張博興，吳娟娟，王玉環(huán)，李雪倩

患兒，男，14歲，因進(jìn)行性面容畸形、發(fā)育遲緩2年于2018年11月5日入院。患兒于2年前發(fā)現(xiàn)面容畸形，右側(cè)顱骨畸形生長，顳骨稍外凸，于外院行頭顱CT考慮骨纖維異常增殖癥，未進(jìn)一步診治。之后病變部位緩慢進(jìn)行性生長，右側(cè)顳骨及右額部骨質(zhì)外凸明顯，并逐漸出現(xiàn)聽力減退，視物模糊，同時家長發(fā)現(xiàn)患兒生殖器較同齡兒小，無腋毛、陰毛，無喉結(jié)、變聲。查性激素提示泌乳素(PRL)>200 ng/ml，睪酮、促黃體生成素及卵泡刺激素明顯減低，遂就診于我院。查體：身高178 cm，體質(zhì)量83 kg，顏面可見牛奶咖啡斑。右顳側(cè)及右額部頭骨局限性膨出，無壓痛。右側(cè)聽力明顯下降，無第二性征發(fā)育，聲音偏細(xì)，生殖器偏幼稚型，未見陰毛分布，陰莖長約3.2 cm，周徑1.8 cm，睪丸容積左右側(cè)均約6 ml，無壓痛。生長激素40.00 ng/ml，胰島素樣生長因子1(IGF-1)1 138.00 ng/ml；促卵泡生成素 1.03 mIU/ml，促黃體生成素<0.10 mIU/ml，雌二醇<5.00 pg/ml，睪酮3.21 ng/dl，孕酮0.241 ng/ml,催乳素454.00 ng/ml。垂體MR示垂體侵襲性腫瘤，自鼻竇至顱內(nèi)大面積軟組織樣占位，內(nèi)可見骨質(zhì)結(jié)構(gòu)(圖1A、B)。臨床診斷為“McCune Albright綜合征：骨纖維異常增殖癥(多骨性)，垂體生長激素—泌乳素瘤，巨人癥”。后復(fù)查GnRH興奮試驗無反應(yīng)，診斷為“垂體性因素導(dǎo)致低促性腺激素性性腺功能減退”。因垂體腺瘤已累及視力、聽力，遂于2019年4月在外院行經(jīng)鼻蝶竇腺瘤切除術(shù)，術(shù)后病理證實生長激素—泌乳素瘤。術(shù)后身高呈緩慢進(jìn)行性增長，仍無明顯第二性征出現(xiàn)。2020年5月出現(xiàn)頭痛，頭部MR示垂體瘤術(shù)后改變，無復(fù)發(fā)跡象，生長激素仍持續(xù)過度分泌。先后5次給予長效醋酸奧曲肽緩釋劑型聯(lián)合溴隱亭以抑制腫瘤，治療過程順利。院外口服十一酸睪酮軟膠囊。治療后生長因子、IGF-1較前明顯減低，身高、體質(zhì)量增長速度較前減慢，陰莖長度、周徑較前增加，睪丸容積較前增加，仍無陰毛分布。

討 論McCune-Albright 綜合征(MAS)是一種罕見的、散發(fā)性先天性疾病，以多發(fā)性骨纖維結(jié)構(gòu)不良(polyostotic fibrous dysplasia，PFD)、皮膚牛奶咖啡斑及內(nèi)分泌功能亢進(jìn)(如性早熟、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、泌乳素瘤、生長激素分泌過多等)為主要臨床表現(xiàn)特點，其中以性早熟最為常見[1]。目前研究認(rèn)為，MAS是一種罕見的G蛋白病，是胚胎形成過程中鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白(G蛋白)α亞基(GSα)基因突變所導(dǎo)致的先天性非遺傳性疾病[2]。根據(jù)2019年FD/MAS指南骨纖維結(jié)構(gòu)發(fā)育不良(fibrous dysplasia，F(xiàn)D)合并≥1個骨骼外表現(xiàn)，或出現(xiàn)≥2個骨骼外表現(xiàn)時，可診斷為MAS[3]。該病例存在FD、牛奶咖啡斑、生長激素過度分泌，MAS診斷明確。

性早熟是MAS最常見的內(nèi)分泌異常表現(xiàn)。本例患者比較特殊的是出現(xiàn)睪丸微石癥，符合外周性性早熟的臨床表現(xiàn)，然而卻無任何第二性征發(fā)育、睪丸生殖器較同齡兒小，性腺激素水平低下，進(jìn)一步行GnRH興奮試驗后診斷為垂體性因素導(dǎo)致低促性腺激素性性腺功能減退。MAS臨床表現(xiàn)是以內(nèi)分泌功能亢進(jìn)為特征的，但也有合并腺體功能減退的報道。Kumar等[4]曾報道1例MAS伴甲狀腺功能低下的患者，并指出MAS合并繼發(fā)性甲狀腺功能減退可能由于垂體腺瘤對正常垂體組織的壓迫作用。本例患者性發(fā)育遲緩亦是垂體性因素導(dǎo)致的繼發(fā)性性腺功能減退，并且患者伴有垂體生長激素—泌乳素瘤，考慮由于生長激素—泌乳素瘤壓迫正常的垂體組織導(dǎo)致垂體促性腺激素細(xì)胞功能受抑制甚至毀損，患者于腺瘤切除術(shù)后性腺功能未得到恢復(fù)，可能是由于垂體促性腺激素細(xì)胞受損，后期的手術(shù)治療進(jìn)一步加劇了垂體促性腺細(xì)胞的損傷。

對于低促性腺激素性性腺功能減退癥的患者，首先以治療原發(fā)病為主，本例患者手術(shù)切除垂體腺瘤后性腺功能未恢復(fù)。可考慮對癥治療，如人絨毛膜促性腺激素(HCG)、人絕經(jīng)促性腺激素(HMG)、睪酮、下丘腦促性腺激素釋放激素等，研究報道[5]，HCG聯(lián)合HMG治療低促性腺激素性性腺功能減退較單藥效果好，臨床上也多采用HCG+HMG雙促治療。但本例患者因為垂體生長激素過度分泌可能導(dǎo)致骨纖維組織惡變等因素，同時應(yīng)用促發(fā)育藥物可能會促進(jìn)IGF-1進(jìn)一步增加，所以治療上先選擇長效奧曲肽對生長激素和IGF-1進(jìn)行一定程度的抑制后予以十一酸睪酮逐漸小劑量補充治療。如果后期達(dá)成穩(wěn)定的生長激素抑制，可考慮HCG+HMG促生精治療以期有生育能力，目前僅用雄激素促進(jìn)性征發(fā)育。由于本病系體細(xì)胞突變，遺傳風(fēng)險較低，文獻(xiàn)報道長期隨訪發(fā)現(xiàn)某些患者可能在成年后有自發(fā)緩解[6]。

大多數(shù)MAS病例均與腺體功能亢進(jìn)有關(guān)。本例伴有性腺功能減退的MAS患者較罕見。垂體性低促性腺激素性性腺功能減退癥可能是垂體腺瘤對正常垂體組織的壓迫作用造成的。對于垂體腺瘤的治療目標(biāo)是使用手術(shù)、藥物來減少腫瘤大小，恢復(fù)激素水平，減除壓迫作用。低促性腺激素性性腺功能減退癥可以通過HCG+HMG雙促治療。