羅海平，蘭國(guó)玉，董明明，余曉明，袁又能，銀東智，余紅敏

鄂東醫(yī)療集團(tuán)黃石市中心醫(yī)院 1.胃腸外科；2.乳腺腫瘤外科，湖北 黃石 435000

原始神經(jīng)外胚層瘤/尤文氏肉瘤(primitive neuroectodermal tumor，PNET/Ewing’s sarcoma，ES)是一種少見(jiàn)的小圓細(xì)胞惡性腫瘤，多見(jiàn)于骨盆、股骨、胸壁等骨組織[1]。骨外尤文氏肉瘤(extraskeletal Ewing’s sarcoma，EES)更少見(jiàn)，而胃尤文氏肉瘤(gastric Ewing’s sarcoma，GES)更為罕見(jiàn)[2-3]。GES相關(guān)文獻(xiàn)及報(bào)道極少，多為零星報(bào)道，難以獲得該病的臨床病理特征及預(yù)后情況。因此，本文通過(guò)對(duì)我院1例及國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的12例GES患者的臨床病理資料進(jìn)行分析，獲得該疾病的臨床病理特征，提高臨床醫(yī)師對(duì)GES的認(rèn)識(shí)及診療水平。

1 資料與方法

1.1 病例報(bào)道患者，女，55歲，因“乏力10 d，黑便4 d”于2020年4月28日入院?；颊?0 d前無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)乏力，4 d前解黑色糊樣便2次，伴心慌、胸悶，無(wú)反酸、噯氣，無(wú)惡心、嘔吐，無(wú)腹痛、腹脹、腹瀉等不適。既往有高血壓史3年，間斷性口服伲福達(dá)治療，2型糖尿病史2年，口服阿卡波糖、二甲雙胍、格列美脲，家族中無(wú)相關(guān)類似患者。入院查體：生命體征平穩(wěn)，貧血貌，雙側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)未及腫大，心肺腹未見(jiàn)明顯陽(yáng)性體征。入院后完善相關(guān)檢查：血常規(guī)示Hb 63 g/L，胃腸道腫瘤標(biāo)志物未見(jiàn)明顯異常；胃鏡示：胃體黏膜充血、水腫，后壁見(jiàn)一巨大不規(guī)則潰瘍，潰瘍面污穢、中央見(jiàn)裸露血管，周圍黏膜較規(guī)則；病理活檢：黏膜組織呈慢性炎；全腹增強(qiáng)CT：胃體部胃壁不規(guī)則增厚，腫塊中央可見(jiàn)壞死，鄰近壞死灶黏膜存在，增強(qiáng)后不均勻強(qiáng)化，胃周未見(jiàn)明顯腫大淋巴結(jié)。患者于2020年5月14日行腹腔鏡探查術(shù)，術(shù)中見(jiàn)：胃體大彎側(cè)近胃竇可見(jiàn)一大小約9.0 cm×8.0 cm潰瘍性腫塊，腫瘤穿透漿膜外并呈結(jié)節(jié)樣向周圍浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，遂決定行腹腔鏡下遠(yuǎn)端胃癌根治術(shù)。術(shù)后病檢：(1)(遠(yuǎn)端胃)軟組織肉瘤，考慮EES，腫瘤累及胃壁全層；網(wǎng)膜未見(jiàn)腫瘤累及。(2)吻合口近、遠(yuǎn)端未見(jiàn)腫瘤累及。(3)胃小彎側(cè)淋巴結(jié)(2/14)見(jiàn)腫瘤累及；胃大彎側(cè)淋巴結(jié)(0/10)未見(jiàn)明顯異常。免疫組化結(jié)果：CD99(+)、CK(-)、EMA(-)、Vimentin(+)、CD117(-)、CD34(-)、Dog-1(-)、CD56(+)，Syn(-)、CgA(-)、CK7(-)、LCA(-)、NSE(點(diǎn)灶+)、CD57(+)、S-100(-)、HMB45(-)、MelanA(-)、Desmin(-)、Ki-67(40%+)，上述結(jié)果排除上皮性腫瘤、惡性黑色素瘤、造血系統(tǒng)腫瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，符合PNET/ES(見(jiàn)圖1)?；颊呔芙^術(shù)后輔助放化療治療，要求門診隨診，截止發(fā)稿日期該患者未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移征象。

1.2 文獻(xiàn)檢索以“胃”、“尤文氏肉瘤”、“尤文瘤”、“原始神經(jīng)外胚層瘤”為關(guān)鍵詞檢索中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)，以“Ewing’s sarcoma”、“primitive neuroectodermal tumor”、“gastric neoplasm”為關(guān)鍵詞檢索PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)，獲得GES病例的臨床病理資料，資料包括患者性別、年齡、腫瘤部位、腫瘤大小、轉(zhuǎn)移情況、臨床癥狀、影像學(xué)及胃鏡檢查、治療方式、術(shù)后病理、預(yù)后等。

2 結(jié)果

2.1 一般資料本文共納入13例GES患者[3-14]，男5例，女8例，中位發(fā)病年齡41歲。腫瘤位于胃體者8例(后壁4例、前壁2例、大彎側(cè)1例、環(huán)繞胃壁生長(zhǎng)1例)，位于胃竇者3例，小彎側(cè)2例。患者臨床癥狀不典型，多表現(xiàn)為上腹痛(8/13)，余可表現(xiàn)為或合并乏力、惡心、反酸、嘔吐、嘔血、黑便、貧血、大便習(xí)慣改變、夜間盜汗、消瘦及體質(zhì)量下降等癥狀，相關(guān)資料如表1所示。

2.2 胃鏡及影像學(xué)檢查GES患者胃鏡觀呈多結(jié)節(jié)樣或蕈樣腫塊伴中間潰瘍[3-4，8，14]，部分呈“隕石坑”樣潰瘍[11]。超聲胃鏡提示腫瘤起源于黏膜下層[3-4]，可向固有肌層呈結(jié)節(jié)性浸潤(rùn)性生長(zhǎng)[4]。本研究?jī)H有3例患者術(shù)前通過(guò)胃鏡聯(lián)合活檢診斷為GES[4，12，14]。CT檢查多為軟組織腫塊密度影，我院1例GES增強(qiáng)CT提示潰瘍性腫塊，但潰瘍周邊可見(jiàn)完整、連續(xù)黏膜，提示腫瘤可能起源黏膜下層，如腫瘤合并潰瘍、出血及壞死者密度不均，不同于其他部位的EES，均未見(jiàn)鈣化[5-11，14]。MRI檢查：腫瘤在STIR和HASTE序列中顯示增強(qiáng)信號(hào)，在T1加權(quán)序列中顯示等信號(hào)，增強(qiáng)明顯強(qiáng)化[12，14]。所有接受FDG-PET檢查者提示腫瘤FDG攝取增高[4，12]。111In-DTPA-D-Phe生長(zhǎng)抑素顯像提示腫瘤濃聚，99mTc-DPD未見(jiàn)腫瘤濃聚[14]。通過(guò)上述影像學(xué)檢查，所有患者腫瘤直徑均≥5 cm，并且發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者4例，其中術(shù)前、術(shù)后肝轉(zhuǎn)移者各1例[4，7]，胰腺及脾轉(zhuǎn)移者1例[9]，腹腔轉(zhuǎn)移者1例[8]。

2.3 手術(shù)治療除2例術(shù)前確診GES患者先行新輔助化療外[4，12]，方案為VAC/IE(長(zhǎng)春新堿、阿霉素和環(huán)磷酰胺與異環(huán)磷酰胺和依托泊苷交替)或改良Rosen T-16，余所有患者均直接接受手術(shù)治療，手術(shù)方式多為開腹胃大部分切除術(shù)、楔形切除術(shù)、擴(kuò)大根治術(shù)、聯(lián)合臟器切除術(shù)，僅1例患者行腹腔鏡探查術(shù)，術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤腹腔側(cè)呈葡萄粒樣腫塊[3]。1例GES患者行遠(yuǎn)端胃切除術(shù)，術(shù)后病檢切緣陽(yáng)性[11]。1例患者首次行遠(yuǎn)端胃根治術(shù)后，第6年時(shí)發(fā)現(xiàn)腹腔孤立性轉(zhuǎn)移，予以化療后行轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)，其后再次復(fù)發(fā)并予以化療后再次行轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)[8]。

2.4 病理學(xué)特點(diǎn)術(shù)后大體標(biāo)本肉眼觀多呈結(jié)節(jié)樣腫塊或“隕石坑”樣潰瘍性腫塊，部分可有薄包膜[6]。術(shù)后病理活檢均提示，小圓細(xì)胞性腫瘤，1例患者提示腫瘤位于黏膜下層[5]，1例起源于固有肌層[8]，1例提示腫瘤位于黏膜固有層、黏膜下層及肌層[13]。免疫組化顯示，除1例未行CD99抗原檢測(cè)外[11]，余所有患者CD99均為陽(yáng)性，CD177陽(yáng)性者3例[4，7-8]，余患者不同程度表達(dá)或不表達(dá)Vimentin、CD34、CD56、CD57、CgA、CK、Desmin、Dog-1、EMA、Ki-67、NSE、S-100、Syn、PAX等。通過(guò)qRT-PCR檢測(cè)或原位免疫熒光技術(shù)顯示EWS/FLI1融合基因表達(dá)情況，包括本例在內(nèi)共5例患者未行融合基因檢測(cè)[6，10，12-13]，EWS/FLI1陽(yáng)性者6例[4，7-9，11，14]，EWS-ERG者1例[5]，陰性者1例[3]。

2.5 術(shù)后治療及預(yù)后僅5例患者接受術(shù)后例行輔助化療[5，7-8，10-11]，化療方案包括異環(huán)磷酰胺、表阿霉素和順鉑聯(lián)合方案、改良Rosen T-16及VAC/IE，其中1例患者因CD117(C-KIT)陽(yáng)性于術(shù)后第10天口服格列衛(wèi)(600 mg/d)輔助治療2年[4]。11例患者完成術(shù)后隨訪，隨訪4～110個(gè)月，共有3例患者死亡[5，7-8]。

3 討論

PNET/ES以22q12染色體上EWS基因(EWSR1)與ETS基因家族的幾種基因(FLI1、ERG、ETV1、ETV4、FEV)融合為特征。該腫瘤好發(fā)于青少年及年輕人，最常見(jiàn)于椎旁區(qū)、下肢、胸壁、腹膜后和骨盆[1]。EES少見(jiàn)，發(fā)生部位包括乳腺、前列腺、子宮內(nèi)膜、腦和肺[2]。GES非常罕見(jiàn)，只有少數(shù)病例報(bào)道在文獻(xiàn)中。

除1例GES患者14歲起病，多數(shù)患者的發(fā)病年齡較大，其中位年齡不同于骨尤文氏肉瘤[4]。GES似乎多見(jiàn)于女性，且腫瘤發(fā)生于胃體。GES臨床癥狀主要表現(xiàn)為腹痛，無(wú)特異性，因此很難從臨床癥狀上將該病與胃腺癌、淋巴瘤等鑒別。盡管如此，我們通過(guò)歸納、總結(jié)納入本研究患者的胃鏡、影像學(xué)檢查及術(shù)中探查所見(jiàn)，發(fā)現(xiàn)GES仍具有一定特點(diǎn)：胃腔內(nèi)腫瘤呈多結(jié)節(jié)狀，部分可形成“隕石坑”樣潰瘍性腫塊，但周圍黏膜多正常，超聲胃鏡提示黏膜下腫塊，對(duì)于發(fā)病年齡低者需要與兒童型間質(zhì)瘤相鑒別[15]；術(shù)中探查術(shù)時(shí)腫瘤胃腔外部分呈多結(jié)節(jié)樣、葡萄串樣改變，該特點(diǎn)不同于胃腺癌、間質(zhì)瘤等，部分患者胃鏡活檢可明確診斷。

本病超聲胃鏡提示黏膜下腫瘤，1例提示起源于肌層，1例起源于黏膜固有層，可見(jiàn)對(duì)于該病組織起源層次尚不明確。本病常需與胃腸道間質(zhì)瘤、低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌、淋巴瘤、橫紋肌肉瘤等疾病相鑒別。如部分患者腫瘤起源于黏膜下，表達(dá)胃腸道間質(zhì)瘤相關(guān)標(biāo)志物如CD117和/或Dog-1，需要與兒童型胃腸道間質(zhì)瘤相鑒別；表達(dá)CD56、CgA及SYN者需要與神經(jīng)內(nèi)分泌癌鑒別，表達(dá)者CK、Desmin者需要與促纖維結(jié)締組織增生性小圓細(xì)胞腫瘤鑒別。鑒別診斷的關(guān)鍵是ES高表達(dá)細(xì)胞表面糖蛋白MIC2(CD99)，本組研究亦證實(shí)CD99檢測(cè)者全部呈陽(yáng)性表達(dá)。文獻(xiàn)[1]報(bào)道CD99在超過(guò)95%的原始神經(jīng)外胚層瘤/ES中高表達(dá)，是診斷該類疾病最常用的標(biāo)志物。然而，CD99對(duì)診斷EFT無(wú)特異性，因其在急性髓性白血病、卵巢癌、橫紋肌肉瘤、小細(xì)胞癌和淋巴母細(xì)胞淋巴瘤等中表達(dá)，需要其他標(biāo)志物來(lái)進(jìn)一步提高該病診斷的準(zhǔn)確率。FLI1盡管在正常內(nèi)皮細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞中可檢測(cè)到其表達(dá)，但其在大多數(shù)ES/PNET呈高表達(dá)，因此，可聯(lián)合檢測(cè)CD99及FLI1的表達(dá)情況來(lái)提高診斷GES的準(zhǔn)確性。由于腫瘤的異質(zhì)性及成分空間分布的不均勻，對(duì)于部分表達(dá)CK、CD117、CgA的ES患者需要進(jìn)一步行融合基因檢測(cè)來(lái)明確。EWS-FLI1融合基因在85%的ES中被檢測(cè)到，在5%～10%病例中，EWS與ETS基因家族的其他基因相融合，EWS基因在ES中具有高特異性。研究顯示，EWS-FLI1融合基因可表達(dá)嵌合蛋白，通過(guò)影響細(xì)胞周期相關(guān)蛋白如cyclin G1、cyclin D1、p21、p27、同源盒蛋白NKX2-2、核受體NR0B1及組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2等的表達(dá)，促進(jìn)ES的進(jìn)展及轉(zhuǎn)移[16]。本研究中1例患者行t(11；22)EWSR1基因檢測(cè)陰性，不能除外其他融合基因可能。因此，盡管每種標(biāo)志物單獨(dú)使用可能特異性不高，聯(lián)合CD99和FLI1蛋白的檢測(cè)可能有助于GES的鑒別診斷，必要時(shí)行EWS融合基因檢測(cè)以提高診斷的確診率及準(zhǔn)確率[1]。

手術(shù)治療仍是GES的主要治療方式，手術(shù)方式包括胃楔形切除術(shù)、胃大部切除術(shù)、胃根治術(shù)等，部分患者可通過(guò)擴(kuò)大根治術(shù)或聯(lián)合臟器切除術(shù)達(dá)到R0切除。需要注意的是文獻(xiàn)報(bào)道1例位于胃竇的ES患者行遠(yuǎn)端胃切除術(shù)后病檢提示切緣陽(yáng)性[12]，考慮到腫瘤可位于黏膜固有層或黏膜下層，有理由推斷GES可能存在黏膜下浸潤(rùn)性生長(zhǎng)方式。

骨尤文氏肉瘤對(duì)放化療敏感，由于GES患者病例少，其治療化療方案多參考骨尤文氏肉瘤診療指南，尤文肉瘤的新輔助及輔助化療方案包括VACD、VACD-IE或VAC/IE等[7]。對(duì)于進(jìn)展期或復(fù)發(fā)患者行術(shù)前新輔助化療可達(dá)到減少腫瘤大小的目的，文獻(xiàn)報(bào)道[12]對(duì)1例GES患者行VAC/IE方案新輔助化療后腫瘤明顯退縮，需要指出的是另1例GES并肝轉(zhuǎn)移患者行VACA方案新輔助化療時(shí)腫瘤無(wú)明顯退縮。Kim等依據(jù)是否存在轉(zhuǎn)移及是否行輔助化療，將胃腸道ES患者分為3組時(shí)發(fā)現(xiàn)，腫瘤的R0切除是影響預(yù)后的關(guān)鍵因素，而與是否行輔助化療無(wú)關(guān)[3]。有趣的是，文獻(xiàn)報(bào)道1例復(fù)發(fā)患者，該患者6年前因胃竇ES行遠(yuǎn)端胃切除術(shù)+淋巴結(jié)清掃術(shù)，復(fù)發(fā)后行改良Rosen T-16輔助化療后行轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)，其后再次復(fù)發(fā)再次予以改良Rosen T-16方案化療后行轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)，后患者因腹主動(dòng)脈旁及縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移予以局部放療，最終因腫瘤進(jìn)展死亡，但該患者的術(shù)后生存時(shí)間長(zhǎng)達(dá)110個(gè)月，提示部分患者經(jīng)積極的綜合治療后仍可以獲得較好預(yù)后[8]。由于腫瘤異質(zhì)性的存在，Czekalla等研究顯示，c-kit及配體在部分ES及原始神經(jīng)外胚層瘤中表達(dá)，本研究亦發(fā)現(xiàn)，3例GES患者表達(dá)c-kit，其中1例GES合并肝轉(zhuǎn)移患者行胃大部分切除術(shù)后接受2年的伊馬替尼輔助治療且存活，提示伊馬替尼可能是c-kit表達(dá)陽(yáng)性GES患者的一個(gè)治療選擇[4]。

綜上所述，GES是非常罕見(jiàn)的EES，盡管臨床癥狀無(wú)特異性，但其起源于黏膜下，并具有腔內(nèi)、腔外結(jié)節(jié)狀或葡萄串樣生長(zhǎng)的特點(diǎn)。腫瘤有CD99、FLI1蛋白表達(dá)及出現(xiàn)EWS融合基因?yàn)椴±韺W(xué)及分子生物學(xué)特征。根治性切除手術(shù)、新輔助/輔助化療、放療仍是該病的主要治療方案，靶向抑制c-kit、VEGFR-2、PARP1/2的藥物如伊馬替尼、阿帕替尼、奧拉帕尼等可能為部分患者提供新的選擇[17]。