蔡寶樂(lè)，陶 蕾，魏 峻，李玲珺，李弘揚(yáng)，馬鵬程

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院，南京210002

利伐沙班是目前臨床上廣泛使用的新型抗凝藥物，該藥主要適應(yīng)于預(yù)防髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后深靜脈血栓和肺栓塞的形成，也可用于預(yù)防非瓣膜性房顫腦卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)性栓塞，降低冠狀動(dòng)脈綜合征復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)等[1，2]。相較于經(jīng)典抗凝藥物華法林，利伐沙班的優(yōu)點(diǎn)是吸收好，血藥濃度穩(wěn)定，受藥物、食物的干擾少，起效較快，排泄也快，并且無(wú)需定期至醫(yī)院檢測(cè)凝血功能。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外雜志報(bào)道的利伐沙班不良反應(yīng)主要為出血、貧血，其它常見(jiàn)不良反應(yīng)包括惡心、GGT 和轉(zhuǎn)氨酶升高，還有虛弱、無(wú)力、頭暈、頭痛或原因不明的腫脹等[3，4]。

本院在進(jìn)行利伐沙班片生物等效性研究時(shí)，其中4 例受試者在無(wú)其他因素影響的情況下出現(xiàn)不同程度的白細(xì)胞減少。我國(guó)成年人白細(xì)胞正常值范圍為（4.0～10.0）×109/L；但是考慮到個(gè)體差異以及其他因素的干擾，本院將白細(xì)胞減少5%之內(nèi)判定為異常無(wú)臨床意義，即白細(xì)胞在（3.80～4.0）×109/L 且無(wú)臨床表現(xiàn)即判定之，白細(xì)胞低于3.80×109/L 或者白細(xì)胞在（3.80～4.0）×109/L 且出現(xiàn)頭暈、乏力或者有上呼吸道感染癥狀等，判定為異常有臨床意義。

1 資 料

1.1 試驗(yàn)藥物

受試制劑（T）為江蘇科菲平盛輝制藥公司生產(chǎn)的利伐沙班片，規(guī)格：20mg/片。參比制劑（R）為德國(guó)拜耳公司生產(chǎn)的利伐沙班片（拜瑞妥），規(guī)格：20 mg/片。

1.2 病例簡(jiǎn)況

例1空腹受試者A，女性，29 歲。篩選期（篩選期距第一周期d1 時(shí)間在兩周內(nèi)）查血常規(guī)白細(xì)胞5.54×109/L，正常。分別于各周期d1 空腹服用1片利伐沙班，其中第一、三周期服用參比制劑（R）、第二、四周期服用受試制劑（T）。于第一、二、三周期d3 出組時(shí)查血常規(guī)白細(xì)胞分別為4.52×109/L、4.09×109/L、4.40×109/L，均正常。第四周期d3 出組查血常規(guī)白細(xì)胞降至3.60×109/L，異常有臨床意義，于4 天后再次復(fù)查血常規(guī)白細(xì)胞5.45×109/L，正常。

例2餐后受試者B，男，22 歲。篩選期查血常規(guī)白細(xì)胞4.32×109/L，正常。于第一周期d1 清晨食用高脂餐后服用1 片受試制劑（T），d3 后出組時(shí)，查血常規(guī)白細(xì)胞3.50×109/L，異常有臨床意義，于4 天后復(fù)查白細(xì)胞3.52×109/L，異常有臨床意義，再隔兩天后復(fù)查白細(xì)胞4.33×109/L，正常。第二周期d1 清晨食用高脂餐后服用參比制劑（R），d3 后出組時(shí)查白細(xì)胞3.56×109/L，異常有臨床意義，于6 天后復(fù)查白細(xì)胞3.91×109/L，且受試者無(wú)不適，判定白細(xì)胞值異常無(wú)臨床意義。第三周期d1 清晨食用高脂餐后服用1 片受試制劑（T），d3 后出組時(shí)查血常規(guī)白細(xì)胞3.55×109/L，異常有臨床意義，于5 天后復(fù)查白細(xì)胞5.01×109/L，正常。第四周期d1 清晨食用高脂餐后服用1 片參比制劑（R），d3 后出組時(shí)查白細(xì)胞4.77×109/L，正常。

例3餐后受試者C，女，29 歲。篩選期血常規(guī)白細(xì)胞5.667×109/L，正常。分別于各周期d1 食用高脂餐后服用1 片利伐沙班，其中第一、三周期服用參比制劑（R）、第二、四周期服用受試制劑（T）。于第一、二、三周期d3 出組時(shí)，查血常規(guī)白細(xì)胞分別為4.70×109/L、5.30×109/L、4.81×109/L，均正常。第四周期d3 出組時(shí)查白細(xì)胞降至3.59×109/L，異常有臨床意義，于7 天后再次復(fù)查白細(xì)胞為4.46×109/L，正常。

例4餐后受試者D，女，23 歲。篩選期查血常規(guī)白細(xì)胞為7.32×109/L，正常。第一周期d1 食用高脂餐后服用1 片受試制劑（T），d3 后出組時(shí)查白細(xì)胞為3.57×109/L，異常無(wú)臨床意義，4 天后復(fù)查為3.57×109/L，異常有臨床意義；再隔2 天后復(fù)查為3.18×109/L，異常有臨床意義。受試者中止試驗(yàn)，未再繼續(xù)服藥，15 天后復(fù)查白細(xì)胞為4.37×109/L，恢復(fù)正常。

2 討論

上述4 例受試者在試驗(yàn)期間均未使用其他藥物，且未出現(xiàn)上呼吸道感染等可能引起白細(xì)胞減少的相關(guān)疾病。由此可見(jiàn)，無(wú)論是原研藥物拜瑞妥，還是仿制藥利伐沙班片，均有致白細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)。

在4 例受試者中，只有B 服用參比制劑（R）后出現(xiàn)白細(xì)胞減少，其余3 例均是服用受試制劑（T）后出現(xiàn)白細(xì)胞減少，共5 次。本試驗(yàn)認(rèn)為，受試制劑（T）引起白細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)高于參比制劑（R）。分析原因可能：①T 本身原因；②本次試驗(yàn)樣本容量偏小，且受試者為交叉服藥（服用順序?yàn)镽TRT 或者TRTR），雖經(jīng)過(guò)清洗期，但是也不能完全排除上一周期藥物的影響。

在4 例受試者中，只有A 是空腹，另外3 例都是餐后用藥。其中B 在高脂餐后服用利伐沙班片，出現(xiàn)白細(xì)胞減少，停藥后自行恢復(fù)，重復(fù)服藥后再次出現(xiàn)這種癥狀。高脂餐后服用利伐沙班片是否增加白細(xì)胞減少風(fēng)險(xiǎn)？分析原因可能：①高脂餐增加了利伐沙班片的吸收；②高脂餐與利伐沙班產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，而增加了白細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)?；谀壳白兞慷啵也±龜?shù)少，無(wú)法明確高脂餐是否影響了利伐沙班。

試驗(yàn)表明，4 例受試者在篩選期白細(xì)胞均在正常水平，而服藥后的白細(xì)胞值大多在3.50×109/L 左右，輕度減少并在一周左右自行恢復(fù)。只有受試者D白細(xì)胞值減少為3.57×109/L，一周內(nèi)未恢復(fù)且持續(xù)下降至3.18×109/L。臨床上對(duì)于可導(dǎo)致白細(xì)胞減少的藥物，大多當(dāng)其低至3.0×109/L 時(shí)則停止用藥，必要情況下行升白細(xì)胞治療。

利伐沙班作用機(jī)制為特異性抑制Xa 因子，阻斷凝血酶生成，從而抑制血栓形成。目前該藥說(shuō)明書(shū)所載不良反應(yīng)并無(wú)白細(xì)胞減少，查閱相關(guān)文獻(xiàn)少見(jiàn)其對(duì)白細(xì)胞的影響，而引起白細(xì)胞減少機(jī)制尚不明確。本次試驗(yàn)共有60 例受試者，出現(xiàn)4 例白細(xì)胞減少，占比6.7%；并且60 例、四周期共服藥240 次，共出現(xiàn)（4 例）6 次白細(xì)胞減少，占比2.5%。目前臨床上使用利伐沙班大多為中老年患者，致白細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)增加，并且很多患者長(zhǎng)期服用多種藥物，若出現(xiàn)白細(xì)胞減少時(shí)很難區(qū)分其原因，故提示臨床使用利伐沙班預(yù)防和治療血栓栓塞性疾病時(shí)，要加強(qiáng)白細(xì)胞監(jiān)測(cè)，避免白細(xì)胞減少對(duì)患者的傷害。