張帆，毛大華

(貴州醫(yī)科大學(xué)，貴陽 550004)

乳腺癌是危害我國女性生命健康的主要惡性腫瘤，居女性所有腫瘤的第一位，其發(fā)病率以每年2.0%的速度增長[1]。多數(shù)乳腺癌患者早期缺乏特異性表現(xiàn)，確診時多已為晚期，失去了手術(shù)治療機會。內(nèi)分泌療法是治療晚期乳腺癌的標準治療方案，尤其對激素受體(hormone receptor，HR)陽性患者的治療效果更佳。據(jù)報道，HR陽性乳腺癌約占乳腺癌的75%，HR陽性和人表皮生長因子受體2(epithelial growth factor receptor 2，HER2)陰性乳腺癌在所有乳腺癌中的占比超過60%[2]。內(nèi)分泌療法的作用靶點特異性較強，可選擇性作用于HR陽性細胞，對正常細胞組織的毒副作用低，可提高患者的生存質(zhì)量。近年來，隨著內(nèi)分泌治療藥物的廣泛應(yīng)用，藥物耐藥性逐漸產(chǎn)生，嚴重影響其療效。乳腺癌內(nèi)分泌療法耐藥機制與HR的結(jié)構(gòu)、功能、基因突變等因素有關(guān)，包括雌激素受體的結(jié)構(gòu)、功能異常以及雌激素受體1基因突變、生長因子信號通路激活等[3]。因此，尋找一種更為合理、有效的內(nèi)分泌治療藥物是目前研究的重點。細胞周期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependent kinase，CDK)是調(diào)控腫瘤細胞周期的主要因子，而腫瘤細胞周期過程紊亂會影響細胞的增殖、生長。現(xiàn)就CDK4/6抑制劑治療HR陽性和HER2陰性晚期乳腺癌的作用機制予以綜述。

1 CDK4/6抑制劑概述

CDK是調(diào)控細胞周期的主要因子，通常細胞正常的增殖、生長過程受到嚴格控制，若其過程失調(diào)，可導(dǎo)致腫瘤細胞不斷生長、增殖。細胞周期分為5個階段，即靜止期(G0期)、DNA合成前期(G1期)、DNA合成期(S期)、細胞分裂前期(G2期)和細胞分裂期(M期)。細胞周期蛋白D與CDK4/6結(jié)合形成D-CDK4/6復(fù)合物，可導(dǎo)致視網(wǎng)膜母細胞瘤(retinoblastoma，RB)蛋白磷酸化，使細胞周期由G1期轉(zhuǎn)至S期[4]。細胞分裂通常在G1期進行，而D-CDK4/6復(fù)合物可高度抑制細胞增殖、生長過程，導(dǎo)致CDK4/6抑制劑對腫瘤細胞的敏感性更高[5]。細胞周期內(nèi)CDK的表達處于穩(wěn)定水平，一般CDK活性表達由不同細胞周期調(diào)控，CDK與不同周期蛋白結(jié)合后，具有不同的調(diào)控作用。例如，在G1期，CDK4、CDK6與細胞周期蛋白D1、D2相互作用；在G1后期，CDK2與細胞周期蛋白E相互作用，使細胞周期由G1期轉(zhuǎn)入S期[6]。此外，在HR陽性乳腺癌患者中，CDK4/6基因擴增明顯，對CDK4/6抑制劑的敏感性較高[7]。因此，作為靶向細胞周期的主要治療方法CDK4/6抑制劑的應(yīng)用更為廣泛。關(guān)于CDK4/6抑制劑的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為血液系統(tǒng)毒性，包括中性粒細胞減少、白細胞減少癥狀等[8]。CDK4/6抑制劑可影響患者體內(nèi)骨髓母細胞數(shù)量，促使骨髓母細胞凋亡，降低中性粒細胞數(shù)量，進而導(dǎo)致骨髓抑制的發(fā)生[9]。HR陽性乳腺癌患者初次使用CDK4/6抑制劑時，約在用藥15 d后出現(xiàn)中性粒細胞減少，因此使用期間應(yīng)密切監(jiān)測癥狀、體征變化，于第1周期和第2周期結(jié)束第14天檢查全血細胞數(shù)量[10]。對出現(xiàn)腹瀉、惡心嘔吐的HR陽性乳腺癌患者，需要在排除感染因素的影響后，采用抗胃腸蠕動藥物，但應(yīng)密切關(guān)注腹瀉是否會增加感染風(fēng)險，若同時出現(xiàn)中性粒細胞減少，則會給患者帶來極大危害。肝臟毒性主要表現(xiàn)為無癥狀的肝功能異常，即存在丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平升高，部分患者停藥后即可恢復(fù)正常，因此要定期監(jiān)測肝功能指標，以早期發(fā)現(xiàn)肝功能異常并及時處理[11]?？傊?，CDK4/6抑制劑是目前晚期乳腺癌治療的主要研究方向。

2 不同CDK4/6抑制劑對HR陽性和HER2陰性晚期乳腺癌的作用效果

2.1帕博西尼 帕博西尼是全球研發(fā)的第一個CDK4/6抑制劑，通過與不同細胞周期蛋白的相互作用調(diào)控細胞G1/S期過程。腫瘤細胞周期調(diào)控異?；蛘呱L因子及其受體表達異常均可促進細胞周期蛋白D釋放，并通過與CDK4/6的相互作用，造成RB磷酸化，使細胞周期進入S期，進而導(dǎo)致腫瘤細胞不斷生成、增殖及復(fù)制；而應(yīng)用帕博西尼可破壞細胞 G1/S期，阻滯腫瘤細胞進展，抑制腫瘤細胞的過度增殖和異常復(fù)制[12]。Turner等[13]研究發(fā)現(xiàn)，在HR陽性和HER2陰性且對內(nèi)分泌治療敏感的晚期乳腺癌患者中，帕博西尼的療效優(yōu)于安慰劑(中位生存期39.7個月比29.7個月)，生存期延長。De Luca等[14]證實，帕博西尼聯(lián)合內(nèi)分泌治療HR陽性/HER2陰性乳腺癌患者，可提高腫瘤細胞藥物敏感性，克服耐藥性，療效顯著。因此，帕博西尼可通過抑制腫瘤細胞DNA合成和增殖過程，阻斷腫瘤進展，且無嚴重細胞毒性，安全性高。

2.2瑞博西尼 瑞博西尼可延長乳腺癌患者的無進展生存時間，對晚期腫瘤進展或轉(zhuǎn)移者以及HR陽性和HER2陰性者均有顯著效果。Tripathy等[15]證實，瑞博西尼聯(lián)合內(nèi)分泌治療對絕經(jīng)前、HR陽性和HER2陰性的晚期乳腺癌患者均有較高的管理效果及安全性。Rascon等[16]證實，瑞博西尼(600 mg/d，治療周期21 d)在三項Ⅲ期試驗中均可顯著延長HR陽性乳腺癌患者的無進展生存時間(8～13個月)，且老年患者對瑞博西尼的耐受性好；該研究還發(fā)現(xiàn)，瑞博西尼劑量不良反應(yīng)主要為中性粒細胞和血小板減少以及QTc期延長；而經(jīng)過Ⅲ期試驗，瑞博西尼劑量不良反應(yīng)主要包括中性粒細胞和白細胞減少、惡心、嘔吐、腹瀉等。O′Shaughnessy等[17]發(fā)現(xiàn)，瑞博西尼聯(lián)合來曲唑可延長新發(fā)乳腺癌患者的中位無進展生存時間，且療效優(yōu)于安慰劑聯(lián)合來曲唑，最常見的3～4級不良反應(yīng)是中性粒細胞與白細胞計數(shù)減少，同時證實瑞博西尼在絕經(jīng)后HR陽性和HER2陰性晚期乳腺癌中具有良好的藥物耐受性。Prat等[18]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用瑞博西尼治療高危、早期、HR陽性和HER2陰性的乳腺癌患者可實現(xiàn)腫瘤降期，阻滯腫瘤進展；該研究共納入106例乳腺癌患者，其中3～4級不良事件32例(中性粒細胞減少22例、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高10例)；使用基于Web的系統(tǒng)將患者隨機分為靶向治療組(52例)和標準化療組(54例)，其中靶向治療組采用瑞博西尼(600 mg/d)聯(lián)合口服來曲唑(2.5 mg/d)治療，28 d為1個療程，共6個療程；標準化療組給予阿霉素(60 mg/m2)聯(lián)合環(huán)磷酰胺(600 mg/m2)靜脈注射治療，21 d為1個療程，共4個療程，并靜脈注射紫杉醇(每周80 mg/m2)持續(xù)12周，結(jié)果顯示，發(fā)生3～4級不良事件38例(中性粒細胞減少癥31例、發(fā)熱性中性粒細胞減少癥7例)，研究期間均未出現(xiàn)死亡病例。因此，瑞博西尼可作為治療乳腺癌的理想藥物。需要注意的是，在藥物治療期間應(yīng)密切觀察用藥的不良反應(yīng)，嚴密監(jiān)測患者體征、癥狀變化。藥物的心臟毒性主要表現(xiàn)為QTc間期延長，且與帕博西尼、瑞博西尼治療劑量有關(guān)。因此，在采用CDK4/6抑制劑治療時，應(yīng)嚴格關(guān)注患者的心臟功能，心電圖評估基線QTc間期，若患者出現(xiàn)嘔吐和(或)腹瀉，且血鉀、血鈉水平降低，則出現(xiàn)QTc間期延長的風(fēng)險增加[19]。

2.3阿本昔布 對于晚期乳腺癌患者，阿本昔布較帕博西尼、瑞博西尼更具治療效果及針對性。Sledge等[20]證實，對于HR陽性和HER2陰性的乳腺癌患者，無論是否絕經(jīng)，阿本昔布均可延長患者的生存時間，縮短后續(xù)治療時間，且應(yīng)用阿本昔布治療患者的第二次病情進展時間、化療時間和無化療生存時間均較應(yīng)用安慰劑治療患者延長。Petrelli等[21]發(fā)現(xiàn)，帕博西尼、瑞博西尼、阿本昔布在一線和二線研究中均能取得了一致的臨床效果。Hurvitz等[22]證實，經(jīng)阿本昔布聯(lián)合阿那曲唑治療的絕經(jīng)后HR陽性和HER2陰性乳腺癌患者的完全細胞周期阻滯率為68%，且聯(lián)合用藥可抑制細胞周期進程，阻滯雌激素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，增加細胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及適應(yīng)性免疫反應(yīng)，增強抗原呈遞功能，提高機體免疫力。由此可見，阿本昔布聯(lián)合阿那曲唑?qū)^經(jīng)后HR陽性和HER2陰性乳腺癌具有良好的療效，可有效阻滯細胞周期，增強機體免疫活性。Giuliano等[23]研究表明，無論是一線治療或二線治療，CDK4/6抑制劑聯(lián)合激素治療均可延長HR陽性和HER2陰性晚期乳腺癌患者的無進展生存時間，且療效優(yōu)于標準激素治療方案；此外，與單純激素治療患者相比，內(nèi)分泌治療聯(lián)合CDK4/6抑制劑靶向治療患者的無進展生存時間顯著延長。因此，對于HR陽性和HER2陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，可將激素療法聯(lián)合靶向療法作為一線或二線治療，但具體療效仍需進一步臨床試驗證實。

金科等[24]對培養(yǎng)人乳腺癌細胞株的研究顯示，采用帕博西尼聯(lián)合阿那曲唑治療后，人乳腺癌細胞株微RNA(microRNA，miRNA/miR)-1321、miR-574-5p及miR-24-3p表達水平均降低，腫瘤細胞進展阻滯，使腫瘤細胞由G2/M期進入G0/G1期，延緩腫瘤進展，因此帕博西尼聯(lián)合阿那曲唑可阻斷人乳腺癌細胞的增殖、生成。莫淼等[25]研究證實，CDK4/6抑制劑聯(lián)合氟維司群可作為絕經(jīng)后HR陽性和HER2陰性晚期乳腺癌患者一線或二線治療的新選擇，雖然聯(lián)合治療的不良反應(yīng)發(fā)生率高于單藥治療，但治療的安全性仍處于可控范圍內(nèi)，是臨床研究積極探索的方向。秦澤敏等[26]應(yīng)用CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療晚期乳腺癌患者的薈萃分析顯示，患者的客觀緩解率增加、中位無進展生存時間延長，但易出現(xiàn)中性粒細胞、白細胞減少以及貧血、乏力等不良反應(yīng)。骨髓抑制是帕博西尼、瑞博西尼、阿本昔布治療相關(guān)的主要毒性反應(yīng)，以中性粒細胞和白細胞數(shù)量減少為主，貧血、血小板計數(shù)減少等較少出現(xiàn)，分析原因可能為CDK4/6抑制劑會影響骨髓母細胞數(shù)量，改變細胞凋亡及細胞活力，減少中性粒細胞數(shù)量，其不良反應(yīng)具有可逆性[27]。一般情況下，對于3～4級中性粒細胞減少患者，減少藥物劑量或中斷藥物使用即可得到緩解；初次CDK4/6抑制劑約在用藥15 d后出現(xiàn)中性粒細胞減少，因此CDK4/6抑制劑治療期間應(yīng)密切監(jiān)測患者癥狀、體征變化；此外，當患者出現(xiàn)無癥狀的肝功能異常(丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平升高)時，立即停藥后肝功能可恢復(fù)，因此，臨床還應(yīng)定期監(jiān)測肝功能指標，發(fā)現(xiàn)異常及時處理。

3 CDK4/6抑制劑治療HR陽性和HER2陰性晚期乳腺癌的作用機制

3.1CDK4/6抑制劑對細胞周期的作用 CDK4/6因子是調(diào)控細胞G1/S周期的主要因子，CDK表達異常，則CDK4/6活化顯著，導(dǎo)致基因組及染色體紊亂，細胞增殖、生成過程失控，最終致腫瘤細胞增殖[28]。CDK4/6抑制劑可通過抑制RB的磷酸化過程，阻滯腫瘤細胞進展，使其處于G1期、G2期；CDK4/6抑制劑還可使多位點底物磷酸化缺失，導(dǎo)致G1期腫瘤細胞停滯于G0期，促進腫瘤細胞凋亡、衰老；同時，CDK4/6抑制劑也可促進活性氧類介導(dǎo)的腫瘤細胞喪失，使細胞成分被吞噬并進入自噬體內(nèi)，通過融合溶酶體溶解腫瘤細胞，阻斷異種細胞的增殖[29]。

3.2增強抗腫瘤免疫活性 機體免疫應(yīng)答指機體免疫系統(tǒng)對抗原刺激所產(chǎn)生的以排除抗原為目的的生理過程，具有抗原呈遞、淋巴細胞激活、免疫系統(tǒng)生成等生理功能[30]。惡性腫瘤患者的腫瘤細胞具有免疫逃逸機制，可避開機體免疫監(jiān)視，在體內(nèi)迅速增殖。CDK4/6抑制劑可增加細胞表面異常蛋白量，使其形成免疫信號，并被識別、清除或調(diào)控腫瘤細胞周期，增強機體抗腫瘤免疫功能；另外，CDK4/6抑制劑還可通過抑制調(diào)節(jié)性T細胞的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1，促進負調(diào)控因子p21活性，抑制調(diào)節(jié)性T細胞的生成、增殖，改善抗腫瘤免疫功能[31]。

3.3改善腫瘤微環(huán)境 腫瘤微環(huán)境可直接影響腫瘤細胞生成、繁殖功能，而腫瘤細胞基因突變或腫瘤微環(huán)境改變均可能導(dǎo)致腫瘤細胞增殖。腫瘤微環(huán)境主要包括T細胞亞群、腫瘤免疫檢查點、腫瘤相關(guān)的巨噬細胞浸潤等[32]。CDK4/6抑制劑通過調(diào)控免疫微環(huán)境阻斷腫瘤細胞因子的釋放、產(chǎn)生，并增加腫瘤浸潤淋巴細胞，減少CD3腫瘤細胞數(shù)量，起到抗腫瘤作用；CDK4/6抑制劑還可通過誘導(dǎo)細胞抗原呈遞功能，提高機體免疫原性，增加體內(nèi)CD3細胞數(shù)量，增強抗腫瘤T細胞功能，提高機體免疫能力[33]。此外，CDK4/6抑制劑可通過阻斷RB的磷酸化過程，改變腫瘤細胞周期，調(diào)節(jié)細胞內(nèi)激酶信號，影響腫瘤細胞的生成，誘導(dǎo)免疫反應(yīng)，控制腫瘤進展[34]。

4 小 結(jié)

近年來，CDK4/6抑制劑治療HR陽性和HER2陰性晚期乳腺癌取得了一定進展，而帕博西尼、瑞博西尼、阿本昔布等藥物的應(yīng)用也具有良好的安全性。雖然CDK4/6抑制劑聯(lián)合芳香抑制劑或氟維司群的臨床療效已得到肯定，但CDK4/6抑制劑的應(yīng)用仍存在一定的局限性：①目前的臨床研究尚缺乏病例樣本數(shù)據(jù)以及可預(yù)測性的生物標志物，無法明確獲益最多的人群，即使RB、p16蛋白質(zhì)水平可作為理想且靈敏度高的預(yù)測指標，也仍應(yīng)開展深入的臨床研究；②CDK4/6抑制劑是否可使HER2陰性患者獲益，仍需進一步的臨床研究證實；③CDK4/6抑制劑與卡培他濱、依維莫司等化療藥物聯(lián)合應(yīng)用的療效是否較單一用藥更顯著，也還需要進一步探究；④由于受多個因素影響，藥物耐藥性以及不良反應(yīng)的問題也亟待解決?？傊?，CDK4/6抑制劑具有抗癌、改善腫瘤微環(huán)境、增強抗腫瘤免疫活性等作用，可用于HR陽性和HER2陰性晚期乳腺癌患者的治療，但仍需要進一步深入研究。