張玉皎，陳 晨，王 銳

(中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第904醫(yī)院內科,常州 213003)

流行病學調查發(fā)現，心力衰竭(HF)在全世界范圍內的發(fā)病率約為9.0%，患者確診后5年的死亡率可超過60%[1-2]。目前，治療HF患者的藥物包括血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、β-受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑等。上述藥物雖然具有較好的療效，但往往影響機體電解質水平，導致電解質紊亂，臨床表現為四肢無力、胃腸功能異常，甚至可出現軟癱，一定程度上影響了患者長期服藥的順應性[3]。沙庫巴曲纈沙坦是一種有效的治療HF的藥物，通過拮抗血管緊張素受體，抑制腦啡肽酶活性，尤其適用于射血分數降低的慢性HF老年患者，可有效降低HF死亡和再住院風險[4-6]。本文針對近年來有關沙庫巴曲纈沙坦治療老年HF的相關文獻進行了查閱和歸納總結，以期為老年HF的臨床治療方案選擇提供依據。

1 沙庫巴曲纈沙坦

沙庫巴曲纈沙坦作為代表性的血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)，是血管緊張素受體阻滯劑(ARB)和腦啡肽酶(NEP)類藥物結合的復合物，可同時發(fā)揮2種藥物的作用，因而具有利尿、利鈉、舒張血管和改善心肌重構等多種功效[7]。從結構來看，沙庫巴曲纈沙坦由腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲以及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑纈沙坦按照1∶1的比例合成，二者以鈉鹽復合物的晶體形式存在，即包括陰離子部分、陽離子部分和15個分子的水，其中陰離子部分包括沙庫巴曲和纈沙坦各6個分子，陽離子部分包括18個鈉鹽[8]。沙庫巴曲纈沙坦可在體內被肝臟分解為LBQ657，口服藥物生物利用度可超過60%，食物不影響沙庫巴曲纈沙坦在人體內的暴露量，因此餐前餐后均可服用[9]。沙庫巴曲纈沙坦主要用于射血分數降低的慢性HF[紐約心臟協(xié)會(NYHA)Ⅱ～Ⅳ級,左心室射血分數≤40%]成人患者，可降低患者心血管死亡和HF住院風險。2014年，加拿大版心力衰竭指南首次推薦使用沙庫巴曲纈沙坦治療HF患者[10]，其他國家也分別對心力衰竭臨床治療指南進行更新，將沙庫巴曲纈沙坦作為HF患者的1類推薦藥物[11-13]。2018年《中國心力衰竭診斷和治療指南》也將沙庫巴曲纈沙坦作為治療HF患者的推薦藥物[14]。

2 沙庫巴曲纈沙坦治療HF的作用機制

從沙庫巴曲纈沙坦治療HF的作用機制來看，其主要包括2種，第一種為對利鈉肽系統(tǒng)的調節(jié)，第二種則是對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RASS)的抑制[15]。

2.1調節(jié)利鈉肽系統(tǒng)治療HF 臨床研究發(fā)現，利鈉肽系統(tǒng)失衡是HF的主要發(fā)病機制，通過激活利鈉肽系統(tǒng)可起到舒張血管和改善心肌重構的作用，因此激活利鈉肽系統(tǒng)也成為治療和預防HF的關鍵所在[16]。

人體內的利鈉肽系統(tǒng)主要包括心鈉肽(ANP)、腦鈉肽(BNP)和C型利鈉肽(CNP)，其中，ANP具有擴張血管和利尿排鈉的作用，BNP雖然與ANP的生理作用相似，但作用能力卻相對較弱[17]。當機體出現HF后，會導致心室壁張力有所增加，誘導機體分泌大量的ANP和BNP，而ANP和BNP的增高程度與HF的嚴重程度密切相關，因此對ANP和BNP表達的研究，也可以作為評估HF患者病情嚴重程度及預后的指標[18]。沙庫巴曲纈沙坦中的沙庫巴曲屬于前體藥物，在進入機體后會代謝為具有較高活性的LBQ657，發(fā)揮出對NEP的抑制作用，減少機體內利鈉肽的降解，提升體內的利鈉肽濃度，起到擴張血管、改善心肌重構以及降低心臟負荷等功效[19-20]。

2.2抑制RASS系統(tǒng)治療HF RASS系統(tǒng)被激活是HF的主要發(fā)病機制之一，RASS系統(tǒng)過度激活可通過多種途徑損害心肌細胞，引起HF，血管緊張素Ⅱ是RASS系統(tǒng)的關鍵激素，血管緊張Ⅱ與血管緊張素Ⅱ受體結合引起血管的劇烈收縮，導致醛固酮分泌增加，激活交感神經系統(tǒng)，使炎癥反應活性增加，長期如此，可促進心肌間質纖維，導致心肌肥厚，引起心室重構，心肌細胞凋亡，從而導致HF，HF又可刺激RASS系統(tǒng)釋放神經激素，進一步使病情惡化，形成惡性循環(huán)。沙庫巴曲纈沙坦是一種ARB和NEP類藥物組成的復合物，相關臨床研究發(fā)現，沙庫巴曲纈沙坦中的纈沙坦是一種安全的ARB類藥物，能有效阻斷血管緊張素Ⅱ與其受體的結合，阻斷RASS系統(tǒng)激活產生的效應，通過舒張血管，預防和逆轉心肌重構，有效改善心功能，達到治療HF的目的[21-25]。

3 沙庫巴曲纈沙坦治療老年慢性HF的療效及安全性

3.1沙庫巴曲纈沙坦單獨治療老年慢性HF的療效 Heyse A等[26]報道1例67歲的男子因缺血性心肌病和腎功能不全而進行血液透析，HF的射血分數降低，收縮壓也較低，給予沙庫巴曲纈沙坦后，外周血N端腦鈉肽前體(NT-proBNP)明顯降低，明顯改善了HF癥狀。Marchitto N等[27]收集11例老年HF伴射血分數降低的患者，給予沙庫巴曲纈沙坦治療1個月后，結果顯示，呼吸困難、癥狀平均持續(xù)時間均明顯改善或降低。張黎黎等[4]在相關研究中選取了120例老年HF患者作為研究對象，隨機分為對照組和觀察組，分別口服依那普利和沙庫巴曲纈沙坦治療，結果發(fā)現，觀察組的總有效率為96.67%，不良反應發(fā)生率為11.67%，與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義。Feldman A M等[28]選取了80例老年HF患者，通過對患者的隨機對照研究發(fā)現，接受沙庫巴曲纈沙坦治療的患者心功能改善情況明顯優(yōu)于對照組，且患者因HF再入院的發(fā)生率相對較低。楊昌林[29]通過對120例高齡HF患者的隨機對照研究發(fā)現，接受沙庫巴曲纈沙坦治療的患者總有效率為96.67%，明顯高于接受常規(guī)治療患者的86.67%，且患者的各項心功能指標均得到了改善。于虹等[30]研究發(fā)現，使用沙庫巴曲纈沙坦治療的老年HF患者左心室射血分數得到了明顯改善。以上臨床報道均表明沙庫巴曲纈沙坦不僅可以發(fā)揮確切的療效，同時也可以改善HF患者的臨床結局并改善射血分數。

張維等[31]研究發(fā)現，相比于傳統(tǒng)血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體阻滯劑(ARB)等藥物，沙庫巴曲纈沙坦在老年HF患者的治療中發(fā)揮了確切的療效，能有效改善患者的心功能、心肌重構及血清學指標。魏云杰等[32]在相關研究中選取了54例高齡HF患者，所有患者均伴有射血分數降低癥狀，隨機將患者分組后，分別接受ACEI和ARB常規(guī)治療和沙庫巴曲纈沙坦治療，結果發(fā)現，沙庫巴曲纈沙坦可有效提高患者的臨床療效，且有利于改善患者的心腎功能，降低患者的住院次數及利尿劑使用量，具有較高的治療安全性。還有研究發(fā)現，將96例老年HF合并腎功能不全患者隨機分為2組，分別接受沙庫巴曲纈沙坦治療和貝那普利治療，結果發(fā)現，沙庫巴曲纈沙坦治療的總有效率為97.92%，且對患者的腎功能具有保護作用，具有較好的治療安全性[33]，由此可見，沙庫巴曲纈沙坦在老年HF合并腎功能不全患者中也具有較好的療效。

3.2沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合其他藥物治療老年慢性HF的療效 Jhund P S等[34]在研究中使用托伐普坦聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦治療老年HF患者，結果發(fā)現，聯(lián)合治療患者的總有效率達到了95.42%，且患者治療后的不良反應發(fā)生率與常規(guī)治療患者相比無明顯差異。范艷梅等[35]針對沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合酒石酸美托洛爾的臨床療效進行了分析，研究選取了76例老年HF患者，對照組接受纈沙坦聯(lián)合酒石酸美托洛爾治療，觀察組接受沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合酒石酸美托洛爾治療，結果顯示，治療后觀察組的各項心功能指標均明顯優(yōu)于對照組，且臨床總有效率達到了92.1%，不良反應發(fā)生率為13.2%。廖桂華等[36]選取了118例老年慢性HF患者，分別使用卡維地洛和卡維地洛聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦進行治療，結果發(fā)現，接受聯(lián)合治療的患者心功能指標均得到有效改善，臨床總有效率達到了94.92%，且患者治療后的血清生長分化因子-15等各項指標也有所降低。

3.3沙庫巴曲纈沙坦治療慢性HF的安全性 Solomon S D等[37]在相關研究中發(fā)現，使用沙庫巴曲纈沙坦治療的患者較易出現低血壓，同時約有0.7%的患者由于出現嚴重的腎功能損傷而停藥，相較于其他抗HF藥物安全性較高。B?hm M等[38]研究發(fā)現，沙庫巴曲纈沙坦所誘發(fā)的低血壓不良反應與患者的年齡密切相關，年齡較大的患者低血壓的發(fā)生率也相對較高，大多數出現低血壓的患者多為收縮壓<110 mmHg，同時出現低血壓也與腎小球濾過率和心室射血分數為負相關。Bejan-Angoulvant T等[39]在相關研究中報道了3例服用沙庫巴曲纈沙坦治療后出現神經肌肉異常的患者，可能是因為該藥中腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲抑制了患者腦內腦啡肽酶對β-淀粉樣蛋白的降解，導致大量β-淀粉樣蛋白沉積于腦內，從而誘發(fā)機體出現神經肌肉系統(tǒng)異常，表現為不自主的肌肉運動等癥狀，嚴重者可影響認知，但尚未有報道出現癡呆相關不良反應案例。

4 小結

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦作為目前世界各國心力衰竭治療指南中推薦的臨床治療藥物，可通過調節(jié)利鈉肽系統(tǒng)和抑制RASS激活而發(fā)揮擴張血管、改善心肌重構等作用，在HF的治療中發(fā)揮了確切的療效，但針對其在老年HF患者中的應用研究卻相對較少。通過本文對國內外相關研究的總結，發(fā)現沙庫巴曲纈沙坦單獨用藥和聯(lián)合用藥在老年HF患者中均具有較好的療效，且不會顯著增加患者的不良反應發(fā)生率，具有較好的治療安全性，可廣泛應用于老年HF患者的臨床治療中。