付亞磊，丁振江，趙媛媛

（承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院本部心臟內(nèi)科，河北 承德 067000）

據(jù)《中國(guó)心血管病報(bào)告2018》指出[1]，心血管病死亡率居首位，高于腫瘤及其他疾病，占居民疾病死亡構(gòu)成的40%以上，且中國(guó)心血管病患病率及死亡率目前仍處于上升階段，推算心血管病現(xiàn)患人數(shù)2.9億，作為其重要組成部分的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病已成為嚴(yán)重威脅居民健康和社會(huì)發(fā)展的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。尋找新的、有效的炎癥標(biāo)志物及早的對(duì)冠心病患者進(jìn)行臨床評(píng)估，可能有助于臨床醫(yī)生選擇有效的治療方法，提高患者的生存率。相關(guān)研究已經(jīng)證實(shí)，血脂、炎癥與動(dòng)脈粥樣硬化并發(fā)血栓形成有著密切關(guān)系[2]。低密度脂蛋白受體家族LDLRs）中的多種受體在動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中發(fā)揮了重要作用，其中低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白-1（LRP-l）在近些年尤其受到重視，LRP-1 具有在循環(huán)中檢測(cè)到的可溶性形式sLRP-1[3]。單核細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率（MLR）作為一種新興的炎癥指標(biāo)，近些年來(lái)引起了心內(nèi)科臨床研究者的注意。本文主要就LRP-1 及其可溶性形式（sLRP-1）、MLR 與冠心病的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 LRP-1 的相關(guān)研究

1.1 LRP-1 LRP-1 是一種廣泛表達(dá)的Ⅰ型跨膜蛋白，是低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白家族中的重要成員之一，在脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞吞噬中發(fā)揮著多種功能，介導(dǎo)多種配體的內(nèi)吞作用，包括隱含在炎癥中的蛋白酶和生長(zhǎng)因子。LRP-1 在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成600 kDa 的前體糖蛋白，于高爾基體加工后變?yōu)槌墒斓碾p鏈結(jié)構(gòu)：515 kDa 的胞外α 鏈以及85 kDa 的β 鏈[4]，其中含有3925 個(gè)氨基酸的α 鏈全部錨定于細(xì)胞膜外，其含有多種配體結(jié)合位點(diǎn)，承擔(dān)著LRP-1 幾乎所有的配體結(jié)合活性。另一條β 鏈屬于跨膜蛋白，包括跨膜區(qū)及胞質(zhì)區(qū)，它具有YxxL、二亮氨酸（LL）和NPxY 基序，這是LRP-1 激活細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)所必需的，發(fā)揮著介導(dǎo)內(nèi)吞及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的作用[5，6]。Gorovoy M 等[7]研究認(rèn)為，脂多糖（LPS）及干擾素可誘導(dǎo)LRP-1 從巨噬細(xì)胞脫落，脫落后形成的sLRP-1 也可誘導(dǎo)炎性因子TNF-α、MCP-1/CCL2 以及IL-10 的增加，因此sLRP-1 是一種代表炎癥的生物標(biāo)志物，且LRP-1 的脫落與人類中炎癥起重要作用的疾病發(fā)展有關(guān)。

1.2 LRP-1 與冠心病 動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)慢性炎癥及脂質(zhì)堆積的過(guò)程，在這個(gè)過(guò)程中LRP-1 發(fā)揮了重要作用。早期的研究證實(shí)LRP-1 介導(dǎo)的內(nèi)吞是膽固醇酯進(jìn)入細(xì)胞的重要途徑，在泡沫細(xì)胞主要來(lái)源即巨噬細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞均有表達(dá)，在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中也發(fā)現(xiàn)了LRP-1 的存在，其介導(dǎo)的血管平滑肌對(duì)LDL 的攝取是主要致動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制之一[8]。LRP-1 的CR9 結(jié)構(gòu)域在血管平滑肌細(xì)胞聚集形成泡沫細(xì)胞的過(guò)程中占有關(guān)鍵性地位[4，9]，有研究指出，巨噬細(xì)胞LRP-1 的缺失加速了動(dòng)脈粥樣硬化的消退[10]，LRP-1 一直被認(rèn)為起促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的作用。此外，LRP-1 還與基質(zhì)金屬蛋白酶存在著潛在聯(lián)系，在心肌梗死后的心室重構(gòu)中起著重要作用[11]。而其他研究發(fā)現(xiàn)，LRP-1 在保護(hù)血管、抗動(dòng)脈粥樣硬化方面起著重要作用[12,13]，LRP-1 通過(guò)轉(zhuǎn)導(dǎo)多種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，調(diào)節(jié)器官損傷后的炎癥反應(yīng)、組織重塑和細(xì)胞存活，與心臟保護(hù)作用相關(guān)，可以減少急性心肌梗死（AMI）后的梗死面積和心功能不全[14]，還有文獻(xiàn)指出其是再灌注后的多功能受體，通過(guò)激活再灌注損傷補(bǔ)救激酶通路（RISK）誘導(dǎo)心肌保護(hù)信號(hào)，有助于減少心肌梗死面積[15]，為AMI 的治療策略開(kāi)辟了新的道路。LRP-1 在冠心病的發(fā)生發(fā)展中可能發(fā)揮著雙重作用。研究發(fā)現(xiàn)sLRP-1 是動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病及心外膜脂肪組織的生物標(biāo)志物[16，17]。劉逸群等[18]的研究證實(shí)了sLRP-1 參與了動(dòng)脈粥樣硬化的形成過(guò)程，并且會(huì)加劇斑塊的不穩(wěn)定性，可以作為反映急性心肌梗死炎癥狀態(tài)的一個(gè)重要指標(biāo)。Gonzalo-Calvo D 等[19]也證實(shí)了sLRP-1 在冠狀動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成過(guò)程中的作用，其是冠心病相關(guān)的炎性因子之一，與冠狀動(dòng)脈事件的發(fā)生率獨(dú)立相關(guān)。P2Y12受體已被證實(shí)可通過(guò)激活相關(guān)通路增加循環(huán)中的sLRP-1 水平，sLRP-1 有可能成為動(dòng)脈粥樣硬化患者應(yīng)用P2Y12 受體抑制劑的指標(biāo)[20]。

2 白細(xì)胞亞型的相關(guān)研究

2.1 中性粒細(xì)胞與冠心病 中性粒細(xì)胞是白細(xì)胞亞型中數(shù)量最多的一類細(xì)胞，也是最早對(duì)病原微生物入侵以及組織細(xì)胞損傷做出反應(yīng)的細(xì)胞類型，它構(gòu)成了機(jī)體固有免疫的第一道防線，在應(yīng)對(duì)機(jī)體各種急慢性炎癥的過(guò)程中起著重要的作用，而動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)因素就是血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷后的炎癥反應(yīng)，因此其在動(dòng)脈粥樣硬化的早期發(fā)展中起著重要作用。一些研究證實(shí)中性粒細(xì)胞在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊早期血栓形成中占據(jù)著主導(dǎo)地位[21]，Kalay N等[22]指出，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)水平與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變的存在、嚴(yán)重程度及進(jìn)展均相關(guān)。一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在無(wú)癥狀頸動(dòng)脈狹窄患者中，中性粒細(xì)胞水平與全因死亡風(fēng)險(xiǎn)、心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，是全因和心血管死亡率獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[23]。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率（NLR）是近年來(lái)提出的復(fù)合炎性指標(biāo)之一，具有快捷、簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)的優(yōu)點(diǎn)，與心血管事件發(fā)生率相關(guān)，而且可以更加全面、系統(tǒng)的反映機(jī)體的炎癥狀態(tài)。NLR 的高低可以在一定層面反映外周動(dòng)脈性疾病的嚴(yán)重程度[24]，而且對(duì)冠心病中脂質(zhì)驅(qū)動(dòng)的炎癥狀態(tài)也有一定的體現(xiàn)[25]。研究證實(shí)，NLR 與冠心病的嚴(yán)重程度、心肌損傷程度及臨床預(yù)后有關(guān)[26]。NLR 與冠心病、急性冠脈綜合征（ACS）、腦卒中和復(fù)合心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，冠心病、ACS 和中風(fēng)患者的平均NLR 顯著高于對(duì)照組，是一項(xiàng)有效的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物[27]。Zuin M 等[28]已經(jīng)證實(shí)在急性心肌梗死中，NLR 與患者的SYNTAX 評(píng)分呈顯著正相關(guān)。NLR 還是所有白細(xì)胞參數(shù)中評(píng)估AMI 患者預(yù)后的有效指標(biāo)之一，可作為預(yù)測(cè)死亡率的獨(dú)立標(biāo)志物[29]。此外，研究發(fā)現(xiàn)[30]，在接受了再灌注治療的急性ST 抬高型心肌梗死患者中，NLR 的升高是遠(yuǎn)端栓塞、無(wú)復(fù)流和手術(shù)并發(fā)癥的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，是預(yù)測(cè)再灌注患者不良事件的有效炎性標(biāo)志物。

2.2 單核細(xì)胞與冠心病 已知炎癥反應(yīng)是動(dòng)脈粥樣硬化的重要發(fā)病機(jī)制，單核細(xì)胞作為炎癥細(xì)胞，在血管內(nèi)膜受到損壞時(shí)即可在趨化作用下聚集、黏附于此處，并轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞遷移至內(nèi)膜下，最終成為泡沫細(xì)胞。故與中性粒細(xì)胞相比，單核細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化疾病的發(fā)生和發(fā)展中起著更重要的作用。大量證據(jù)表明單核細(xì)胞參與動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，并與血栓相關(guān)器官梗死的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)[31]，其水平的增高是冠狀動(dòng)脈斑塊形成和心血管死亡的危險(xiǎn)因素[32]。Kim JH 等[33]的研究指出，單核細(xì)胞是比中性粒細(xì)胞更強(qiáng)的預(yù)測(cè)因子，而且在ROC 曲線的分析中，單核細(xì)胞相對(duì)于其他白細(xì)胞亞型對(duì)心血管疾病的預(yù)測(cè)價(jià)值最高，而且在人類外周血單核細(xì)胞，尤其是CD14+CD16+單核細(xì)胞水平的增加與未來(lái)冠狀動(dòng)脈事件的發(fā)生有關(guān)[34]。另有研究指出[35]，外周單核細(xì)胞水平可用于急性心肌梗死的早期危險(xiǎn)分層及血栓負(fù)荷的評(píng)估，并協(xié)助優(yōu)化抗血栓治療、改善介入治療的結(jié)果。因此單核細(xì)胞對(duì)于冠心病的風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后評(píng)估有著重要價(jià)值。MLR 是一種整合了淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和單核細(xì)胞計(jì)數(shù)的炎癥標(biāo)志物，已廣泛應(yīng)用于癌癥、自身免疫性疾病的研究[36，37]。近些年MLR 也吸引了心內(nèi)科研究者的注意，認(rèn)為MLR 可以幫助預(yù)測(cè)冠心病和評(píng)估冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度，其比NLR 更加準(zhǔn)確，并建議術(shù)前MLR 協(xié)助心臟危險(xiǎn)分層[38]，其對(duì)冠狀動(dòng)脈造影后患者心血管死亡率的預(yù)測(cè)效果最好[39]。MLR 還是薄帽纖維性動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)心絞痛易損斑塊的鑒別有潛在價(jià)值[40，41]。研究表明，MLR 與非ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)，在反映冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度方面優(yōu)于NLR，MLR 也是NSTEMI 患者院內(nèi)和長(zhǎng)期MACE 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[42,43]。淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比率（LMR）被證實(shí)在接受冠狀動(dòng)脈造影的穩(wěn)定期冠心病患者中是冠心病嚴(yán)重程度的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，可作為心血管疾病的一種新的危險(xiǎn)標(biāo)志物[44]。

3 總結(jié)與展望

目前，冠心病已經(jīng)成為威脅人類健康的重要疾病之一，其預(yù)后與早期發(fā)現(xiàn)及病情判斷有著密切的聯(lián)系，雖然介入治療和藥物治療已明顯改善患者病情，但其致死率、致殘率仍居高不下，因而尋找合適的冠狀動(dòng)脈炎癥標(biāo)志物協(xié)助早期診斷、危險(xiǎn)分層和病情評(píng)估具有重要意義。人們普遍認(rèn)為炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病的病理生理學(xué)中起著關(guān)鍵作用，這一點(diǎn)已在遺傳、生物學(xué)、流行病學(xué)和臨床試驗(yàn)水平上得到證實(shí)。雖然目前與冠心病相關(guān)的炎性炎癥標(biāo)志物已有很多，但尋找新型的、更加優(yōu)異的炎癥標(biāo)志物幫助識(shí)別冠心病以及對(duì)其進(jìn)行危險(xiǎn)分層一直以來(lái)都是心內(nèi)科領(lǐng)域?qū)W者追求的目標(biāo)。

已有大量證據(jù)表明LRP-1 與動(dòng)脈血管的粥樣硬化病變相關(guān)，在粥樣斑塊形成和發(fā)展的過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。人類全基因組關(guān)聯(lián)研究顯示，LRP-1是血脂升高、冠心病的易感基因，而且巨噬細(xì)胞中的脂蛋白受體通常與泡沫細(xì)胞的形成和血管炎癥有關(guān)，但LRP-1 在血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)中也發(fā)揮著重要作用，它通過(guò)調(diào)節(jié)蛋白酶活性以及參與血管細(xì)胞外基質(zhì)沉積的途徑來(lái)保護(hù)彈性膜的完整性和功能；同時(shí)，平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中LRP-1 的存在對(duì)血管疾病也有保護(hù)作用。sLRP-1 作為在炎癥的作用下由LRP-1脫落形成的新型炎癥因子，也參與了動(dòng)脈粥樣硬化的過(guò)程，且其可能通過(guò)影響基質(zhì)金屬蛋白酶的清除進(jìn)而影響粥樣斑塊的穩(wěn)定性。

單核細(xì)胞是人體炎癥系統(tǒng)中的重要組成部分，其在血管壁上的聚集及向巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)化是動(dòng)脈粥樣硬化的起始事件，而它的聚集又會(huì)進(jìn)一步加重血管壁的損傷，因此單核細(xì)胞及單核細(xì)胞來(lái)源的巨噬細(xì)胞在血管內(nèi)皮功能障礙和動(dòng)脈粥樣硬化性疾病中起著重要作用，且有學(xué)者認(rèn)為單核細(xì)胞具有著比白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞更高的預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上所述，sLRP-1 和MLR 作為新型的炎癥標(biāo)志物，目前大多數(shù)研究?jī)H針對(duì)其中單個(gè)指標(biāo)進(jìn)行探索，故仍需要大規(guī)模的樣本研究進(jìn)一步證明sLRP-1和MLR 與冠心病相關(guān)性，對(duì)兩個(gè)指標(biāo)進(jìn)行單獨(dú)和聯(lián)合檢測(cè)，探索它們?cè)趯?duì)冠心病早期診斷、疾病分型以及評(píng)估預(yù)后方面的作用，從而為心血管疾病領(lǐng)域炎癥標(biāo)志物相關(guān)研究提供新的證據(jù)，為動(dòng)脈硬化性疾病的防治開(kāi)辟新的途徑，為冠心病的診治提供新的理論依據(jù)和診療思路。