賀思緣，劉越好，黨楊杰，徐 浩

（1.西安醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)部，陜西 西安 710021；2.西安市兒童醫(yī)院麻醉與圍術(shù)期醫(yī)學(xué)科，陜西 西安 710003）

氫氣是自然界最簡單的元素，曾經(jīng)一直被視為是惰性氣體，2007 年Ohsawa I 等[1]報(bào)道，吸入2%的氫氣可通過選擇性清除羥自由基和過氧亞硝基陰離子顯著改善動物腦缺血再灌注損傷，之后氫氣作為醫(yī)療氣體應(yīng)用于多種疾病的研究中。富氫水在缺血再灌注損傷、神經(jīng)退行性疾病、代謝綜合征、癌癥放化療副作用、過敏反應(yīng)、腫瘤形成、皮膚病、肝癌等疾病中具有一定的預(yù)防和治療作用，富氫水干預(yù)對防輻射效能，血液透析效果具有積極作用。氫氣具有抗氧化、抗炎及調(diào)節(jié)信號通路[2，3]作用，穿透性良好，能夠通過氣體吸入、口服、靜脈注射或局部服用進(jìn)入人體發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。本文現(xiàn)對氫氣的生物學(xué)作用、作為藥物的可能性及應(yīng)用研究進(jìn)行綜述，旨在總結(jié)氫氣分子最新的科研研究及醫(yī)療價(jià)值。

1 氫氣的生物學(xué)作用

醫(yī)療氣體是為醫(yī)療需求提供解決方案的藥物氣體分子。Murad F 等[4]首次證實(shí)了氣體分子一氧化氮（NO）是真正的硝化甘油血管舒張因子，且哺乳動物中的氣體分子以與植物相似的方式介導(dǎo)血管擴(kuò)張、神經(jīng)傳遞和免疫反應(yīng)，因而使醫(yī)用氣體的研究得到了迅速發(fā)展。Wu D 等[2]發(fā)現(xiàn)氫處理可對高氧誘導(dǎo)的AECⅡ細(xì)胞凋亡發(fā)揮有益的作用，可能與其降低Bax 和Bim 的水平、改善Bcl-2 和CycilnD1 的表達(dá)，以及激活PI3K/Akt/Foxo3a 信號通路有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)富氫水可顯著提高TBI 組大鼠7d 生存率，并在術(shù)后6h 發(fā)現(xiàn)GPx、CAT 活性明顯降低，MDA 含量升高，減少了神經(jīng)功能的缺陷，這可能與氫氣減輕TBI后的氧化應(yīng)激有關(guān)[3]。綜上所述，氫氣對人體無毒害且具有獨(dú)特的生物學(xué)效應(yīng)，使其治療許多人類疾病成為一種可能。

2 氫氣的藥用形式

通過口服、靜脈注射或局部服用，氫氣可以作為氣體或水溶液被吸收。氫氣適用于許多內(nèi)臟器官，并在各種疾病中可見其功效。研究顯示，吸入低于爆炸水平（4%）氫氣1%～4%，占研究的主導(dǎo)地位并且大部分氫水都可隨意服用，氫化鹽水可通過腹腔、皮下注射等方式進(jìn)入人體發(fā)揮作用，除此之外還可通過氫水浴或透析等其他方式給藥。

2.1 吸入氫氣 作為一種醫(yī)療氣體，最直接給藥途徑是經(jīng)呼吸道吸入。它可通過呼吸機(jī)管路、面罩或鼻導(dǎo)管等方式吸入，在肺上皮細(xì)胞或呼吸道黏膜吸收，直接進(jìn)入血液循環(huán)到達(dá)機(jī)體各個(gè)部位。Ohsawa I 等[1]報(bào)道氫氣能夠有效地清除活細(xì)胞內(nèi)的羥基，通過抑制ROS（活性氧）的產(chǎn)生發(fā)揮其獨(dú)特的生物學(xué)作用，另有研究發(fā)現(xiàn)通過呼吸道吸入氫可改善眾多疾病模型中的組織損傷，如腦[5]、肺[6]、心[6]、腎[7]、皮膚[8]、鼻[9]等。

2.2 口服富氫水 氫氣極易溶于水，因此常以水溶液的形式服用，此方法便捷并具有獨(dú)特優(yōu)勢。富氫水的制備可通過電解純凈水、高壓下溶解氫氣以及鎂和水發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，同樣用于各種疾病模型。研究表明[10]，2 型糖尿病患者口服富氫水顯著降低胰島素抵抗指數(shù)，增加胰島素敏感性，降低空腹胰島素水平，并改善T2DM 患者HDL 功能，為2 型糖尿病治療提供了一種新途徑。Nishimaki K 等[11]發(fā)現(xiàn)口服富氫水可以降低氧化應(yīng)激標(biāo)志物，并抑制記憶損傷和神經(jīng)退行性變的下降，對神經(jīng)退行性疾病上起到保護(hù)作用?？诜粴渌粌H可用于疾病治療也可用于疾病預(yù)防，尤其在預(yù)防由電離輻射、放療引發(fā)的副作用方面極其突出，通過富氫水干預(yù)可減輕電離輻射引起的胸腺細(xì)胞[12]和血干祖細(xì)胞損傷[13]，并且降低Beagle 犬血液淋巴細(xì)胞凋亡率，從而預(yù)防急性血液系統(tǒng)損傷[14]。鼻咽癌患者在放療時(shí)同時(shí)接受富氫水治療，可明顯降低放療患者放射性黏膜炎、放射性口腔疼痛的發(fā)生[15]。目前市面上已有富氫水和富氫杯，便于患者攜帶且滿足治療需求，但價(jià)格略高，相信隨著科技的發(fā)展和富氫水的普及，富氫水有望成為疾病預(yù)防和治療的有效手段。

2.3 靜脈注射與局部應(yīng)用 腹腔、靜脈注射或局部應(yīng)用富氫溶液能更可控氫氣濃度，在自身免疫性腦脊髓炎模型[16]、心肌梗死[17]、腦缺血灌注損傷[18]中靜脈注射富氫溶液可見明顯療效。研究發(fā)現(xiàn)[19]，給急性輻射損傷的大鼠噴富氫水可加快皮膚愈合，氫氣的保護(hù)作用可能歸因與降低氧化損傷、抑制炎癥反應(yīng)、促進(jìn)生長因子表達(dá)有關(guān)。研究顯示[20]，氫滴眼液能減緩青光眼視神經(jīng)退行性改變，其機(jī)制可能與抑制大鼠視網(wǎng)膜細(xì)胞線粒體膜電位的缺失和視網(wǎng)膜細(xì)胞的凋亡，降低視網(wǎng)膜細(xì)胞中酪氨酸硝化水平有關(guān)。富氫水亦可作為器官保存液，能更好的保存并改善移植結(jié)果，成為一種臨床保存移植器官很好的方法[21]。

3 氫氣的臨床應(yīng)用

氫氣最初是一種用于醫(yī)療的物質(zhì)被公認(rèn)為對胃腸疾病有效[22]，隨著時(shí)間推移，研究證實(shí)氫氣可用于各個(gè)領(lǐng)域，如缺血再灌注損傷、惡性腫瘤、移植、慢性病等，不僅可避免缺血再灌注損傷，還可緩解癌癥患者的痛苦，甚至可提供器官移植新型體外治療方法。

3.1 缺血/再灌注損傷 缺血再灌注損傷是造成組織損傷的主要因素，氫氣可改善許多器官的缺血再灌注損傷。2018 年Chen K 等[23]報(bào)道氫氣可通過調(diào)控JAK2/STAT3 信號通路，減輕cpb 誘導(dǎo)的心肌損傷，從而達(dá)到保護(hù)心肌細(xì)胞的目的。Feng R 等[24]發(fā)現(xiàn)早期有氧運(yùn)動聯(lián)合富氫生理鹽水可降低mi 誘導(dǎo)的CK-MB 水平、c-Tnl 水平、h-FABP 水平和梗死面積，提示口服富氫水有可能成為一種保護(hù)心肌梗死后心肌損傷的新型預(yù)防措施。除此之外，醫(yī)療氣體氫氣還可保護(hù)肝[25]、腎[26]、肺[27]、皮膚[8]等器官免收各種原因?qū)е碌娜毖俟嘧p傷。

3.2 器官移植 器官來源短缺及移植相關(guān)損傷往往是器官移植效果不佳甚至失敗的主要原因。Tamaki I 等[21]將H2 水溶液直接注射到活體肝移植物，解決了再移植中運(yùn)送足夠量H2的難題，并提高了移植物對氫氣的吸收，將成為一種新型肝臟移植物抗缺血/再灌注的缺血體外治療方法。最近Han Y 等[28]發(fā)現(xiàn)把氫氣加入骨軟骨同種異體骨移植的保存液中，可以維持軟骨細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)成分的活性，提高軟骨的保存效果，氫氣存儲方案將會成為一種新型保存異體骨軟骨移植的替代方案。

3.3 惡性腫瘤 目前惡性腫瘤的發(fā)病率呈逐年升高的趨勢，對人體的危害極大。氫具有選擇性抗氧化作用，減輕了惡性腫瘤細(xì)胞因高代謝狀態(tài)而ROS 增高這一現(xiàn)象[29]。既往研究發(fā)現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)組中有一只皮膚鱗狀細(xì)胞癌裸鼠在氫氣作用下腫瘤消退，這是首次氫生物學(xué)效應(yīng)的報(bào)道，雖然其在之后實(shí)驗(yàn)中并未發(fā)現(xiàn)明顯因果關(guān)系，但促進(jìn)了氫氣和腫瘤的發(fā)展。Harris IS 等[30]報(bào)道吸入氫氣能抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的成球、遷移、侵襲和集落形成能力，從而有效抑制GBM腫瘤的生長，延長GBM 小鼠的生存時(shí)間。另研究表明[31]，結(jié)直腸癌患者吸入氫氣后可以逆轉(zhuǎn)PD-1+CD8+T 細(xì)胞的失衡，改善其預(yù)后。上述研究結(jié)果均提示氫氣可以成為一些惡性腫瘤的治療手段。

4 總結(jié)及展望

氫氣對眾多動物疾病模型和一些人類患者有一定治療價(jià)值，其治療疾病可能與氫氣選擇性抗氧化應(yīng)激作用、以及調(diào)節(jié)信號通路等有關(guān)，但以上未得到確切證實(shí)與闡明，還需進(jìn)行大量的科學(xué)研究。近年來，臨床上因心肌缺血引發(fā)再灌注損傷的患者逐年增高，氫分子可清除由氧化應(yīng)激產(chǎn)生的過量ROS，且制備簡單、代謝產(chǎn)物安全無毒，因此氫氣作為新型醫(yī)療氣體用于治療心肌缺血再灌注損傷有廣闊的應(yīng)用前景。H2S 和NO 作為醫(yī)療氣體的雖然都有抗氧化作用，但二者有細(xì)胞毒性且更多研究證實(shí)氫氣能抑制炎癥因子的釋放，減少細(xì)胞凋亡甚至進(jìn)線粒體發(fā)揮作用，這更讓氫氣在眾多醫(yī)療氣體中的作用更為凸顯。

綜上所述，氫氣有多種渠道制備、多種方式給藥并且其代謝最終產(chǎn)物還是水，這有別于其他藥物，這些優(yōu)點(diǎn)足以證明氫氣作為一種新型健康的醫(yī)療氣體具有廣闊的應(yīng)用前景。