王月月綜述,許曉泉,陳歡歡審校

0 引 言

甲狀腺相關(guān)性眼病(thyroid associated ophthalmopathy, TAO)是一種不僅危及視力且損傷外貌的器官特異性自身免疫性疾病，是Graves病(Graves disease, GD)中最常見的甲狀腺外表現(xiàn)，又稱Graves眼病(Graves ophthalmopathy, GO)。除大多數(shù)發(fā)生于GD外，亦見于橋本甲狀腺炎。多數(shù)患者表現(xiàn)為甲狀腺功能亢進(jìn)，也有部分患者甲狀腺功能正常甚至減退。其發(fā)病率在眼眶疾病中占首位[1]，據(jù)瑞典地區(qū)最新統(tǒng)計(jì)，TAO的總發(fā)病率約為4.22/10萬(輕度為3.19/10萬，中度至重度為1.03/10萬)[2]。另外在馬來西亞、中國和印度開展的一項(xiàng)橫斷面研究中，GD人群中TAO具有較高的患病率，約為34.7%，其中在中國GD人群中的患病率為34%，該研究表明無論是亞洲還是歐洲GD人群TAO的發(fā)生均較普遍[3]。臨床上，TAO可引起眼球突出、眼球活動(dòng)受限、暴露性角膜病變和壓迫性視神經(jīng)病變等，嚴(yán)重者可致失明，即使甲狀腺功能得到控制，部分患者仍可長期存在毀容性和進(jìn)展性的后遺癥，嚴(yán)重干擾身心健康[4]。近年來，越來越多的學(xué)者發(fā)現(xiàn)TAO患者腦功能可發(fā)生各種變化，其中主要包括認(rèn)知障礙、情緒問題和精神障礙等，且相較于其他慢性疾病患者更嚴(yán)重[5-6]。但迄今為止，TAO與腦功能之間的關(guān)系尚不清楚。本文將對(duì)TAO與腦功能關(guān)系作一綜述。

1 TAO與認(rèn)知障礙

TAO患者常存在記憶力、注意力和計(jì)算能力減退等認(rèn)知異常的癥狀，其與認(rèn)知障礙之間的關(guān)系已成為目前研究的熱點(diǎn)。

1.1TAO與認(rèn)知障礙臨床相關(guān)研究早在1933年，Mittelma[7]首次描述了與GD相關(guān)的認(rèn)知變化。Riguetto等[8]進(jìn)行了一項(xiàng)基于臨床的橫斷面研究，包括154例GD患者(女性81.27%)和54例TAO(35.06%)患者，所有患者均完成36項(xiàng)簡短健康調(diào)查和迷你精神狀態(tài)檢查。TAO患者還完成了生活質(zhì)量問卷。研究顯示眼病是生活質(zhì)量較差的一個(gè)因素，但該研究無明顯的證據(jù)提示患者存在認(rèn)知障礙。然而有學(xué)者將功能性MRI應(yīng)用于TAO患者認(rèn)知功能的評(píng)估，得出了不同的結(jié)論。Silkiss等[9]發(fā)現(xiàn)TAO患者通常會(huì)主訴認(rèn)知能力的變化，包括記憶力減退和人格不穩(wěn)定，為明確TAO患者的認(rèn)知障礙與大腦結(jié)構(gòu)變化的關(guān)系，其通過高分辨核磁共振(magnetic resonance imaging, MRI)對(duì)比了10例甲狀腺功能正常的TAO女性患者大腦，以及14例年齡和性別相匹配的甲狀腺功能正常的對(duì)照組，通過比較組間皮層厚度發(fā)現(xiàn)，TAO患者在至少八個(gè)灰質(zhì)區(qū)域皮層厚度顯著變?。河覀?cè)半球六個(gè)(島、中央旁、前丘腦、額葉前扣帶、上頂葉和中央后)，左側(cè)半球兩個(gè)(枕骨外側(cè)溝和梭狀回)。左側(cè)半球變薄發(fā)生在枕葉，而右側(cè)半球變薄發(fā)生在額葉和頂葉區(qū)域，這些區(qū)域均參與自我評(píng)估以及認(rèn)知調(diào)節(jié)。

1.2TAO認(rèn)知障礙的影響因素及可能機(jī)制早期就有研究指出，甲狀腺功能亢進(jìn)癥、甲狀腺功能減退癥等甲狀腺功能異常患者均可出現(xiàn)一定程度的認(rèn)知行為異常，主要表現(xiàn)為信息處理速度減慢、記憶力減退和心理運(yùn)動(dòng)速度減慢等，且這些癥狀通?？稍诩谞钕俟δ芑謴?fù)后得以改善[10-11]。目前已有許多研究為甲狀腺功能亢進(jìn)癥與認(rèn)知障礙提供了有利的證據(jù)。據(jù)報(bào)道，Holmberg的團(tuán)隊(duì)制定了一項(xiàng)名為CogThy的縱向、單中心、病例對(duì)照研究，總體目標(biāo)為探究甲狀腺功能亢進(jìn)患者發(fā)生認(rèn)知障礙的主要機(jī)制，其主要結(jié)果表示可能與大腦內(nèi)側(cè)顳葉結(jié)構(gòu)體積的變化有關(guān)[12]。另外，值得注意的是除臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥外，甲狀腺功能減退癥也會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知障礙。有研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退會(huì)損害大鼠海馬CA1區(qū)長期突觸可塑性的誘導(dǎo)并降低海馬中c-fos和c-jun蛋白的表達(dá)[13]；而c-fos和c-jun蛋白的合成在學(xué)習(xí)記憶特別是長時(shí)記憶形成的過程中起重要作用[14]。Hernandez[15]還指出，甲狀腺功能減退的認(rèn)知變化可能與導(dǎo)致甲狀腺素(Thyroxine, T4)轉(zhuǎn)化為血清總?cè)饧紫僭彼?Triiodothyronine, T3)的2-型脫碘酶的基因變異及其酶活性降低有關(guān)，間接導(dǎo)致大腦局部區(qū)域T3的缺乏，從而表現(xiàn)出神經(jīng)功能缺陷等大腦功能異常。說明甲狀腺功能的變化也是認(rèn)知改變的影響因素之一。而TAO患者多伴有甲狀腺功能亢進(jìn)癥，或很快被發(fā)現(xiàn)具有甲狀腺功能異常[16]?，F(xiàn)階段有學(xué)者將與甲狀腺狀態(tài)相關(guān)的認(rèn)知改變歸因于甲狀腺激素對(duì)大腦某些調(diào)節(jié)認(rèn)知功能的特定結(jié)構(gòu)(尤其是海馬體)的作用，認(rèn)為甲狀腺功能變化患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙可能是海馬與雙側(cè)扣帶回皮質(zhì)和右內(nèi)側(cè)眶額皮層之間的功能性連接降低的原因[17]。本課題組也關(guān)注到TAO腦功能的變化，基于體素的形態(tài)計(jì)量學(xué)(voxel-based morphometry, VBM)和彌散張量成像技術(shù)(Difusion Tensor Imaging, DTI)對(duì)TAO患者的大腦結(jié)構(gòu)障礙提出了新的見解，通過對(duì)比25 例短期甲狀腺功能處于正常的TAO 患者和 25 例健康對(duì)照者，并使用迷你精神狀態(tài)檢查(Mini-Mental State Examination, MMSE)評(píng)估患者的認(rèn)知功能，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，甲功正常的TAO 組MMSE得分明顯降低，VBM顯示右額中回大腦區(qū)域的灰質(zhì)明顯減少[18]。該結(jié)果提示TAO患者存在與認(rèn)知功能相對(duì)應(yīng)的大腦區(qū)域微結(jié)構(gòu)的改變，為TAO對(duì)認(rèn)知障礙的影響提供了理論支持。

2 TAO與情緒問題

TAO患者不僅會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，而且常伴有情緒問題，通過總結(jié)相關(guān)研究可將其概括為出現(xiàn)煩躁、緊張、恐懼等情緒不穩(wěn)定表現(xiàn)。許多TAO患者甚至無法正常生活，表現(xiàn)為人際關(guān)系破裂、工作流失、情緒惡化等。

2.1TAO與情緒問題臨床相關(guān)研究有研究發(fā)現(xiàn)，TAO會(huì)造成患者情緒問題。Farid等[19]通過評(píng)估48名TAO患者情緒困擾程度發(fā)現(xiàn)中、重度TAO患者有明顯的情感異常，尤其是容貌不佳的患者。歐洲學(xué)者Kahaly等[20]使用國際公認(rèn)的自我調(diào)查表對(duì)102位TAO患者進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性對(duì)照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)45%的受試者表現(xiàn)出較高的情緒困擾分值，其中絕大多數(shù)患有活動(dòng)和/或嚴(yán)重的TAO。Bradley等[21]利用心理健康量表對(duì)TAO患者狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估，同樣表明其存在情感負(fù)擔(dān)。此外，Terwee等[22]對(duì)163例TAO患者進(jìn)行了長達(dá)11年的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)71% 的患者認(rèn)為其眼疾影響了自信心，40% 的患者出現(xiàn)被孤立感，甚至對(duì)生活失去希望?？梢?，TAO患者常伴有不同程度的情緒問題。

2.2TAO情緒問題的影響因素及可能機(jī)制盡管已有大量臨床研究證實(shí)TAO患者易出現(xiàn)情緒問題，但目前TAO患者發(fā)生情緒問題的因素及具體機(jī)制仍不明確，其可能影響因素及機(jī)制大致可包括如下幾方面。

2.2.1外觀的變化目前有較多研究將TAO患者出現(xiàn)情緒問題歸因于外觀的變化。國內(nèi)學(xué)者通過評(píng)估145例初診TAO患者的生活質(zhì)量，發(fā)現(xiàn)外觀的改變是造成TAO患者困擾的因素之一，尤其在女性患者中較為明顯[23]。在一項(xiàng)前瞻性對(duì)照研究中，Kahaly等[20]比較發(fā)現(xiàn)TAO患者情緒困擾的根源在于其外觀的壓力，并證實(shí)情感異常在面部畸形的不同患者中普遍存在。這與Farid等[19]研究結(jié)果一致。此外，Wickwar等[24]通過對(duì)123名因TAO行眼眶減壓術(shù)的患者進(jìn)行心理社會(huì)問卷評(píng)估，包括對(duì)負(fù)面評(píng)價(jià)的簡短恐懼量表、外觀研究中心效度量表和外觀研究中心顯著性量表等，發(fā)現(xiàn)患者的情緒問題常主要受外觀的影響，并在術(shù)后 6 周與外觀相關(guān)的生活質(zhì)量和情緒等指標(biāo)均得到明顯改善，且持續(xù)6個(gè)月以上。綜上，TAO患者的外觀改變可引起焦慮、恐懼、衰弱等情緒的變化，尤其是女性更加明顯。

2.2.2甲狀腺激素臨床研究證實(shí)甲狀腺激素在情緒調(diào)節(jié)中有重要作用[25]，基于此有學(xué)者提出TAO患者情感障礙的機(jī)制可能與血液中甲狀腺激素的水平有關(guān)。兒茶酚胺與5-羥色胺為單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，參與多種生理過程，并可影響個(gè)體行為及精神狀態(tài)。高水平的甲狀腺激素不僅會(huì)破壞大腦中的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，而且可以通過增加外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受體的數(shù)量和敏感性，增強(qiáng)腎上腺素能受體對(duì)兒茶酚胺的反應(yīng)，進(jìn)一步誘發(fā)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞出現(xiàn)凋亡[26]。TAO患者情感障礙不僅是由于外觀的改變，血液中甲狀腺激素水平的紊亂也會(huì)對(duì)情緒造成一定的負(fù)面影響。

2.2.3促甲狀腺激素受體抗體研究發(fā)現(xiàn)自身免疫性抗甲狀腺抗體可以識(shí)別和激動(dòng)與邊緣相關(guān)的甲狀腺特異性受體，并進(jìn)一步推測(cè)這種異常關(guān)聯(lián)可能會(huì)導(dǎo)致情緒失調(diào)等腦功能異常癥狀[27]。在GD患者中，無論是否伴有眼眶疾病，與腦促甲狀腺激素受體(thyrotropin receptor, TSHR)結(jié)合的抗體均可在神經(jīng)精神疾病的發(fā)展中發(fā)揮作用，如認(rèn)知缺陷和情感障礙[28]。Naicker等[29]使用人TSHR多克隆抗體對(duì)人樣品組織的杏仁核、扣帶回、前額皮質(zhì)、海馬、下丘腦和丘腦進(jìn)行檢測(cè)，證實(shí)在所檢測(cè)的所有邊緣區(qū)域中神經(jīng)元TSHR有顯著表達(dá)。邊緣區(qū)域大腦是人類情緒和行為反應(yīng)的控制中心[30]。盡管，邊緣組織中TSHR的高表達(dá)與腦功能異常尤其情緒變化的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，但其作用的具體細(xì)胞和分子生物學(xué)機(jī)制，以及對(duì)情感調(diào)節(jié)作用的特定神經(jīng)藥理學(xué)基礎(chǔ)和功能途徑仍尚待探究。

2.2.4白細(xì)胞介素-6(Interleukin 6, IL-6)也有學(xué)者提出TAO患者的精神異常與炎癥因子IL-6的水平顯著相關(guān)，早在90年代Molnar等[31]就比較了伴或不伴有眼病的GD患者之間的血清IL-6水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與無眼病的患者相比，TAO患者的血清IL-6水平升高。最近研究還補(bǔ)充報(bào)道了其在TAO患者淚液中也高度表達(dá)，這提示IL-6細(xì)胞因子可能是參與TAO相關(guān)的炎癥事件的重要因素[32]。而IL-6不僅是一種炎癥性細(xì)胞因子，且與行為和情緒變化廣泛相關(guān)的激素因子。研究表明IL-6等細(xì)胞因子信號(hào)到達(dá)大腦后，可與情感調(diào)節(jié)相關(guān)的病理生理區(qū)域相互作用，其中就包括對(duì)調(diào)節(jié)情緒、焦慮、喚醒和警覺(前扣帶回皮層)神經(jīng)回路的影響[33]。此外，還有研究表明IL-6增高不但會(huì)導(dǎo)致HPA軸功能異常和突觸改變，從而影響情緒的調(diào)節(jié)，還會(huì)增加吲哚胺-2,3-雙加氧酶的活性，導(dǎo)致色氨酸-犬尿氨酸(Tryptophan- Kynurenine, TRY-KYN)途徑的激活并降低5-羥色胺的產(chǎn)生，TRY-KYN的激活進(jìn)一步導(dǎo)致具有神經(jīng)毒性的下游代謝產(chǎn)物喹啉酸和3-羥基犬尿氨酸的增多，而5-羥色胺產(chǎn)生不足會(huì)導(dǎo)致情緒低落[34-35]。同時(shí)IL-6還可刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生大量甘油磷脂代謝產(chǎn)物，并觀察到犬尿氨酸途徑中的下游代謝產(chǎn)物鄰氨基苯甲酸在神經(jīng)元中有所增加，進(jìn)而影響神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)[36-37]，相關(guān)研究也證實(shí)這些物質(zhì)的代謝紊亂可進(jìn)一步導(dǎo)致精神障礙，主要是抑郁癥和躁郁癥[38-39]。因此，IL-6水平可能是TAO患者出現(xiàn)情緒問題的重要影響因素。

3 TAO與精神障礙

抑郁癥和焦慮癥在精神病學(xué)中屬于情感性精神障礙，在心理學(xué)中屬于神經(jīng)官能癥，是一組腦功能失調(diào)疾病的總稱。盡管至今仍未明確報(bào)道TAO相關(guān)精神障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但目前研究大多將TAO患者長期情緒異常所導(dǎo)致的抑郁、焦慮等表現(xiàn)歸屬于精神障礙的范疇。

3.1TAO與精神障礙臨床相關(guān)研究早在1835年，Graves就指出了這種疾病存在心理方面的問題，同時(shí)有研究也表明TAO患者抑郁和焦慮的風(fēng)險(xiǎn)比正常人群明顯增高[40-41]。于艷茹等[42]通過對(duì)30例甲狀腺功能正常的TAO女性患者及30例健康女性對(duì)照者的抑郁與焦慮情緒進(jìn)行評(píng)分，比較結(jié)果發(fā)現(xiàn)TAO患者與健康人在焦慮與抑郁情緒改變方面均存在明顯差異。另外Gerding等[43]使用醫(yī)療結(jié)果研究24問卷(Medical Outcomes Study, MOS-24)評(píng)估了70名TAO患者的總體情緒、抑郁、焦慮和心理健康狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)TAO組患者的得分要顯著低于對(duì)照組或其他慢性病患者(心力衰竭、糖尿病和肺氣腫)。還有學(xué)者通過比較30例因GD引起的TAO的住院婦女和其他45例因婦科疾病住院婦女的情緒和焦慮情況，發(fā)現(xiàn)TAO婦女表現(xiàn)出更多的社交焦慮(43%vs13%)，以及更嚴(yán)重的抑郁癥趨勢(shì)(57%vs49%)，其精神疾病患病率明顯高于婦科疾病患者(36%vs4%)[28]。因此，不管是與正常人、慢性病患者、婦科疾病患者相比，TAO患者發(fā)生精神障礙的概率均更大且程度更重。國內(nèi)相關(guān)報(bào)道也與以上結(jié)果一致，王婷芝等[44]證實(shí)TAO患者也普遍存在抑郁和焦慮的現(xiàn)象，精神障礙患病率為32%，其中19%存在抑郁癥，19%為焦慮癥，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)抑郁和焦慮的程度與視覺變化和眼睛容貌變化密不可分。

3.2TAO精神障礙的影響因素及可能機(jī)制目前尚無研究發(fā)現(xiàn)TAO患者發(fā)生精神異常的具體影響因素，許多研究結(jié)果雖然證明了TAO與精神障礙之間存在聯(lián)系，但是在邏輯領(lǐng)域只有少數(shù)的研究表明這些聯(lián)系。Strempel等[45]對(duì)64例TAO患者進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究，指出TAO患者不愿意建立社交關(guān)系，并最終會(huì)導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)展。不僅如此，TAO女性患者的精神障礙癥狀尤其突出[28]。據(jù)報(bào)道，許多患者在診斷GD之前常會(huì)出現(xiàn)精神癥狀，且即使在甲狀腺功能正常后精神癥狀仍可存在，這些發(fā)現(xiàn)表明除甲狀腺功能亢進(jìn)以外的其他機(jī)制，例如甲狀腺眼病的自身免疫過程，可能會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)精神疾病[46]。盡管臨床中約10%的TAO患者沒有甲狀腺功能亢進(jìn)癥，但絕大多數(shù)患者通過實(shí)驗(yàn)室檢查均能證實(shí)其是自身免疫性甲狀腺疾病，包括直接針對(duì)甲狀腺抗原(如TSHR或甲狀腺過氧化物酶)抗體的異常[47-48]。近年來眼眶成纖維細(xì)胞表達(dá)的TSHR在甲狀腺眼病致病機(jī)制中的作用已逐漸得到認(rèn)可，TSHR在TAO患者眼眶組織中高表達(dá)，且廣泛分布于大腦中[49-50]。激活的TSHR會(huì)增加Ⅱ型脫碘酶的活性，造成局部三碘甲腺原氨酸過量產(chǎn)生，進(jìn)而可能導(dǎo)致其出現(xiàn)典型的精神癥狀。

綜上，目前研究多認(rèn)為TAO患者精神障礙可能與性別、社會(huì)壓力、生活質(zhì)量下降等有關(guān)，疾病的嚴(yán)重程度對(duì)TAO患者精神方面是否產(chǎn)生影響目前仍存在爭議。而關(guān)于TAO和精神障礙，尤其是與焦慮和抑郁之間的聯(lián)系方面，也可能與疾病的心理神經(jīng)內(nèi)分泌相互作用有一定關(guān)系。

4 結(jié) 語

TAO患者與認(rèn)知障礙、情緒問題、精神障礙等腦功能變化之間存在一定聯(lián)系，針對(duì)內(nèi)部相關(guān)機(jī)制的研究尚淺，目前多認(rèn)為主要與自身免疫性甲狀腺抗體、甲狀腺激素、炎癥因子IL-6等通過影響神經(jīng)內(nèi)分泌激素水平繼而損傷腦功能有關(guān)，未有研究全面闡述大腦神經(jīng)組織的異常以及潛在的自身免疫過程及神經(jīng)作用機(jī)制。此外，臨床醫(yī)師與患者對(duì)TAO腦功能異常的認(rèn)識(shí)不足，許多患者未得到匹配的醫(yī)療保健。鑒于目前功能性腦成像技術(shù)在甲狀腺功能異常的初步探索，基于其的TAO腦功能研究可能為疾病的診斷和治療提供新的見解。