徐佩，關(guān)海霞,2

(1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科 衛(wèi)健委(共建)甲狀腺疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，沈陽(yáng)110001；2.廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院 廣東省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣州 510080)

碘是人體的必需微量元素，其中甲狀腺激素的合成是碘參與的重要生理過(guò)程之一。碘缺乏或碘過(guò)量均可引起甲狀腺功能異常。在我國(guó)，日常狀態(tài)下碘過(guò)量并不常見(jiàn)。但是，隨著醫(yī)學(xué)進(jìn)步，醫(yī)源性碘過(guò)量及其相關(guān)的甲狀腺功能異常逐漸增多，其中胺碘酮所致甲狀腺功能異常的發(fā)病率為15%～20%[1-2]。含碘造影劑所致甲狀腺功能異常的發(fā)病率尚不明確，但多項(xiàng)研究均顯示，含碘造影劑可導(dǎo)致甲狀腺功能異常的發(fā)病率增加[3-6]。

醫(yī)源性碘過(guò)量受累個(gè)體可能存在原有基礎(chǔ)疾病，如既往甲狀腺功能異常患者發(fā)生不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)增加，故應(yīng)引起足夠重視。胺碘酮和含碘造影劑均是臨床常見(jiàn)的醫(yī)源性碘過(guò)量因素[7-9]，但兩者的理化特性和適用人群存在差異，故對(duì)甲狀腺功能的影響及其臨床特點(diǎn)和診治策略等并不完全一致。現(xiàn)就胺碘酮和含碘造影劑對(duì)甲狀腺功能影響的異同予以綜述，以期全面了解胺碘酮及含碘造影劑引發(fā)的醫(yī)源性碘過(guò)量所致甲狀腺功能異常，并對(duì)同病異因甲狀腺功能異常的個(gè)體化治療及隨訪策略提供幫助，減少不良預(yù)后的發(fā)生。

1 胺碘酮和含碘造影劑的理化特性和代謝

胺碘酮的含碘量約為37%，其常用劑量為200 mg/d[10]，在體內(nèi)發(fā)生脫碘化的速率約為10%[11]，即在常用劑量下每天可攝入約7 mg碘，可導(dǎo)致血碘濃度增加40倍，尿碘濃度高達(dá)15 000 μg/d[1]。胺碘酮在體內(nèi)的其他代謝途徑為脫烷基化及糖基化代謝，其中生成的主要代謝產(chǎn)物為去乙基胺碘酮(desethylam iodarone，DEA)；胺碘酮和DEA均可在甲狀腺中貯留，但甲狀腺中DEA的濃度高于胺碘酮的濃度，且兩者在體內(nèi)代謝的半衰期長(zhǎng)，分別為(40±10)d和(57±27)d，最終主要經(jīng)膽汁及糞便排出[11]。

碘造影劑的含碘量為150～370 mg/mL[12-14]，即使應(yīng)用劑量較小(30 mL，300 mg/mL)時(shí)，單次碘的攝入量可達(dá)9 000 mg[14]。含碘造影劑致患者體內(nèi)血碘水平升高，血碘主要經(jīng)腎臟排泄，尿碘濃度可升高至基礎(chǔ)水平的3倍[12]。腎功能正常成年人使用含碘造影劑(1.1±0.5)周后尿碘濃度達(dá)峰值，于(5.2±4.0)周恢復(fù)正?；€水平[13,15]。研究表明，使用含碘造影劑個(gè)體尿碘濃度恢復(fù)至基線水平的時(shí)間與甲狀腺功能狀態(tài)及其是否低碘飲食等無(wú)明顯關(guān)聯(lián)[16-17]。

胺碘酮及含碘造影劑能夠造成患者的碘攝入量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)推薦攝入量(成人推薦攝入量150 μg/d，孕婦及乳母推薦攝入量200 μg/d，最高攝入量1 000 μg/d[18])，使患者處于碘過(guò)量狀態(tài)，但兩者在患者體內(nèi)的代謝途徑和代謝時(shí)長(zhǎng)存在明顯差異。

2 胺碘酮和含碘造影劑致甲狀腺功能異常的機(jī)制

2.1共同致病機(jī)制 胺碘酮和含碘造影劑均可使患者處于碘過(guò)量狀態(tài)，因此碘過(guò)量成為兩者致甲狀腺功能異常的共同途徑。碘過(guò)量致甲狀腺功能亢進(jìn)的主要機(jī)制為Jod-Basedow效應(yīng)，多發(fā)生于環(huán)境性缺碘地區(qū)。因長(zhǎng)期碘缺乏，隱匿性格雷夫斯病或非毒性甲狀腺結(jié)節(jié)患者并不發(fā)生甲狀腺功能亢進(jìn)；但其暴露于過(guò)量碘后，隱匿狀態(tài)被打破，出現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)的臨床表現(xiàn)[1,11-12]。

碘過(guò)量致甲狀腺功能減退的機(jī)制主要是持續(xù)存在的Wolff-Chaikoff效應(yīng)。過(guò)量碘作用于甲狀腺時(shí)，甲狀腺激素的合成受到抑制，短期內(nèi)甲狀腺激素合成減少，稱為Wolff-Chaikoff效應(yīng)。正常甲狀腺可發(fā)生Wolff-Chaikoff效應(yīng)的逃逸，以恢復(fù)甲狀腺激素的合成[12]。多數(shù)研究表明，Wolff-Chaikoff效應(yīng)的逃逸機(jī)制與鈉碘共轉(zhuǎn)運(yùn)體(sodium-iodine transporter，NIS)的表達(dá)減少相關(guān)[12,19-21]，可能與Pendrin蛋白表達(dá)增加導(dǎo)致甲狀腺細(xì)胞內(nèi)的碘外流，使甲狀腺細(xì)胞內(nèi)碘濃度下降有關(guān)[22]，最終能夠使甲狀腺激素合成恢復(fù)正常。因此，甲狀腺細(xì)胞Wolff-Chaikoff效應(yīng)的逃逸機(jī)制缺陷或存在隱匿性自身免疫甲狀腺炎的患者不發(fā)生Wolff-Chaikoff效應(yīng)逃逸，甲狀腺激素合成的抑制狀態(tài)不能解除，甲狀腺激素合成不足而發(fā)生甲狀腺功能減退[1,12]。

2.2胺碘酮致甲狀腺功能異常的額外機(jī)制 胺碘酮及其主要代謝產(chǎn)物DEA在甲狀腺細(xì)胞內(nèi)聚集，產(chǎn)生對(duì)甲狀腺細(xì)胞的直接毒性作用。Yamato等[23]的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，血液中DEA/胺碘酮水平升高患者胺碘酮致甲狀腺毒癥(amiodarone-induced thyroixitosis，AIT)的患病可能增加，這是胺碘酮致甲狀腺功能異常的特有機(jī)制。胺碘酮的直接毒性作用表現(xiàn)在：①引發(fā)甲狀腺細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激對(duì)依賴蛋白酶體降解途徑的甲狀腺球蛋白產(chǎn)生影響，致使錯(cuò)誤折疊的甲狀腺球蛋白不能降解，最終導(dǎo)致破壞性甲狀腺炎，也稱為2型AIT[24]。②直接干擾甲狀腺細(xì)胞膜頂端碘的流出，導(dǎo)致胞內(nèi)碘濃度處于升高狀態(tài)，致甲狀腺激素合成減少[25]。③2型AIT持續(xù)進(jìn)展，造成甲狀腺細(xì)胞發(fā)生凋亡和壞死，最終導(dǎo)致甲狀腺細(xì)胞功能喪失[26]。

2.3含碘造影劑致甲狀腺功能異常的額外機(jī)制 含碘造影劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)特殊，存在非碘途徑導(dǎo)致的甲狀腺功能障礙。Vassaux等[27]發(fā)現(xiàn)，排除過(guò)量碘對(duì)NIS攝碘的影響后，含碘造影劑似乎還能夠選擇性地抑制甲狀腺細(xì)胞中的NIS攝碘，進(jìn)而參與甲狀腺功能減退的發(fā)生發(fā)展，而對(duì)其他表達(dá)NIS器官(如唾液腺細(xì)胞)中的NIS攝碘無(wú)影響。另外，甲狀腺對(duì)含碘造影劑中的攝碘取途徑不同于碘化鈉的碘攝取途徑[28]，但其具體機(jī)制仍不清楚。

3 胺碘酮和含碘造影劑對(duì)特殊人群甲狀腺功能的影響

3.1新生兒及兒童 新生兒及兒童的機(jī)體發(fā)育尚未成熟，其發(fā)生的醫(yī)源性甲狀腺功能障礙具有特殊性。母體孕期或哺乳期服用胺碘酮是胺碘酮影響新生兒的主要原因。由于胺碘酮是妊娠和哺乳期間的D類(lèi)藥物，因此藥物對(duì)新生兒甲狀腺功能的影響證據(jù)很少[1,10]。研究顯示，孕期使用胺碘酮孕婦所育新生兒的甲狀腺功能減退發(fā)病率為17%(11/64)[29]。兒童應(yīng)用胺碘酮較罕見(jiàn)，但曾有兒童用藥后發(fā)生甲狀腺毒癥的個(gè)案報(bào)道[30]。

含碘造影劑在各類(lèi)人群中的應(yīng)用較胺碘酮廣泛，其對(duì)新生兒的影響主要來(lái)自母體妊娠哺乳期的暴露。多項(xiàng)研究顯示，不同孕期[平均孕(27.8±7.4)周和(29.3±7.2)周]含碘造影劑暴露對(duì)新生兒甲狀腺功能均無(wú)明顯影響[31-33]。妊娠和哺乳期女性影像學(xué)指南指出，孕期造影劑暴露對(duì)新生兒甲狀腺功能無(wú)明顯影響；哺乳期女性碘造影劑暴露后，暫停哺乳24 h即可繼續(xù)哺乳，對(duì)嬰幼兒甲狀腺功能無(wú)明顯影響[34]。而含碘造影劑暴露很可能是兒童甲狀腺功能異常的危險(xiǎn)因素。Barr等[35]的病例對(duì)照研究顯示，與無(wú)含碘造影劑使用史者相比，含碘造影劑暴露人群的甲狀腺功能減退發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加1.6倍，故推測(cè)孕期或哺乳期含碘造影劑暴露對(duì)新生兒甲狀腺功能的影響較小，而兒童期含碘造影劑是甲狀腺功能障礙的潛在危險(xiǎn)因素，但此類(lèi)研究的樣本量較小，仍需進(jìn)一步研究。

3.2先天性心臟病(congenital heart disease，CHD)患者 甲狀腺激素對(duì)心臟健康的意義重大，故CHD患者的甲狀腺功能對(duì)醫(yī)源性碘過(guò)量的反應(yīng)受到關(guān)注。CHD患者的基礎(chǔ)心臟功能較差，若發(fā)生甲狀腺功能異常(尤其是甲狀腺毒癥)，將可能進(jìn)一步增加心臟負(fù)擔(dān)，影響患者預(yù)后。

胺碘酮是CHD患者常用的抗心律失常藥物，故CHD患者甲狀腺功能異常的發(fā)生率高于普通人群。Stan等[36]對(duì)服用胺碘酮CHD患者的研究顯示，AIT發(fā)病率為13.6%(23/169)。Takeuchi等[37]的單中心回顧性研究顯示，在CHD患者中，胺碘酮致甲狀腺功能異常的發(fā)生率為30%(39/131)，其中AIT為18%(23/131)，AIH為12%(16/131)；另有研究顯示，CHD患者AIT和AIH的發(fā)生率分別為30%(270/902)和14%(126/902)[38]。

此外，CHD患者的檢查和治療中經(jīng)常使用碘造影劑。對(duì)CHD患兒(平均年齡<1個(gè)月)的回顧性研究顯示，該群體甲狀腺功能減退的發(fā)生率為25%(46/186)[39]。但在另一項(xiàng)回顧性調(diào)查中，25例碘造影劑暴露CHD患兒[平均年齡(224±345)d]僅出現(xiàn)暫時(shí)性促甲狀腺素水平降低[40]。另有前瞻性研究顯示，在21例CHD患兒(平均年齡30 d)中，僅6例出現(xiàn)一過(guò)性甲狀腺功能異常[41]。因此，含碘造影劑對(duì)CHD患者甲狀腺功能的影響目前尚無(wú)定論。

3.3腎功能不全人群 臨床診治中，含碘造影劑的使用一般需要評(píng)估患者腎功能，因此探討含碘造影劑或胺碘酮對(duì)腎功能不全人群甲狀腺功能的影響十分必要，以為此類(lèi)人群的隨訪評(píng)估提供參考。

胺碘酮主要通過(guò)膽汁及糞便排泄，腎臟并非胺碘酮及其代謝產(chǎn)物DEA的主要排泄器官，因此腎功能不全或透析患者對(duì)胺碘酮及其代謝產(chǎn)物的排泄及分布無(wú)明顯影響[42]。因而胺碘酮對(duì)腎功能不全人群甲狀腺功能影響的研究較少。與胺碘酮不同，含碘造影劑主要通過(guò)腎臟代謝，腎功能不全者的含碘造影劑代謝速度減緩，體內(nèi)血碘水平升高的時(shí)間延長(zhǎng)，可能影響甲狀腺功能，但目前尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論。Heish等[4]報(bào)道，含碘造影劑暴露慢性腎臟病患者的甲狀腺功能異常發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)并未顯著增加。Rhee[43]認(rèn)為，腎功能不全是使用含碘造影劑后發(fā)生甲狀腺功能異常的危險(xiǎn)因素。Thaker等[39]的研究顯示，使用含碘造影劑的血肌酐>0.9 mg/dL(79.56 μmol/L)嬰兒的甲狀腺功能減退患病風(fēng)險(xiǎn)升高3倍。

4 胺碘酮和含碘造影劑致甲狀腺功能異常的診斷

含碘造影劑和胺碘酮兩種藥物制劑存在差異性，其臨床特點(diǎn)、診斷及隨訪存在各自的特殊性。典型的甲狀腺毒癥可有高代謝癥候群的癥狀，如多汗、易怒、震顫、心慌、體重下降等。典型的甲狀腺功能減退可有顏面水腫、怕冷、脫發(fā)、皮膚干燥、便秘等癥狀。但胺碘酮和含碘造影劑導(dǎo)致的甲狀腺功能異常往往缺乏上述典型癥狀，部分病例可能表現(xiàn)為新發(fā)或加重的心律失常、心功能急劇惡化、凝血功能異常(主要以依賴維生素K為主的凝血因子異常)等[1-2,44]。因此，仔細(xì)采集病史信息，了解患者的胺碘酮和含碘造影劑暴露情況，并結(jié)合既往疾病史、臨床癥狀、體征、甲狀腺功能和其他相關(guān)輔助檢查結(jié)果進(jìn)行分析，從而診斷藥物制劑致甲狀腺功能異常非常重要。

美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)建議，使用胺碘酮人群在用藥前和用藥后3個(gè)月內(nèi)檢測(cè)甲狀腺功能，此后每隔3～6個(gè)月復(fù)查，以便及時(shí)診斷癥狀不明顯的甲狀腺功能異常[3]。特別需要強(qiáng)調(diào)的是，由于胺碘酮的作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，停用胺碘酮患者應(yīng)在6～12個(gè)月內(nèi)定期隨訪，以發(fā)現(xiàn)遲發(fā)甲狀腺功能異常[45]。歐洲甲狀腺學(xué)會(huì)指南指出，診斷胺碘酮致甲狀腺障礙時(shí)，需要區(qū)分AIT和AIH，并明確AIT分型(1型AIT、2型AIT和混合型AIT)[1]——1型AIT的中位發(fā)生時(shí)間是用藥后3個(gè)月，常有格雷夫斯病伴甲狀腺功能亢進(jìn)或結(jié)節(jié)性甲狀腺腫伴甲狀腺功能亢進(jìn)的臨床特點(diǎn)，促甲狀腺激素受體抗體陽(yáng)性，甲狀腺毒癥不能自發(fā)緩解；2型AIT的中位發(fā)生時(shí)間是用藥后30個(gè)月，促甲狀腺激素受體抗體陰性，可伴有其他甲狀腺自身抗體陽(yáng)性，甲狀腺毒癥可能自發(fā)緩解；混合型AIT的特點(diǎn)介于1型和2型AIT之間，無(wú)法明確分型。區(qū)分AIT和AIH以及AIT亞型對(duì)制訂后續(xù)治療方案有重要意義。

含碘造影劑并非持續(xù)使用，其所致的甲狀腺功能異常發(fā)生于暴露之后。對(duì)于腎功能正常人群，含碘造影劑致體內(nèi)碘濃度增加的持續(xù)時(shí)間為(5.2±4.0)周，多數(shù)甲狀腺功能障礙發(fā)生在造影劑暴露后數(shù)周至數(shù)月[3]。因此，若近期有含碘造影劑暴露史者出現(xiàn)甲狀腺功能異常，應(yīng)考慮與造影劑有關(guān)?？梢?jiàn)，與無(wú)含碘造影劑暴露史相比，有含碘造影劑暴露史者多年后甲狀腺功能異常的發(fā)生率仍較高，但臨床實(shí)踐中很難將多年后甲狀腺功能異常的發(fā)生明確歸因于含碘造影劑。

5 胺碘酮和含碘造影劑致甲狀腺功能異常的治療

胺碘酮和含碘造影劑所致甲狀腺功能障礙的發(fā)病機(jī)制及其對(duì)不同人群的影響存在差異，故治療也存在各自特殊之處。

胺碘酮所致甲狀腺功能異常的治療需結(jié)合具體分型和心臟狀態(tài)，如胺碘酮的使用以及改善甲狀腺功能異常兩方面制訂方案。歐洲甲狀腺學(xué)會(huì)指南推薦，如果存在下述情況，即便出現(xiàn)胺碘酮相關(guān)甲狀腺功能異常，胺碘酮也可考慮繼續(xù)使用，但要高度個(gè)體化[1]：①存在致命性心律失?；蛐呐K病情危重，預(yù)后欠佳者；②無(wú)致命性心律失常的2型AIT患者；③發(fā)生AIH者。對(duì)于甲狀腺功能異常的治療，AIH較為簡(jiǎn)單，給予左甲狀腺素替代治療，起始劑量宜小、劑量調(diào)整宜緩，同時(shí)監(jiān)測(cè)心臟功能和甲狀腺功能。而AIT的治療則需根據(jù)亞型確定，①確診1型AIT者可使用抗甲狀腺藥物，如對(duì)抗甲狀腺藥物不敏感，可聯(lián)合高氯酸鈉(每日使用劑量低于1 g，療程不超過(guò)4～6周，目前我國(guó)未上市)治療；②輕度2型AIT患者根據(jù)其具體情況可選擇嚴(yán)密監(jiān)測(cè)心功能和甲狀腺功能或糖皮質(zhì)激素治療，中重度2型AIT以糖皮質(zhì)激素為一線治療藥物，但并不推薦大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療[46]；③混合型AIT患者可起始抗甲狀腺藥物聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療或單用抗甲狀腺藥物治療，治療后監(jiān)測(cè)甲狀腺功能的變化。對(duì)于心功能急劇惡化或?qū)χ委煙o(wú)反應(yīng)的重癥AIT患者，可考慮行緊急甲狀腺切除術(shù)[1,47]，有手術(shù)禁忌證者可考慮血清置換[48]。

含碘造影劑所致甲狀腺毒癥可能自行恢復(fù)，故對(duì)于癥狀不明顯者，可暫時(shí)不予治療或給予對(duì)癥治療(如β受體阻滯劑)，盡量避免再次接觸過(guò)量碘，并監(jiān)測(cè)甲狀腺功能變化[3,12]。對(duì)于癥狀明顯的含碘造影劑所致甲狀腺功能亢進(jìn)，可給予抗甲狀腺藥物(甲巰咪唑20～40 mg/d)治療[3]。不推薦所有患者在使用含碘造影劑前進(jìn)行預(yù)防性抗甲狀腺藥物治療；對(duì)含碘造影劑致甲狀腺功能亢進(jìn)的高危人群(如隱匿性格雷夫斯病或有甲狀腺自主功能性結(jié)節(jié)者)或基礎(chǔ)心臟情況較差者，可考慮預(yù)防性抗甲狀腺藥物治療，但具體劑量及不良反應(yīng)等尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[3]。

6 小 結(jié)

胺碘酮和含碘造影劑均為醫(yī)源性碘過(guò)量的原因，兩者均可引發(fā)甲狀腺功能異常，但胺碘酮和含碘造影劑所致甲狀腺功能異常的臨床表現(xiàn)和診治方案有明顯區(qū)別。清晰地了解兩種醫(yī)源性碘過(guò)量的管理策略，有助于降低相關(guān)暴露患者的不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)。未來(lái)，隨著更多不同原因所致醫(yī)源性甲狀腺功能障礙相關(guān)臨床和基礎(chǔ)研究的開(kāi)展，胺碘酮和含碘造影劑致甲狀腺功能障礙的確切機(jī)制將逐漸清晰，從而有助于提供更精準(zhǔn)的診治策略。