單潔，李曉梅

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟中心，烏魯木齊 830054)

雖然在發(fā)達(dá)國(guó)家急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)的發(fā)病率有所降低，但在發(fā)展中國(guó)家AMI的發(fā)病率仍較高[1]。AMI是由冠狀動(dòng)脈急性閉塞所致，冠狀動(dòng)脈血流中斷可導(dǎo)致局部心肌細(xì)胞缺血、缺氧，進(jìn)而導(dǎo)致缺血性壞死。目前經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)是AMI患者最有效的治療措施，可顯著改善AMI患者心肌血供，減小梗死面積，改善患者預(yù)后[2]。盡管再灌注治療(如PCI和溶栓治療)可提高急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者的生存率，但院內(nèi)病死率仍為4%～12%[3]。目前臨床首選急性冠狀動(dòng)脈事件風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分作為識(shí)別高?；颊?、調(diào)整治療決策以及準(zhǔn)確評(píng)估患者預(yù)后的重要參數(shù)，為臨床治療提供依據(jù)。但目前急性冠狀動(dòng)脈事件風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)仍存在一些缺陷[4]，不能反映人體的炎癥反應(yīng)和血栓形成狀態(tài)。而外周血生物標(biāo)志物因方便、快捷成為AMI早期診斷和預(yù)后預(yù)測(cè)的主要指標(biāo)，肌酸激酶、肌酸激酶同工酶及鈉尿肽等血液指標(biāo)可以預(yù)測(cè)AMI患者主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular event，MACE)的發(fā)生[5]。但一些生物標(biāo)志物需要重復(fù)檢測(cè)且不易獲得，因此在臨床應(yīng)用中存在一定局限性?，F(xiàn)就循環(huán)生物標(biāo)志物在AMI患者預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值予以綜述。

1 炎癥反應(yīng)相關(guān)標(biāo)志物

炎癥參與內(nèi)皮損傷、斑塊形成以及斑塊不穩(wěn)定等事件，在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，因此一些炎癥標(biāo)志物被用于評(píng)估心血管風(fēng)險(xiǎn)及AMI的預(yù)后[6-9]。白細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥是動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成和STEMI發(fā)生發(fā)展的中心環(huán)節(jié)。

1.1中性粒細(xì)胞 在動(dòng)脈粥樣硬化中，中性粒細(xì)胞是參與斑塊形成、吸引白細(xì)胞、促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成的第一批炎癥細(xì)胞。一方面，中性粒細(xì)胞通過(guò)分泌多種炎癥介質(zhì)(彈性蛋白酶、髓過(guò)氧化物酶和氧自由基)導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定，其促炎反應(yīng)與MACE相關(guān)[10]；另一方面，中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)是中性粒細(xì)胞的一種效應(yīng)機(jī)制，胞外誘捕網(wǎng)受到一定刺激后釋放DNA、組蛋白和顆粒蛋白，形成血管內(nèi)纖維基質(zhì)，構(gòu)成血栓形成的支架[11]。同時(shí)，在膽固醇晶體無(wú)菌危險(xiǎn)信號(hào)下，胞外誘捕網(wǎng)釋放可能引發(fā)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，激活輔助性T細(xì)胞17，增強(qiáng)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的免疫細(xì)胞募集，并直接導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂和血栓形成[12]。中性粒細(xì)胞在冠心病患者心肌損傷和MACE的發(fā)生發(fā)展中均起著重要作用，因此中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)以及中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)可作為一種潛在的新型生物標(biāo)志物[13]。在PCI術(shù)后患者的相關(guān)預(yù)測(cè)指標(biāo)中，NLR是一個(gè)可靠的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，與其他白細(xì)胞亞型相比，NLR更適合預(yù)測(cè)心血管疾病患者的預(yù)后[14]。高NLR有助于識(shí)別早期MACE，入院時(shí)AMI患者的NLR與其MACE風(fēng)險(xiǎn)和總病死率(長(zhǎng)期和住院病死率)呈正相關(guān)，且高NLR患者的長(zhǎng)期病死率和MACE風(fēng)險(xiǎn)均高于低NLR患者[15]。因此，監(jiān)測(cè)AMI患者血清中的NLR動(dòng)態(tài)變化意義重大。

1.2淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞 單核細(xì)胞是先天免疫系統(tǒng)的主要組成部分，其可根據(jù)危險(xiǎn)刺激信號(hào)從血液遷移至組織，并分化為樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞，然后激活促炎細(xì)胞因子、基質(zhì)金屬蛋白酶和反應(yīng)性氧化物質(zhì)的產(chǎn)生[16]。先天免疫應(yīng)答可促進(jìn)趨化因子和促炎細(xì)胞因子釋放，募集和激活中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，共同參與介導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)降解、吞噬壞死細(xì)胞，導(dǎo)致成纖維細(xì)胞增殖和肉芽組織沉積，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)重塑，而過(guò)度的心室重構(gòu)會(huì)改變心室大小，影響心臟功能，最終導(dǎo)致MACE的發(fā)生[17]。淋巴細(xì)胞是白細(xì)胞的一個(gè)異質(zhì)亞群，也參與免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)途徑[16]。

有學(xué)者認(rèn)為，NLR與早期的MACE(如院內(nèi)病死率和無(wú)復(fù)流)有中等程度的關(guān)聯(lián)，但不支持NLR作為院外的長(zhǎng)期預(yù)后證據(jù)[13]。NLR是院內(nèi)MACE的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值較低，陰性預(yù)測(cè)值較高，在接受PCI的高風(fēng)險(xiǎn)STEMI患者的預(yù)后預(yù)測(cè)中具有重要臨床意義[18]。Zamani等[19]對(duì)2 925例受試者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，單核細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值是急性非STEMI患者院內(nèi)和院外MACE的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，其預(yù)測(cè)價(jià)值與NLR相同。白細(xì)胞及其亞型均不同程度參與AMI的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，對(duì)AMI患者的預(yù)后有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。

1.3C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP) CRP是一種重要的促炎介質(zhì)，也是AMI急性期的陽(yáng)性標(biāo)志物，CRP可特異性地與損傷組織結(jié)合，進(jìn)而激活補(bǔ)體系統(tǒng)，促進(jìn)炎癥的發(fā)生[20]。研究表明，CRP與MACE密切相關(guān)，當(dāng)STEMI患者的炎癥反應(yīng)增加時(shí)血清CRP水平也隨之升高[21]。有研究指出，CRP表達(dá)于冠狀動(dòng)脈斑塊部位，在不穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈疾病患者的罪犯斑塊中有CRP信使RNA表達(dá)，且罪犯病變部位及冠狀循環(huán)(從主動(dòng)脈到冠狀動(dòng)脈)中CRP水平均升高[22]。高NLR和高CRP水平均與MACE的病死率相關(guān)，是MACE死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，而NLR與CRP聯(lián)合預(yù)測(cè)MACE的價(jià)值更高[23]。目前高水平CRP已被證明與AMI患者預(yù)后相關(guān)，而低水平CRP也可能與AMI患者預(yù)后相關(guān)，CRP對(duì)AMI患者預(yù)后的預(yù)測(cè)呈U型曲線[24]，這一發(fā)現(xiàn)為未來(lái)AMI預(yù)后標(biāo)志物的研究提供了新思路。

1.4巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF) MIF是一種與多種炎癥性疾病相關(guān)的多向性細(xì)胞因子，廣泛存在于心肌細(xì)胞。有文獻(xiàn)報(bào)道，AMI患者的循環(huán)MIF水平升高，且與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊密切相關(guān)[25]。心肌缺血和心肌梗死后MIF水平迅速升高，且血漿MIF水平的早期升高發(fā)生在肌鈣蛋白水平升高前，血液中MIF水平升高與心肌損傷程度成正比，入院MIF水平較高的AMI患者發(fā)生院內(nèi)死亡和MACE的風(fēng)險(xiǎn)更大[26]。入院時(shí)MIF水平升高是接受PCI的STEMI患者住院病死率和長(zhǎng)期MACE的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[27]。因此，MIF水平既可預(yù)測(cè)院內(nèi)AMI事件，也可預(yù)測(cè)院外MACE，可能成為未來(lái)臨床精準(zhǔn)治療的重要標(biāo)志物。

2 血栓狀態(tài)相關(guān)標(biāo)志物

由于動(dòng)脈粥樣硬化病變損傷血管內(nèi)膜，導(dǎo)致冠心病患者局部甚至全身的凝血和纖溶系統(tǒng)發(fā)生不同程度的改變，這也是導(dǎo)致血栓形成的重要原因之一。血小板是修復(fù)血管損傷、保持毛細(xì)血管通暢的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。在動(dòng)脈粥樣硬化中，血小板與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用促使較多的血小板活化和促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生[28]。有研究表明，平均血小板體積(mean platelet volume，MPV)與STEMI患者的無(wú)復(fù)流現(xiàn)象、手術(shù)并發(fā)癥以及院內(nèi)重大MACE風(fēng)險(xiǎn)均呈正相關(guān)[29]。另有研究發(fā)現(xiàn)，反映炎癥和促凝活性的MPV增大與支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)、PCI術(shù)后微血栓或微血管損傷導(dǎo)致的無(wú)復(fù)流、心肌大面積梗死、梗死后心力衰竭以及AMI患者其他不良預(yù)后所致的病死率均相關(guān)，證明MPV增大與PCI后STEMI患者的長(zhǎng)期病死率有關(guān)[30]。有研究證明，MPV大是行PCI的STEMI患者不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[31]。但有研究指出，MPV在PCI后STEMI患者M(jìn)ACE的預(yù)測(cè)中不起作用[32]。因此，MPV在AMI患者預(yù)后中的預(yù)測(cè)價(jià)值仍需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

有研究發(fā)現(xiàn)，急性非STEMI患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)/MPV比值(white blood cell count to mean platelet volume ratio，WMR)與MACE相關(guān)，入院時(shí)WMR與長(zhǎng)短期病死率的增加呈顯著正相關(guān)，且較高的WMR與冠狀動(dòng)脈病變狹窄程度的危險(xiǎn)分層評(píng)分升高呈正相關(guān)[33]。因此，WMR可反映急性非STEMI患者的嚴(yán)重程度和風(fēng)險(xiǎn)分層，對(duì)AMI患者預(yù)后有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。另有研究顯示，血小板計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值降低也可導(dǎo)致MACE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[13]；同時(shí)，MPV/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值也可作為炎癥反應(yīng)和血栓形成的新型生物標(biāo)志物[34]。

3 氧化應(yīng)激損傷相關(guān)標(biāo)志物

STEMI是一種具有炎癥和氧化應(yīng)激損傷的疾病，單純炎癥生物標(biāo)志物或氧化應(yīng)激均不足以捕獲STEMI涉及的整個(gè)病理生理過(guò)程，而結(jié)合炎癥與氧化應(yīng)激的標(biāo)志物更能反映STEMI的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。一方面，缺血可誘導(dǎo)白細(xì)胞介素的表達(dá)，激活白細(xì)胞向缺血部位募集，從而黏附在受損血管壁上，最終導(dǎo)致斑塊形成[24]；另一方面，激活的白細(xì)胞還會(huì)產(chǎn)生氧自由基、溶酶體酶等物質(zhì)，參與氧化應(yīng)激的發(fā)生發(fā)展過(guò)程[35]。

膽紅素是全身循環(huán)中血紅素分解代謝的最終產(chǎn)物，也是一種重要的內(nèi)源性抗氧化劑[35]。而血紅素加氧酶可調(diào)節(jié)膽紅素的合成和分解代謝，使膽紅素在人體內(nèi)保持動(dòng)態(tài)平衡[36]。有研究表明，STEMI患者膽紅素水平升高，膽紅素具有抗氧化應(yīng)激作用，與MACE預(yù)后相關(guān)，可作為預(yù)測(cè)AMI患者預(yù)后的生物標(biāo)志物；在心肌急性缺血缺氧激活機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)過(guò)程中，血紅素加氧酶1產(chǎn)生氧自由基和梗死相關(guān)炎癥因子，同時(shí)血紅素加氧酶1活性顯著增加，最終導(dǎo)致膽紅素水平升高[37]。白細(xì)胞和膽紅素是常規(guī)血液測(cè)試中可快速獲得的生物標(biāo)志物，分別反映炎癥和氧化應(yīng)激所致的損傷程度，且白細(xì)胞與膽紅素結(jié)合優(yōu)于單一生物標(biāo)志物，可用于預(yù)測(cè)PCI后STEMI患者的院內(nèi)MACE[34]?？梢?jiàn)，在一定范圍內(nèi)膽紅素水平與AMI患者預(yù)后不良的發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)，膽紅素水平越高，AMI患者預(yù)后越好。

4 營(yíng)養(yǎng)狀況相關(guān)標(biāo)志物

近年來(lái)營(yíng)養(yǎng)代謝狀況也被用來(lái)預(yù)測(cè)STEMI患者預(yù)后，血清白蛋白常被用來(lái)評(píng)價(jià)患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，與炎癥相關(guān)性疾病的急慢性消耗相關(guān)，參與炎癥反應(yīng)發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸的各個(gè)階段，血清CRP/白蛋白比值是反映微血管通透性的相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物，且血清CRP/白蛋白比值較高的患者發(fā)生MACE的概率更高[38]。預(yù)測(cè)營(yíng)養(yǎng)指數(shù)是基于白蛋白水平和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的營(yíng)養(yǎng)炎癥綜合評(píng)分，可反映患者免疫營(yíng)養(yǎng)狀況。由于只需要簡(jiǎn)單的血液生物標(biāo)志物，所以預(yù)測(cè)營(yíng)養(yǎng)指數(shù)較易獲得。研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)測(cè)營(yíng)養(yǎng)指數(shù)是接受PCI的STEMI患者病死率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，但預(yù)測(cè)營(yíng)養(yǎng)指數(shù)升高與AMI患者臨床預(yù)后的關(guān)系及病理生理機(jī)制目前尚不完全清楚[39]。因此，營(yíng)養(yǎng)代謝狀況與AMI患者預(yù)后的關(guān)系仍有待進(jìn)一步探究。

5 其他新型生物標(biāo)志物

5.1血清絲氨酸蛋白酶 血清絲氨酸蛋白酶Corin是合成心房鈉尿肽和腦鈉肽的關(guān)鍵跨膜絲氨酸蛋白酶，在維持水鹽平衡、血壓和心功能方面具有重要作用。Corin是一種Ⅱ型跨膜絲氨酸蛋白酶，在心臟內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞中均有表達(dá)，但主要表達(dá)于心肌細(xì)胞，Corin可將腦鈉肽從無(wú)活性的前體轉(zhuǎn)化為成熟的活性形式[10]。在高血壓或容量超負(fù)荷條件下，心臟中心房鈉尿肽的產(chǎn)生增加，從而促進(jìn)排鈉、利尿和血管舒張[40]。研究發(fā)現(xiàn)，急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的Corin水平顯著低于無(wú)冠狀動(dòng)脈病變患者，值得注意的是，性別也可能影響Corin水平，女性Corin水平低于男性[41]。另一項(xiàng)研究表明，低Corin水平是AMI患者M(jìn)ACE和全因病死率的預(yù)測(cè)因子，高Corin水平患者M(jìn)ACE的發(fā)生率和病死率均顯著降低[42]。因此，血清Corin水平可作為MACE的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

5.2富含半胱氨酸的血管生成誘導(dǎo)因子61(cysteine-rich angiogenic inducer 61，Cyr61) Cyr61在血管生成、炎癥反應(yīng)、纖維組織修復(fù)等方面發(fā)揮重要作用。Cyr61可介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)新生血管的形成。有研究指出，與穩(wěn)定的冠心病患者相比，AMI患者外周血中可溶性Cyr61水平顯著升高[43]，Cyr61的出現(xiàn)提升了目前使用的急性冠狀動(dòng)脈事件風(fēng)險(xiǎn)分層評(píng)分系統(tǒng)(包括臨床參數(shù)和心肌肌鈣蛋白)對(duì)AMI的預(yù)測(cè)評(píng)估價(jià)值。Cyr61不僅是新的心肌損傷生物標(biāo)志物，與高血糖、STEMI顯著相關(guān)，同時(shí)也是有效的預(yù)后預(yù)測(cè)因子[44]。此外，Cyr61參與AMI的發(fā)展過(guò)程，與MACE相關(guān)，因此可能成為共病條件下AMI患者的預(yù)后指標(biāo)。

5.3血漿腎素活性 生理狀態(tài)下，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)通過(guò)調(diào)節(jié)血管張力、水鹽平衡在循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)中發(fā)揮重要作用。有證據(jù)表明，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活在心肌肥大的病理生理過(guò)程中起重要作用，但血漿腎素活性能否作為預(yù)測(cè)MACE的生物標(biāo)志物目前仍存在爭(zhēng)議[45]。血漿腎素活性升高與患者M(jìn)ACE的發(fā)生率呈正相關(guān)[46]。但其預(yù)測(cè)價(jià)值仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

目前也有關(guān)于非生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)AMI預(yù)后的相關(guān)研究。梗死前心絞痛發(fā)生于AMI患者發(fā)病前24 h內(nèi)，因此被認(rèn)為是一種保護(hù)因子。有研究表明，梗死前心絞痛是無(wú)復(fù)流和短期病死率的重要獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[4]。Reiter等[47]研究發(fā)現(xiàn)，有梗死前心絞痛的AMI患者梗死面積更小、射血分?jǐn)?shù)更高，其機(jī)制可能與梗死前心絞痛激活的缺血預(yù)處理有關(guān)。Bromage等[48]證明，缺血預(yù)處理不僅可縮小梗死面積，還可保護(hù)再灌注后的微循環(huán)，這可能與缺血預(yù)處理可改善缺血再灌注誘導(dǎo)的內(nèi)皮功能損傷以及抑制中性粒細(xì)胞活化有關(guān)。

6 小 結(jié)

雖然目前關(guān)于AMI患者溶栓藥物治療和再灌注PCI的手術(shù)治療均日趨完善，但AMI患者的病死率仍較高，對(duì)MACE的預(yù)測(cè)也仍存在滯后性。因此，需要利用相關(guān)標(biāo)志物盡早評(píng)估預(yù)后，降低AMI患者院內(nèi)、院外病死率，為臨床精準(zhǔn)治療提供依據(jù)。雖然循環(huán)標(biāo)志物均不同程度地參與AMI的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，對(duì)MACE均有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，但也存在一定局限性。而不同的生物標(biāo)志物聯(lián)合預(yù)測(cè)具有潛在價(jià)值，未來(lái)心腦血管聯(lián)合治療可能降低MACE的發(fā)生率，因此尋找新的、便捷、可靠的生物標(biāo)志物成為研究熱點(diǎn)。