朱順滄， 宋 楠

(同濟大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院胸外科，上海 200433)

肺癌作為當(dāng)今世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1]，嚴(yán)重威脅著人類的健康和生命。NSCLC作為肺癌中最主要的病理組織類型，占所有肺部惡性腫瘤的80%～85%，5年生存率不到15%[2]。對于可切除NSCLC，目前國內(nèi)外指南多推薦采用手術(shù)聯(lián)合化療、放療、靶向治療或免疫治療等多學(xué)科治療模式，而治療策略已從手術(shù)聯(lián)合術(shù)后輔助治療逐漸拓展到術(shù)前新輔助治療聯(lián)合手術(shù)治療等綜合治療方案。盡管近年來可切除NSCLC的治療方式不斷取得進展，但相關(guān)臨床試驗多以O(shè)S和DFS作為主要研究終點，這導(dǎo)致臨床試驗的時間成本及經(jīng)濟成本均較為昂貴，也阻礙著肺癌新藥的研發(fā)及上市進程[3]。

為更快地評估腫瘤治療效果，Therasse等[4]于2000年提出實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST)，主要通過影像學(xué)評估治療前后腫瘤大小的變化，進而判斷疾病緩解、穩(wěn)定或是進展，后又對此標(biāo)準(zhǔn)進行改進，提出RECIST 1.1版[5]，但均受限于影像學(xué)的成像特點，不能清晰辨別治療后的病灶變化是腫瘤壞死還是炎癥反應(yīng)或免疫細(xì)胞浸潤，可能低估治療的效果。此外，伴隨著免疫治療的誕生，免疫相關(guān)反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)(immune-related response criteria， irRC)[6]、實體腫瘤免疫相關(guān)療效評價標(biāo)準(zhǔn)(immune related response evaluation criteria in solid tumor, irRECIST)[7]、實體腫瘤免疫療效評價標(biāo)準(zhǔn)(immune response evaluation criteria in solid tumor, iRECIST)[8]等評價標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)運而生，但仍未能很好地捕捉到某些特殊臨床反應(yīng)，如超進展和分離反應(yīng)等，也缺乏大量臨床實踐的驗證。

而NSCLC經(jīng)新輔助治療后，其原發(fā)病灶可通過手術(shù)切除進行病理學(xué)評估的獨特性，使得將病理緩解作為可切除NSCLC新的療效評估指標(biāo)成為可能。因此，本文對病理緩解在化學(xué)治療、放射治療、靶向治療及免疫治療的最新研究應(yīng)用進行綜述，探討病理緩解作為可切除NSCLC新輔助治療后的療效評價指標(biāo)的應(yīng)用價值。

1 病理完全緩解與主要病理緩解

新輔助治療后病灶的主要組織學(xué)改變表現(xiàn)為： (1) 壞死；(2) 基質(zhì)組織；(3) 殘存腫瘤[9]。根據(jù)新輔助治療后腫瘤床殘留腫瘤細(xì)胞的多少，病理學(xué)評估新輔助治療療效的主要指標(biāo)有病理完全緩解(pathologic complete response, pCR)及主要病理緩解(major pathologic response, MPR)。pCR被定義為手術(shù)切除標(biāo)本經(jīng)HE染色后腫瘤床在顯微鏡下未見任何殘留腫瘤細(xì)胞，而新輔助治療后腫瘤床內(nèi)殘留腫瘤細(xì)胞≤10%則稱為MPR[3]。在乳腺癌中，諸多證據(jù)[10-15]表明pCR與生存密切相關(guān)，其已得到美國FDA等監(jiān)管機構(gòu)的支持，可作為加速批準(zhǔn)乳腺癌新療法的重要評價指標(biāo)。在可切除的NSCLC方面，pCR、MPR也逐漸得到越來越多的關(guān)注和應(yīng)用。

2 病理緩解在NSCLC新輔助化學(xué)治療中的應(yīng)用

病理學(xué)評估新輔助化療患者的治療效果最早可追溯到20世紀(jì)80年代，Rosen等[16]證實在新輔助化療后，切除標(biāo)本的病理緩解率與肉瘤的生存率密切相關(guān)。30多年過去，伴隨著化療藥物的發(fā)展及新的治療方案出現(xiàn)，越來越多的證據(jù)[17-24]支持病理緩解與可切除NSCLC新輔助化療患者的生存預(yù)后相關(guān)。

Depierre等[17]在一項針對ⅠB～ⅢA期NSCLC患者的新輔助化療試驗中，納入179例患者，最終11%的患者達到pCR，相對死亡風(fēng)險為0.42(P<0.001)。Mouillet等[20]回顧性分析492例接受2周期新輔助化療的早期NSCLC患者，41例(8.3%)實現(xiàn)pCR，其中pCR組的5年OS為80.0%，而非pCR組的5年OS為55.8%(P=0.000 7)；pCR組的5年DFS為80.1%，而非pCR組的5年DFS為44.8%(P=0.000 1)；pCR組有2例(4.9%)復(fù)發(fā)，而非pCR組有193例(42.8%)復(fù)發(fā)。在多因素分析中，pCR是一個良好的預(yù)后因素(RR=0.34)。

然而，pCR在可切除NSCLC新輔助化療患者中的相對罕見性限制了其廣泛應(yīng)用，MPR可能擁有更廣闊的應(yīng)用前景。在一項對192例新輔助化療患者回顧性研究中，Pataer等[19]發(fā)現(xiàn)腫瘤殘留活細(xì)胞百分比與OS和DFS相關(guān)(P=0.005和P=0.01),新輔助化療后呈現(xiàn)出MPR的患者比例為19%，長期OS和DFS在MPR患者中顯著延長(5年OS： 85%vs40%，P<0.001；5年DFS： 78%vs35%，P<0.001)。而Weissferdt等[24]對151例接受新輔助化療的可切除NSCLC患者的術(shù)后病理標(biāo)本進行重新評估后發(fā)現(xiàn)，MPR與患者的長期OS相關(guān)(HR=2.68,P<0.01)。

較為特別的是，NSCLC不同的組織學(xué)類型在新輔助化療后展現(xiàn)出不同的病理緩解，生存獲益也不盡相同。NATCH試驗[21]是一項針對早期NSCLC患者進行術(shù)前化療或術(shù)后輔助化療的多中心Ⅲ期隨機試驗，新輔助化療組接受3周期紫杉醇+卡鉑方案的新輔助化療，199例患者中客觀緩解率(objective response rate, ORR)為53.3%，其中完全緩解(complete response, CR)為18例(9%)，部分緩解(partial response, PR)為88例(44.2%)；181例患者在新輔助化療后3～4周進行手術(shù)，病理結(jié)果顯示19例患者(10.5%)達到pCR；后續(xù)隨訪發(fā)現(xiàn)[22]，57例達到MPR的早期NSCLC患者有5年OS的獲益趨勢(84.6%vs58.5%，P=0.106)；根據(jù)組織學(xué)亞型，獲得MPR的鱗癌5年OS明顯更好(100%vs47.1%，P=0.026)，但腺癌則不然(66.7%vs66.7%，P=0.586)。Qu等[23]回顧性分析272例 Ⅱ～Ⅲ期NSCLC患者(腺癌192例；鱗癌80例)發(fā)現(xiàn)，在鱗癌中MPR率為22%，而在腺癌中則為12%(P=0.004)；在多變量分析中，殘存腫瘤細(xì)胞≤10%是鱗癌患者較低的肺癌累計死亡率(lung cancer cumu-lative incidence of death, LC-CID)的獨立影響因素(P=0.035)；但在腺癌患者中，殘存腫瘤細(xì)胞≤65%才是較低的LC-CID的獨立影響因素(P=0.033)。因此，針對NSCLC的不同組織學(xué)類型，新輔助化療后病理學(xué)評估是否該采用不同的最佳閾值仍有待進一步研究確認(rèn)。

3 病理緩解在NSCLC新輔助放射治療中的應(yīng)用

在NSCLC中，放療較少作為單獨治療被應(yīng)用，而是常聯(lián)合化療進行。新輔助放化療后的pCR已被證明是OS的相關(guān)預(yù)后因素[25-34]。

作為第1個立體定向放射治療聯(lián)合手術(shù)治療的前瞻性臨床試驗，MISSILE-NSCLC試驗[29]納入了40例T1-T2aN0期的NSCLC患者，放療后平均10周(9～16周)進行手術(shù)，結(jié)果顯示pCR率為60%，2年OS、局部控制、區(qū)域控制和遠(yuǎn)距離控制分別為77%，100%，53%和76%。而在局部晚期NSCLC患者中，幾項術(shù)前基于鉑類的化療聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)分級放療的研究[25-28,30-34]獲得17%至45%的pCR率，并證實pCR與OS改善有關(guān)。

在超分割放療聯(lián)合化療方面，ESPATUE試驗[35]納入246例ⅢA～B期NSCLC患者進行順鉑+紫杉醇誘導(dǎo)化療后同步超分割放療聯(lián)合順鉑+長春瑞濱化療，最終篩選161例患者接受隨機分組，在手術(shù)組81例患者中，pCR率為33%，5年OS為44%，5年P(guān)FS為32%。而在德國肺癌合作小組的一項Ⅲ期試驗中[36]，研究者先進行3周期順鉑和依托泊苷誘導(dǎo)化療，后同樣進行超分割放療聯(lián)合卡鉑+長春地辛化療，98例患者在聯(lián)合治療后4～6周施行手術(shù)切除肺部病灶，最終結(jié)果顯示MPR率為60%。

在另一項3D適形放療聯(lián)合順鉑+依托泊苷化療的研究中[37]，71例患者在完成新輔助放化療后5～6 周接受手術(shù)切除，28例(39.5%)呈現(xiàn)出pCR及鏡下微小殘留灶(腫瘤床壞死>95%)，平均隨訪時間為22.3個月,2年和3年OS分別為55%和40%，在多因素分析中，腫瘤壞死>50%及pCR是與死亡風(fēng)險最相關(guān)的預(yù)測因素(HR=0.48，P=0.038)。

從放射生物學(xué)的角度來看，放療對癌細(xì)胞的殺傷作用需要一定的作用時間，已有研究[38]證實，適當(dāng)延長放療與手術(shù)的間隔期，有助于進行病理學(xué)評估時獲取更好的病理緩解，但目前關(guān)于具體的評估時間點仍無定論，同樣的問題在其他治療方式中也尚未統(tǒng)一。

4 病理緩解在NSCLC新輔助靶向治療中的應(yīng)用

Chaft等[39]招募50例ⅠB～ⅢA期NSCLC患者接受貝伐珠單抗聯(lián)合化療的新輔助治療，44例患者在新輔助治療前后完成胸部CT檢查，ORR為45%，其中20例呈PR；最終42例患者接受手術(shù)，22%的患者顯示為MPR，3年內(nèi)患者存活率為100%；相比之下，接受腫瘤切除但有超過10%腫瘤殘留的患者只有49%存活(P=0.01)。

在另一個多中心(中國17個肺癌中心)的Ⅱ期隨機對照試驗中[40]，研究納入72例ⅢA～N2且有EGFR突變的NSCLC患者，隨機分組接受厄洛替尼單藥或吉西他濱聯(lián)合順鉑(GC)化療。在厄洛替尼組中，ORR為54.1%，接受手術(shù)的31例患者中有3例(9.7%)達到MPR；而在GC化療中，ORR為34.3%，接受手術(shù)的23例患者中并未出現(xiàn)MPR。隨訪結(jié)果顯示，厄洛替尼治療PFS中位值明顯更長(21.5個月vs11.4個月，HR=0.39，P<0.001)，中位OS隨訪時間為32.5個月，兩組間OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義(45.8個月vs39.2個月，HR=0.77，P=0.417)。

在上海癌癥中心進行的一項單臂Ⅱ期試驗中[41]，研究納入EGFR突變的Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者35例，隨機分組接受吉非替尼新輔助靶向治療后手術(shù)，最終結(jié)果顯示ORR為54.5%，MPR率為24.2%，DFS中位數(shù)為33.5個月。生存分析顯示，與無MPR的患者相比，MPR的患者具有更長的DFS(P=0.019),但兩者在OS上的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.134)。

在NSCLC患者中，鮮有新輔助靶向藥物臨床試驗將pCR或MPR作為主要終點，未來仍需更多的前瞻性臨床試驗數(shù)據(jù)來進一步支持病理學(xué)評估在新輔助靶向治療中的應(yīng)用。

5 病理緩解在NSCLC新輔助免疫治療中的應(yīng)用

免疫治療后的病灶病理學(xué)改變常表現(xiàn)為： 增生性纖維化、新生血管形成、膽固醇結(jié)晶、大量淋巴細(xì)胞浸潤和三級淋巴樣結(jié)構(gòu)[42]。與傳統(tǒng)化療、放療和靶向治療的直接細(xì)胞毒性、細(xì)胞抑制作用相比，免疫治療主要利用患者自身免疫系統(tǒng)來殺傷腫瘤細(xì)胞[43]，而這也導(dǎo)致免疫治療后的腫瘤床中更容易出現(xiàn)免疫細(xì)胞浸潤，影響RECIST的評估[42]，因此更加需要一個能夠精確評價新輔助免疫治療反應(yīng)的指標(biāo)出現(xiàn)。

在免疫單藥新輔助治療方面，CheckMate 159試驗[44]對20例接受Nivolumab新輔助免疫治療的NSCLC患者進行腫瘤切除及胸腔淋巴結(jié)清掃，病理結(jié)果顯示9例(45%)患者表現(xiàn)為MPR，包括2例(10%)pCR患者，但在術(shù)前1周復(fù)查的胸部CT顯示只有2例(10%)患者為PR，與最終病理結(jié)果差異明顯。作為新輔助免疫治療最早的開創(chuàng)性試驗研究，其在2019年ASCO會議上公布最新隨訪結(jié)果[45]，20例患者中位隨訪時間為34.6個月，中位無復(fù)發(fā)生存期(relapse-free survival, RFS)與總生存期尚未達到，其中15例患者存活且未出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，2例死亡(1例死于疾病復(fù)發(fā))，2年RFS為69%。LCMC3試驗[46]最新報道，90例患者在接受2周期Atezolizumab新輔助治療后(40±10) d施行手術(shù)，術(shù)后排除8例有驅(qū)動突變的患者(7例EGFR及1例ALK)，MPR率為15/82(18%)，其中4例為pCR，但在影像學(xué)表現(xiàn)上，僅有6/82(7.3%)表現(xiàn)為PR。而在本土進行的一項單中心、單臂、Ⅰb期研究中[47]，共40例患者入組,接受兩次Sintilimab注射,ORR為20.0%；在新輔助治療29～43 d后，37例患者完整切除腫瘤，15例(40.5%)達到MPR，其中6例(16.2%)原發(fā)腫瘤病理完全緩解，3例(8.1%)淋巴結(jié)完全緩解。

新輔助化療已被證實可增強PD-L1的表達，并可促進免疫細(xì)胞在腫瘤內(nèi)浸潤，因此在早期新輔助試驗中，PD-1/PD-L1抑制劑與以鉑類為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合方案被廣泛用于臨床試驗中[48]。NADIM試驗[49]納入20例患者，接受3周期Nivolumab+紫杉醇+卡鉑聯(lián)合治療，13例患者在治療結(jié)束后第3～4周施行手術(shù)，MPR和pCR的總體反應(yīng)率達到前所未有的84.6%，其中pCR率為69.2%；而2019年世界肺癌大會上報道了NADIM試驗最新的研究結(jié)果[50]： 研究最終共納入46例患者，41例患者行手術(shù)治療，結(jié)果顯示35例(85%)達到MPR，其中25例(71%)為pCR，中位隨訪時間為13.8個月，12個月PFS為95.7%。在另一項ⅠB～ⅢA期可切除的NSCLC試驗中[51]，30例患者接受4周期的Atezolizumab+白蛋白紫杉醇+卡鉑的聯(lián)合治療，19例(63%)患者表現(xiàn)為PR，總計29例患者接受手術(shù)，17例(57%)患者為MPR，其中10例(33%)為pCR，目前中位隨訪時間為12.9個月，中位DFS為17.9個月，MPR患者的中位DFS為34.5個月，而未達到MPR的患者中位DFS為14.3個月(HR=0.7，P=0.71)。

而在免疫雙藥新輔助治療方面，NEOSTAR試驗[52]入組44例患者，隨機分成23例接受Nivo-lumab(N)，21例接受Nivolumab+Ipilimumab(NI),治療結(jié)果顯示ORR為22%,最終34例患者接受手術(shù)，MPR率為29%(N： 20%，NI： 43%)，其中6例為pCR(2N，4NI)，在MPR組中ORR的比例高于非MPR組(6例vs2例,P<0.001)。

目前，新輔助免疫治療相關(guān)臨床試驗開展時間較短，多數(shù)尚未完成5年DFS及5年OS等研究終點的隨訪，未來仍需更多的隨訪數(shù)據(jù)來進一步證實病理緩解在新輔助免疫治療中作為生存替代終點的可行性。

6 展 望

當(dāng)前，pCR與MPR在可切除NSCLC的應(yīng)用日益增加，已有多項臨床試驗證實新輔助治療后的病理緩解與NSCLC患者的總體生存相關(guān)，但pCR在NSCLC中作為替代終點的有效性受其相對罕見性的限制，因此，不少學(xué)者認(rèn)為選擇MPR更為合適，目前正在進行的CheckMate816、IMpower 030、AEG-EAN、BGB-A317、JS001-029-Ⅲ-NSCLC、SHR-1316-Ⅲ-303和CANOPY-N等試驗均以MPR作為主要終點。

病理緩解作為可切除NSCLC新輔助治療的療效評估指標(biāo)擁有著廣闊的應(yīng)用前景，但仍有不少問題需要克服： (1) 不同的治療方法導(dǎo)致腫瘤瘤床不同的病理變化，特別是免疫治療后出現(xiàn)的特殊病理改變，可能影響病理緩解的測量，是否應(yīng)該細(xì)分病理緩解的測量和評級方法，制定不同的標(biāo)準(zhǔn)；(2) 新輔助治療致腫瘤細(xì)胞壞死和凋亡的生物學(xué)效應(yīng)需要時間，且不同的治療方法所對應(yīng)的反應(yīng)時間可能不同，因此對于新輔助治療后多久進行手術(shù)評估仍需進一步的探究及驗證；(3) 病理緩解與RECIST對新輔助治療療效評估結(jié)果已被證實存在差異，二者該如何選擇或統(tǒng)一；(4) 針對NSCLC的不同組織學(xué)類型，新輔助治療后的病理緩解是否該采用不同的最佳閾值。

使用病理緩解來評估NSCLC新輔助治療療效有著得天獨厚的優(yōu)勢，但當(dāng)前病理緩解與生存相關(guān)的前瞻性證據(jù)不足，期待更多的臨床試驗來進一步證實，加速病理緩解的應(yīng)用與推廣，進而使更多有效的治療方法更快地造福NSCLC患者。