鄒大進(jìn)

上海市第十人民醫(yī)院，同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院，上海 200072

1 指南要求降糖與體質(zhì)量管理并舉，對胰島素治療提出了更高要求

胰島素治療是2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）病程演變過程中重要的治療手段，可降低糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c）1.5%～3.5%［1］，在血糖管理中占有重要地位。在T2DM 早期階段，胰島素治療可以緩解高糖毒性，改善胰島素β 細(xì)胞功能［2］；對15 項隨機(jī)對照研究進(jìn)行的匯總分析［3］提示，使用二甲雙胍和（或）磺脲類藥物血糖控制不佳的T2DM 患者，起始胰島素治療后，能有效控制血糖，且不會增加嚴(yán)重低血糖發(fā)生的風(fēng)險。在T2DM 中晚期階段，胰島素治療有效控糖，延緩并發(fā)癥進(jìn)展［4］。2021 年4 月，《中國2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》對胰島素的起始治療給出了建議：對于不合并動脈粥樣硬化性心血管疾?。╝therosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）或有高危因素、心力衰竭、慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）的患者，在生活方式干預(yù)和二甲雙胍治療基礎(chǔ)上，若HbA1c 不達(dá)標(biāo)，可起始包括胰島素（通常選用基礎(chǔ)胰島素）在內(nèi)的二聯(lián)治療方案［5］。同時，該指南再次強(qiáng)調(diào)，在選擇降糖藥物時應(yīng)當(dāng)綜合考慮藥物對體質(zhì)量的影響，并盡量減少增加體質(zhì)量的降糖藥物［5］。

體質(zhì)量增加是T2DM 發(fā)生的獨(dú)立危險因素［6］。體質(zhì)量或腰圍增加均可加重胰島素抵抗，增加T2DM 的發(fā)生風(fēng)險，以及血糖控制的難度［7-9］。與單純肥胖的患者相比，T2DM 合并肥胖患者減重并維持體質(zhì)量更加困難［10］。某項前瞻性研究（隨訪10 年，428 113 例成年患者）發(fā)現(xiàn)，超重/肥胖患者的主要慢性?。ê琓2DM）發(fā)病風(fēng)險分別為1.26 倍、1.59 倍，BMI 過高或過低均與全因死亡率風(fēng)險升高有關(guān)［11］。

因此，如何平衡胰島素治療帶來的降糖獲益和體質(zhì)量增加，是我們血糖管理過程中需要考慮的問題，這對我們在臨床中如何選擇胰島素提出了更高的要求。

2 體質(zhì)量增加對T2DM 患者的影響

超重/肥胖T2DM 患者血糖控制差、微血管及大血管并發(fā)癥風(fēng)險增加、死亡風(fēng)險高。全國大型針對T2DM 患者心血管危險因素血壓，血脂，血糖的橫斷面調(diào)查（CCMR-3B 研究）收集了中國104家醫(yī)院合計24 512 例T2DM 患者，發(fā)現(xiàn)超重［體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）24.0～27.9 kg/m2］、肥胖者（BMI ≥28 kg/m2）的HbA1c 較體質(zhì)量正常者（BMI<24 kg/m2）水平更高（7.6%vs7.5%、7.8%vs7.5%，P<0.001），HbA1c 達(dá)標(biāo)率更低（43.8%vs48.6%，38.7%vs48.6%，P<0.05），中心性肥胖者比正常腹圍者的HbA1c 達(dá)標(biāo)率更低（42.7%vs46.2%，P=0.001）。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，超重/肥胖的T2MD 患者的并發(fā)癥風(fēng)險，包括腎臟疾病、視網(wǎng)膜病變、心血管疾病、外周血管疾病、神經(jīng)病變明顯增加，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。體質(zhì)量增加也導(dǎo)致血脂（甘油三酯、膽固醇、低密度脂蛋白）均明顯升高，血壓（收縮壓、舒張壓）達(dá)標(biāo)率均降低。相比正常體質(zhì)量的T2DM 患者，超重/肥胖患者HbA1c 水平（分別為7.5%，7.6%、7.8%）更高，達(dá)標(biāo)率更低（48.6%、43.8%、38.7%），P<0.05［12］。英國一項回顧性隊列研究對英國基層醫(yī)療數(shù)據(jù)庫中12 725 名起始胰島素治療的T2DM患者，進(jìn)行了平均長達(dá)4.38 年隨訪，校正了年齡、性別、調(diào)脂藥、降壓藥、基線時的心衰及冠心病、尿蛋白、腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration rate，GFR），血脂譜及基線時使用胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，超重患者的全因死亡、非致死性卒中和非致死性心肌梗死的風(fēng)險增加10%，且隨著患者體質(zhì)量增加，全因死亡率明顯增高［13］。

以上研究提示，超重/肥胖顯著增加血糖控制難度，患者的HbA1c 水平更高，達(dá)標(biāo)率更低。此外，超重/肥胖還會增加微血管、大血管、神經(jīng)病變等并發(fā)癥，甚至增加死亡發(fā)生風(fēng)險。因此，在選擇降糖策略時，尤其是在選用胰島素時，要重視體質(zhì)量增加的問題。

3 遵循指南，合理選擇胰島素

胰島素的增重效應(yīng)呈現(xiàn)劑量依賴性和個體差異性，但不同胰島素種類在增重方面有所差異。一般而言，胰島素治療往往在治療的6 個月至3 年引起的體質(zhì)量增加最多，可以達(dá)到4.8～7.8 kg，而50%胰島素治療引起的增重會出現(xiàn)在最初應(yīng)用胰島素的3 個月［14］。

多項隨機(jī)對照研究證實(shí)，無論基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服降糖藥方案，還是基礎(chǔ)-餐時胰島素方案，地特胰島素較甘精胰島素及中效人胰島素（NPH）體質(zhì)量增加顯著更少［15-24］。

Cochrane 薈萃分析納入4 項為期24～52 周的臨床試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，地特胰島素與甘精胰島素療效與安全性相似，但地特胰島素治療引起的體質(zhì)量增加明顯少于甘精胰島素，較甘精胰島素少增加體質(zhì)量0.91 kg（95%CI-1.21～-0.61）［25］。國內(nèi)的一項薈萃分析也得出了類似的結(jié)果。該薈萃分析共納入14 項國內(nèi)臨床研究，結(jié)果顯示，地特胰島素與甘精胰島素在HbA1c（P=0.14，I2=29%）、空腹血糖水平變化（P=0.07，I2=39%），以及低血糖發(fā)生風(fēng)險（P=0.94，I2=0%）方面相似，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；但在體質(zhì)量增加方面，地特胰島素組顯著更少，較甘精胰島素組少增加0.84 kg（P<0.05，I2=82%）［26］。

真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)同樣證實(shí)了地特胰島素在減少體質(zhì)量增加方面的優(yōu)勢。Pedictive 研究結(jié)果提示，無論是未使用過胰島素的患者［27］，還是已使用NPH 的患者［28-29］、甘精胰島素的患者［28,30］，轉(zhuǎn)換為地特胰島素，T2DM 患者的體質(zhì)量增加減少，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義［27］，一天一次的甘精胰島素轉(zhuǎn)為地特胰島素后，體質(zhì)量增加可減少0.3 kg（P<0.05）［30］。SOLVE 研究發(fā)現(xiàn)，未使用胰島素的T2DM 患者起始地特胰島素后，HbA1c 水平進(jìn)一步降低，嚴(yán)重低血糖和嚴(yán)重夜間低血糖明顯減少，且體質(zhì)量減少0.6 kg［31］。A1chieve 研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)換為地特胰島素后，未使用胰島素的患者HbA1c 下降2.0%，已使用胰島素的患者下降1.6%，且低血糖發(fā)生率均減少。未使用胰島素的患者體質(zhì)量下降0.3 kg，已使用胰島素的患者下降0.7 kg，總體下降0.4 kg［32］。

為什么地特胰島素會具有減少體質(zhì)量增加的優(yōu)勢？可能與下列機(jī)制有關(guān)。（1）肝臟機(jī)制。通過對比NPH，地特胰島素對肝臟的選擇性高于外周組織（地特胰島素的肝臟與外周分布比：71.3%vs28.7%；NPH 的肝臟和外周分布比：63.3%vs36.7%）。說明與NPH 相比，地特胰島素對肝臟的作用大于對周圍組織的作用，因此具有恢復(fù)生理胰島素梯度的潛力［33］。這可能與地特胰島素的分子量較大，能通過肝竇內(nèi)皮細(xì)胞（有孔內(nèi)皮細(xì)胞，無基底膜）的篩孔結(jié)構(gòu)，到達(dá)肝細(xì)胞膜的胰島素受體，完成抑制肝糖輸出有關(guān)。但是，地特胰島素較難透過外周毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞（無孔內(nèi)皮細(xì)胞，有基底膜）的間隙，即較難穿透血管壁，所以難以達(dá)到外周脂肪細(xì)胞，故促進(jìn)脂肪合成作用減弱［34］。（2）中樞機(jī)制。在大鼠中，地特胰島素和NPH 均能通過血腦屏障，但是腦脊液中的地特胰島素維持時間更長，并且地特胰島素能抑制攝食、減輕體質(zhì)量［35］。通過直接向大鼠第三腦室注射地特胰島素與NPH，發(fā)現(xiàn)地特胰島素能顯著減少攝食、減重，顯著增加能量消耗，即增加機(jī)體分解代謝，且作用顯著高于NPH［36］。在與食欲調(diào)節(jié)和飽腹感相關(guān)的大腦區(qū)域，使用地特胰島素患者的腦血流量顯著高于使用NPH 患者，校正HbA1c、血糖和胰島素水平后，差異仍然存在［37］。與甘精胰島素相比，大鼠腦脊液中的地特胰島素水平降低更慢、維持時間長于甘精胰島素（第6、12 h 無差異，但是24、48 h高于甘精胰島素），從而明顯抑制攝食、起到減重的作用［35］。Zafar 等對T2DM 大鼠模型皮下注射地特胰島素或甘精胰島素，發(fā)現(xiàn)地特胰島素能顯著抑制大鼠的攝食和減重，主要通過下調(diào)下丘腦促進(jìn)攝食的神經(jīng)調(diào)節(jié)肽（NPY 和甘丙肽），而甘精胰島素則沒有此效應(yīng)［38］?；谝陨涎芯?，有專家認(rèn)為地特胰島素的優(yōu)勢在于可以通過血腦屏障，抑制攝食中樞，從而減少體質(zhì)量［39］。

糖尿病患者胰島素治療過程中常伴有體質(zhì)量的增加?！吨袊? 型糖尿病防治指南（2020 年版）》再次強(qiáng)調(diào)關(guān)注T2DM 患者的體質(zhì)量管理，建議選擇降糖藥物需考慮其對體質(zhì)量的影響，盡量選擇減少增加體質(zhì)量的降糖藥物。多項臨床研究證據(jù)證實(shí)，地特胰島素是具有體質(zhì)量優(yōu)勢的胰島素，無論是未使用胰島素的患者，還是已使用胰島素的患者，體質(zhì)量增加較NPH、甘精胰島素更少。其減少體質(zhì)量增加的作用，可能是與肝臟機(jī)制和中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)。地特胰島素對肝臟選擇性高，相對恢復(fù)肝臟/外周組織胰島素濃度梯度；同時，可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)能量代謝相關(guān)中樞，降低能量攝入，增加能量消耗。