艾美霞 龐隨軍

延安大學附屬醫(yī)院兒科，陜西省延安市 716000

支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、咳嗽變異性哮喘等疾病是臨床上發(fā)病率較高的常見慢性呼吸系統(tǒng)疾病，嚴重威脅人們的健康和生活質(zhì)量，其共同特點為均存在氣道炎癥。因此臨床上迫切需要能夠客觀、直接地反映炎癥水平的檢測技術(shù)。然而，支氣管鏡因其有創(chuàng)性使得應用受限，肺功能檢查又不能直接反映氣道的炎癥水平。呼出氣一氧化氮(Fraction of exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO)于1991年首次提出，之后進行了大量相關(guān)研究，2011年國際上頒布了首個《FeNO臨床應用指南》，F(xiàn)eNO可作為直接反映氣道炎癥的生物指標，并且其在臨床上的使用價值得到了認可[1]。本文將對FeNO在氣道炎癥性疾病中的臨床應用進行闡述。

1 FeNO概述

1.1 一氧化氮的來源及其作用機制 一氧化氮(Nitric oxide，NO)在人體組織中普遍存在。一氧化氮合酶(Nitric oxide synthases，NOS)作用于L-精氨酸生成NO。NOS 有三種類型，即內(nèi)皮型(eNOS)、神經(jīng)元型(nNOS)及誘導型 (iNOS)，其中，在肺部組織發(fā)揮作用的主要是eNOS和iNOS，二者介導產(chǎn)生的NO參與多種生理反應，如松弛氣道平滑肌、擴張微血管等。研究表明，少量NO可起到防止支氣管過度收縮及對抗氣道高反應性的作用，當機體受到炎性細胞因子刺激時，才會誘發(fā)iNOS的表達，產(chǎn)生大量NO，刺激機體產(chǎn)生大量氧自由基，最終導致氣道炎癥和組織損傷[2]。

1.2 FeNO測量及參考值 FeNO測量目前臨床上通常采用兩種方法，一是檢測呼出氣冷凝液中的 NO水平；另一種則是檢測口呼出氣 NO含量，后者相比前種方法來說相對簡便，而且無創(chuàng)，所以嬰幼兒檢查時推薦采用此種方法。

目前，不同種族、各個地區(qū)的人群FeNO正常參考值暫未制定統(tǒng)一的標準。而確定FeNO的正常值對于臨床工作非常重要。我國FeNO項目組通過多中心研究，發(fā)現(xiàn)我國健康兒童正常界限值為24ppb(parts per billion) (1ppb=1×10-9) ，成人則為30ppb，較國外報道偏高，但應考慮年齡、性別及地區(qū)等因素的影響[3]?，F(xiàn)在我國大多數(shù)醫(yī)療機構(gòu)均采用美國胸科學會(ATS)/歐洲呼吸病學會(ERS)推薦的參考值，成人參考值正常范圍為5～25ppb，兒童則為5～20ppb[1]。對于種族、地區(qū)、年齡等不同的人群，該指標的正常值及是否存在差異性需要通過大量的研究去驗證。

1.3 FeNO測量的影響因素 ATS/ERS指南建議，F(xiàn)eNO測量時標準呼氣流速為50ml/s[1]。在測量過程中，保持恒定的呼氣流速非常關(guān)鍵，因為NO水平會隨著流速的變化而變化。FeNO參數(shù)會因設(shè)備不同而有所差異，因此化學發(fā)光法分析儀和電化學監(jiān)測裝置若來自不同制造商，則不能交叉使用。大量研究證明，F(xiàn)eNO測量受到很多因素影響，如年齡、性別、呼吸道感染、含氮食物、咖啡因或酒精、吸煙(包括被動吸煙)、運動等[4-5]。其中需特別注意三點，首先，吸煙會降低健康人及患者的FeNO值，因此會對判斷病情發(fā)展及預后造成干擾。其次，病毒感染時，會通過上調(diào)iNOS的表達而導致FeNO值升高。最后，含氮食物(如菠菜)也會使FeNO值升高。

2 FeNO檢測在氣道炎癥性疾病中的臨床應用

2.1 FeNO與支氣管哮喘

2.1.1 FeNO與支氣管哮喘診斷：支氣管哮喘簡稱哮喘，發(fā)病率逐年上升，對家庭和國家都造成了極大的負擔。臨床主要特點是存在慢性氣道炎癥，而長期炎癥的存在又導致氣道高反應性。在該病診治過程中常需要肺功能檢查和氣道反應性的測量，其中支氣管激發(fā)試驗因其潛在風險大而應用受限。FeNO檢測在我國臨床開始使用的時間比較晚，其在哮喘診斷中的價值國際上報道也不一致。國外有學者對26項研究進行系統(tǒng)的回顧和 Meta分析后，發(fā)現(xiàn)該方法具有良好的檢測效能，其特異性高于敏感性，表明FeNO可以成為診斷哮喘的敏感標志物，推薦FeNO檢測代替支氣管激發(fā)試驗。也有學者提出，F(xiàn)eNO檢測對哮喘診斷的敏感性較低，但對哮喘的早期篩查有很大價值[6]。雖然FeNO在診斷哮喘時的靈敏度和特異度結(jié)果不一，但對于只存在嗜酸性粒細胞表型的哮喘，其診斷的準確性得到了大多數(shù)學者的認可。

確立FeNO的最佳臨界點對疾病診斷非常重要。Wang Yubo等[7]研究發(fā)現(xiàn)，當把FeNO截斷值設(shè)為41ppb時，診斷哮喘的靈敏度及特異度均較高，分別為 72.43%和74.85%，該研究還發(fā)現(xiàn)FeNO診斷效果高于肺功能，目前尚無公認的臨界值。有學者納入咳嗽變異性哮喘(Cough variant asthma，CVA)患者90例、哮喘患者92例及健康者90例，測定其FeNO值，分析發(fā)現(xiàn)CVA患者的FeNO值明顯低于哮喘患者[8]，該研究還發(fā)現(xiàn)設(shè)立臨界值為28ppb時，區(qū)分二者的靈敏度和特異度分別為69%和73%，可見FeNO在鑒別哮喘和 CVA時具有一定的參考價值，但此結(jié)論還要經(jīng)更深層次的研究來驗證。

對于嬰幼兒哮喘的診斷暫無公認的金標準，臨床醫(yī)師對其確診有一定的困難，主要通過對患兒的癥狀、體征、診斷性治療進行綜合性評估。哮喘預測指數(shù)(Asthma predictive index，API)是目前得到廣泛認可的評估嬰幼兒哮喘發(fā)生風險的指標。一項對150例患兒的研究顯示，與健康兒童相比，API 陽性嬰幼兒的FeNO水平升高[9]。因此，F(xiàn)eNO在嬰幼兒哮喘中有一定的應用價值。

2.1.2 FeNO與哮喘治療：FeEO值可隨著氣道炎性反應的變化而變化，并及時反映支氣管哮喘的發(fā)生、發(fā)展及控制情況，更重要的是，它可以作為類固醇激素治療反應的間接指標[1]。研究證實，F(xiàn)eNO聯(lián)合外周血嗜酸性粒細胞數(shù)目可以更有效地檢測患者對糖皮質(zhì)激素的治療反應[10]。因此，F(xiàn)eNO檢測在哮喘治療中有重要的應用價值。

2.1.3 FeNO與哮喘管理：Peirsman等[11]認為, 將FeNO納入哮喘管理，可以使吸入的激素量及急性發(fā)作次數(shù)減少，最終使病情得到更好的控制。而Petsky 等[12]所做的Meta分析發(fā)現(xiàn)，吸入糖皮質(zhì)激素等藥物依據(jù)FeNO水平調(diào)整使用劑量后進行隨訪，發(fā)現(xiàn)激素等藥物的療效并無明顯改變。因此，目前不建議單獨依據(jù)FeNO檢測結(jié)果決定是否對患者使用糖皮質(zhì)激素及劑量調(diào)整。

2.2 慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)

2.2.1 FeNO與COPD診斷：COPD是一種慢性氣道炎癥性疾病，已成為全球第四大死亡原因。因此，對COPD進行準確評估至關(guān)重要。李小梅等[13]研究發(fā)現(xiàn)，老年哮喘患者FeNO值升高幅度最高，COPD急性發(fā)作期次之，COPD穩(wěn)定期升高幅度偏低，且該3組均明顯高于非呼吸系統(tǒng)疾病組。Alcázar-Navarrete等[14]研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者、哮喘患者和健康的吸煙患者的FeNO測定結(jié)果均比健康非吸煙患者高，其中哮喘患者最高， COPD患者次之，最后是健康的吸煙患者。由此可見，F(xiàn)eNO檢測可用于輔助診斷COPD，尤其對于鑒別哮喘和COPD具有參考價值。慢性氣道炎癥是哮喘和COPD的共同特點，但哮喘患者的炎癥主要發(fā)生在中央氣道，效應細胞主要為嗜酸性粒細胞，COPD則以小氣道為主，且中性粒細胞是主要效應細胞。也有學者提出不同意見，李云飛[15]分別測定60例COPD患者和60例健康者的FeNO水平，比較兩組人群之間的FeNO水平發(fā)現(xiàn)并無明顯差異，所以FeNO檢測在COPD診斷中的價值有限。

2.2.2 FeNO與COPD治療：FeNO作為氣道炎癥的生物標志物，用其指導COPD患者應用糖皮質(zhì)激素治療得到多數(shù)學者的認可。一項薈萃分析顯示，經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后，測定已戒煙的COPD患者FeNO值，發(fā)現(xiàn)其FeNO水平顯著降低[16]。因此，對COPD患者行FeNO測定，可用以指導COPD患者的個體化治療，但目前FeNO的臨界值并不明確，需進行更深一步的研究。

2.3 FeNO與慢性咳嗽

2.3.1 FeNO與慢性咳嗽診斷：慢性咳嗽是呼吸科最常見的疾病，且臨床癥狀少，影像學檢查無異常，所以誤診、漏診率較高。慢性咳嗽病因復雜，包括CVA、嗜酸性粒細胞肺炎支氣管炎、上氣道咳嗽綜合征、胃食管反流性咳嗽、慢性支氣管炎、變應性咳嗽、心因性咳嗽等。而前二者都是嗜酸性粒細胞炎癥性疾病，其他病因則不是。因此，F(xiàn)eNO可用來鑒別兩大類慢性咳嗽病因[17]。有研究通過測量84例慢性咳嗽患者FeNO，分析結(jié)果后發(fā)現(xiàn)，所有病因是CVA的FeNO結(jié)果均比非CVA高[18]。因此，F(xiàn)eNO可被視為慢性咳嗽的標志物，用于其病因的鑒別。

2.3.2 FeNO與慢性咳嗽治療：Yi F等[19]研究顯示，設(shè)定臨界值為31.5ppb時，慢性咳嗽激素治療反應性的特異性可達91.4%，而敏感性僅為54%。目前，F(xiàn)eNO是否可指導慢性咳嗽激素治療以及 FeNO臨界值尚存在爭議，還需進行全面深入的探索。

3 展望

FeNO作為氣道炎癥標志物，其測量方法簡單，具有無創(chuàng)、即時出結(jié)果等優(yōu)點，可為臨床醫(yī)師提供更多關(guān)于氣道炎癥性疾病診斷及激素治療后的反應等重要信息，有助于降低漏診率和誤診率。如能盡快確立FeNO的臨界點，將可提高其在哮喘、COPD、慢性咳嗽等疾病中的診斷價值，從而更好地服務于臨床。鑒于FeNO 測量的個體差異明顯，了解其動態(tài)變化也是必要的。隨著研究的深入，F(xiàn)eNO在各種氣道炎癥疾病中的應用必將更加廣泛。