顧崇琪,宋吉濤,陳晶
【提要】 膽結(jié)石疾病是常見的消化系統(tǒng)疾病之一,臨床上可分為膽囊結(jié)石和膽管結(jié)石,膽管結(jié)石中以膽總管結(jié)石(CBDS)最為常見,臨床癥狀主要表現(xiàn)為腹痛、黃疸、發(fā)熱等。目前CBDS治療方法主要包括內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)(ERCP)膽管取石和外科手術(shù)治療。就取石效果而言,ERCP膽管取石具有微創(chuàng)、安全、有效等優(yōu)點,但仍有出現(xiàn)ERCP術(shù)后并發(fā)癥的可能,如出血、穿孔、CBDS復(fù)發(fā)等。為全面了解ERCP膽管取石術(shù)后CBDS復(fù)發(fā)的情況,降低CBDS復(fù)發(fā)率,本文就ERCP膽管取石術(shù)后CBDS復(fù)發(fā)的危險因素、臨床表現(xiàn)、隨訪策略及相關(guān)檢查方法、治療、預(yù)防等方面進(jìn)行綜述。
由于人們生活方式的改變,作息、飲食方面的壞習(xí)慣等多重因素影響,致使膽總管結(jié)石(common bile duct stones, CBDS)變成了一種常見的消化道疾病。膽結(jié)石分為膽固醇結(jié)石、膽色素結(jié)石和混合性結(jié)石,膽固醇結(jié)石為膽固醇含量超過50%的膽結(jié)石,膽色素結(jié)石是膽固醇含量低于30%的膽結(jié)石,且可細(xì)分為黑色素膽結(jié)石和棕色素膽結(jié)石[1]。相對于膽囊結(jié)石多為膽固醇結(jié)石和黑色素結(jié)石,而膽總管結(jié)石多為棕色素結(jié)石,有文獻(xiàn)指出棕色素結(jié)石是膽汁淤積和膽道感染所致[2]。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展,CBDS的治療已經(jīng)越來越微創(chuàng)化、可視化,如內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)(endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP),以及在此基礎(chǔ)上開展的內(nèi)鏡下取石治療已經(jīng)不斷完善成熟,但是治療后仍有CBDS復(fù)發(fā)的可能。文獻(xiàn)報道,ERCP治療CBDS的清除率達(dá)到92%~100%[3],但另有研究報道ERCP治療CBDS的復(fù)發(fā)率為4%~24%[4]。復(fù)發(fā)性CBDS一般指在CBDS治療后六個月以后出現(xiàn)的癥狀性CBDS。有文獻(xiàn)定義在ERCP術(shù)后一年內(nèi)CBDS的復(fù)發(fā)為早期復(fù)發(fā),而在一年以后的復(fù)發(fā)為晚期復(fù)發(fā)[5]。為了對ERCP術(shù)后復(fù)發(fā)性CBDS有一個較全面的了解,本文就復(fù)發(fā)性CBDS的危險因素、臨床表現(xiàn)、隨訪策略及相關(guān)檢查方法、治療、預(yù)防等方面進(jìn)行論述。
年齡傾向于是危險因素,但目前尚有爭議。有研究顯示患者年齡>65歲可能是CBDS復(fù)發(fā)的一個危險因素[6],但是也有研究認(rèn)為年齡并不是CBDS復(fù)發(fā)的危險因素[7]。
1.2.1 膽道感染 細(xì)菌黏液在膽管阻塞和膽色素膽結(jié)石形成中起重要作用。細(xì)菌的聚集會導(dǎo)致膽管梗阻。通過電子顯微鏡,發(fā)現(xiàn)細(xì)菌存在于膽結(jié)石的核心,表明細(xì)菌在膽色素膽結(jié)石的形成中起重要作用,細(xì)菌培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)陽性率最高的是大腸桿菌[8]。細(xì)菌促進(jìn)膽結(jié)石形成的作用機制如下:膽紅素在細(xì)菌產(chǎn)生的β-葡萄糖醛酸酶的作用下水解為非結(jié)合膽紅素,非結(jié)合膽紅素與鈣結(jié)合成膽紅素鈣,進(jìn)而促進(jìn)膽結(jié)石的形成[9]。
1.2.2 膽道梗阻 當(dāng)膽管梗阻發(fā)生時,濃縮的膽汁會刺激膽管黏膜,導(dǎo)致脫落的膽管上皮細(xì)胞以及聚集的細(xì)菌更容易沉淀,促進(jìn)膽色素結(jié)石的形成[8]。
1.2.3 十二指腸乳頭旁憩室(periampullary diverticula, PAD) PAD是指以壺腹為中心,半徑2~3 cm、深度≥5 mm的黏膜完整的凹陷性病變[10],又稱為壺腹周圍憩室,是十二指腸黏膜和黏膜肌層向腔外突出的結(jié)果?,F(xiàn)多將PAD分成三種類型[11]:PAD1型,指十二指腸乳頭在憩室內(nèi);PAD2型,指十二指腸乳頭與憩室鄰近;PAD3型,指十二指腸乳頭在憩室外。研究顯示PAD1型患者更易出現(xiàn)CBDS的復(fù)發(fā)[10]。這可能是因為PAD會導(dǎo)致奧狄括約肌的功能下降,失去抗反流能力,導(dǎo)致十二指腸內(nèi)容物逆流入膽管或胰管,這會使停滯憩室的腸道菌群回流,進(jìn)而導(dǎo)致憩室內(nèi)細(xì)菌過度生長和膽汁淤積,進(jìn)一步導(dǎo)致CBDS的形成[12]。
1.2.4 肝內(nèi)膽管結(jié)石及膽囊結(jié)石(gallbladder stones, GBS) 關(guān)于肝內(nèi)膽管結(jié)石及GBS是否會加大CBDS復(fù)發(fā)的風(fēng)險,不同文獻(xiàn)有不同的看法。有的研究認(rèn)為有GBS的CBDS的復(fù)發(fā)率要高于沒有GBS的患者,因為GBS很有可能會遷移至膽總管從而導(dǎo)致繼發(fā)性CBDS[13];但是也有文獻(xiàn)認(rèn)為CBDS大多數(shù)為原發(fā)性的結(jié)石,所以GBS的存在對于CBDS的復(fù)發(fā)沒有明顯影響[14]。
1.2.5 膽管十二指腸瘺[6]。
1.3.1 膽總管直徑 擴張的膽總管會導(dǎo)致膽汁動力下降,從而導(dǎo)致膽汁淤積和細(xì)菌含量的增加,進(jìn)一步促進(jìn)結(jié)石的形成。有研究顯示膽總管直徑<12 mm的患者CBDS的復(fù)發(fā)率為20%,膽總管直徑在12~15 mm之間的復(fù)發(fā)率為34%,膽總管直徑>15 mm的復(fù)發(fā)率為46%,隨著膽總管直徑的增寬,CBDS的復(fù)發(fā)率也在增加[15]。有文獻(xiàn)指出在內(nèi)鏡下膽管取石術(shù)后2周內(nèi)恢復(fù)正常的膽總管直徑可降低CBDS復(fù)發(fā)的風(fēng)險[2]。
1.3.2 膽管角度 膽管成角可能會損害膽道動力,減少膽汁流速,并導(dǎo)致膽汁淤積,而膽汁淤積目前被認(rèn)為是CBDS形成的重要因素之一[16]。
1.3.3 CBDS的大小及數(shù)量 有文獻(xiàn)顯示CBDS的直徑>10 mm是CBDS復(fù)發(fā)的獨立危險因素[6]。結(jié)石的數(shù)量越多也會增大CBDS復(fù)發(fā)的風(fēng)險,有研究[3]顯示CBDS的數(shù)量>5枚是CBDS復(fù)發(fā)的獨立危險因素。
1.4.1 膽囊切除術(shù) 膽囊切除術(shù)后會導(dǎo)致膽總管代償增寬,進(jìn)而促進(jìn)CBDS的形成,多數(shù)文獻(xiàn)認(rèn)為膽囊切除術(shù)史是CBDS復(fù)發(fā)的危險因素[2,17]。
1.4.2 膽總管切開術(shù)及T管引流 膽總管切開術(shù)會破壞膽總管的解剖結(jié)構(gòu),增大CBDS復(fù)發(fā)的風(fēng)險;而放置的T管因長期壓迫膽道可能會導(dǎo)致膽道上皮細(xì)胞壞死和結(jié)痂,導(dǎo)致細(xì)菌的聚集以及膽道內(nèi)部結(jié)構(gòu)的破壞,易致膽道狹窄和膽汁排泄障礙,進(jìn)而促進(jìn)CBDS的形成[18]。
內(nèi)鏡下括約肌切開術(shù)(endoscopic sphincterotomy, EST)、內(nèi)鏡下球囊擴張術(shù)(endoscopic balloon dilatation, EPBD)、內(nèi)鏡下大球囊擴張術(shù)(endoscopic large balloon dilatation, EPLBD)、內(nèi)鏡下機械碎石術(shù)(endoscopic mechanical lithotripsy, EML)、膽道支架植入術(shù)、ERCP術(shù)后是否出現(xiàn)膽道積氣等都與CBDS的復(fù)發(fā)相關(guān)。EST會導(dǎo)致括約肌永久性損傷,還有可能導(dǎo)致膽管炎、十二指腸乳頭狹窄及乳頭旁憩室、膽總管擴張、十二指腸內(nèi)容物反流入膽管等并發(fā)癥,而這些都有可能導(dǎo)致CBDS的復(fù)發(fā)[7]。而EPLBD導(dǎo)致CBDS復(fù)發(fā)的主要原因是導(dǎo)致奧狄括約肌功能下降,增加膽管炎的患病風(fēng)險[19]。EML會產(chǎn)生碎石片,這些碎石片會使膽管梗阻,導(dǎo)致CBDS的形成,且碎石術(shù)還會增加術(shù)后胰腺炎的風(fēng)險[6,20]。ERCP術(shù)后可能會出現(xiàn)膽道積氣,有文獻(xiàn)認(rèn)為膽道積氣是CBDS復(fù)發(fā)的獨立危險因素[13]。與T管引流原因相似,膽道支架的植入也有可能會損傷膽管內(nèi)皮,促使CBDS的復(fù)發(fā)。
有研究顯示單獨口服PPI是增加CBDS復(fù)發(fā)風(fēng)險的獨立危險因素[21]。
復(fù)發(fā)性CBDS與初發(fā)性CBDS的臨床表現(xiàn)相似,主要是因急性膽管炎等并發(fā)癥出現(xiàn)的癥狀:夏科三聯(lián)征,即腹痛、黃疸、發(fā)熱[6,13]。2018年日本東京關(guān)于急性膽管炎的診治指南[22],細(xì)化了急性膽管炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)及嚴(yán)重程度分級。目前尚無文獻(xiàn)報告臨床表現(xiàn)與CBDS發(fā)病率的關(guān)系以及CBDS的初發(fā)和復(fù)發(fā)在臨床表現(xiàn)上是否有顯著差異,仍需進(jìn)一步研究和分析。
ESGE[20]建議最初診斷方法為肝功能檢查和腹部彩超,若高度可疑CBDS,可進(jìn)一步行超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasonography, EUS)或磁共振胰膽管成像(magnetic resonance cholangiopancreatography, MRCP)。有文獻(xiàn)[17]在研究中對診斷復(fù)發(fā)性CBDS的檢查方法為ERCP和腹部計算機斷層掃描(computed tomography, CT),對于明確結(jié)石的大小、形狀等特征的檢查方法為MRCP。結(jié)石的大小和組成顯著影響CT的準(zhǔn)確性,尤其當(dāng)結(jié)石<5 mm或具有與膽汁相似的密度時,其診斷敏感性顯著降低(56.5%vs81.2%)[23]。EUS和MRCP對CBDS檢測的診斷準(zhǔn)確性已得到廣泛研究,與MRCP相比,EUS的敏感性明顯更高,特別是在檢測小結(jié)石時,但是二者特異性差異無統(tǒng)計學(xué)意義[24]。MRCP診斷CBDS的敏感率為92%,而ERCP與MRCP有相似甚至高于MRCP的診斷率,但MRCP因舒適度和價格等方面更容易被患者接受。常規(guī)隨診時行ERCP檢查已被證實比第一次ERCP安全,但是ERCP檢查目前仍只用于CBDS可能性高并需進(jìn)一步治療的患者[25]。
目前常規(guī)在ERCP操作結(jié)束時通過球囊閉塞膽管造影或?qū)Ч軆?nèi)超聲檢查確認(rèn)是否有殘余的結(jié)石[13]。
關(guān)于隨診時間看法不一,具有個體化。有文獻(xiàn)認(rèn)為內(nèi)鏡下治療CBDS后第一次隨診應(yīng)在4周內(nèi),之后每2~3個月隨診一次即可[3];也有文獻(xiàn)認(rèn)為患者在治療后應(yīng)分別在出院后1個月、3個月和6個月接受隨診[26];另有文獻(xiàn)認(rèn)為每3~4個月隨診一次即可[13]。另外,還有研究發(fā)現(xiàn)第一次內(nèi)鏡下治療CBDS術(shù)后的復(fù)發(fā)率很低,不建議第一次內(nèi)鏡下治療后隨診;若已出現(xiàn)復(fù)發(fā),那么復(fù)發(fā)率會增大,建議復(fù)發(fā)治療后1~2年隨診1次[27]。多數(shù)研究認(rèn)為膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)為ERCP術(shù)后6個月以上的癥狀性復(fù)發(fā)[5-7],所以第一次隨診可在6個月以后,之后每年隨診1次即可。
4.2.1 臨床表現(xiàn) 多數(shù)患者的癥狀是腹痛、發(fā)熱及寒戰(zhàn)或者黃疸,但是也有無癥狀患者;
4.2.2 相關(guān)檢查 常規(guī)檢查為肝功能檢查和腹部彩超,若肝功能檢查和腹部彩超沒有結(jié)石的證據(jù),但是患者癥狀明顯時,可行腹部CT、EUS和MRCP等檢查,但是一般不常規(guī)行ERCP檢查[3,13]。
復(fù)發(fā)性CBDS的治療可選用內(nèi)鏡治療和外科治療,因ERCP操作簡單、微創(chuàng)、成功率高等優(yōu)點作為治療CBDS的首選方法[28]。
5.1.1 內(nèi)鏡下相關(guān)治療 在ERCP基礎(chǔ)上行EST、EPBD、EPLBD、EML、內(nèi)鏡液電碎石術(shù)(endoscopic electrohydraulic lithotripsy, EHL)、激光碎石術(shù)等治療,現(xiàn)ERCP聯(lián)合EST和網(wǎng)籃或球囊引流是治療CBDS的有效方法,其清除率達(dá)85%~92%,復(fù)發(fā)率約為7%,最高死亡率為2%[29]。對于已行內(nèi)鏡下治療的CBDS復(fù)發(fā)患者,若之前的治療方法是EST,現(xiàn)在若無乳頭狹窄,可繼續(xù)行EST治療,若已出現(xiàn)乳頭狹窄,則聯(lián)合EP(L)BD;若之前的治療方法是EPBD,則可繼續(xù)行EPBD或聯(lián)合EST,若此次結(jié)石很大而乳頭擴張不夠,則可行EPLBD聯(lián)合或者不聯(lián)合EST[13]。陳濤等[30]在研究中認(rèn)為大氣囊括約肌成形術(shù)(large balloon sphincteroplasty, LBS)對于治療CBDS行EST術(shù)后復(fù)發(fā)的患者療效可行,研究中發(fā)現(xiàn)LBS綜合了EST和EPBD的優(yōu)點,操作簡單且時間縮短,取石成功率高,ERCP重復(fù)的次數(shù)減少,在研究對象中未發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥,是一種可選的EST術(shù)后CBDS復(fù)發(fā)的治療方法。
5.1.2 膽道支架植入 膽道支架可分為塑料支架和金屬支架,塑料支架維持時間在3個月左右,而金屬支架的維持時間比較長,一般在幾年。ESGE[31]不建議對不明原因的肝外膽道梗阻植入裸金屬支架引流,但是對遠(yuǎn)端惡性膽道狹窄和膽道支架失效的患者,應(yīng)植入金屬支架替換塑料支架,對已經(jīng)植入金屬支架的患者,應(yīng)在原有支架的基礎(chǔ)上再次植入塑料支架或者新的金屬支架。
外科治療多用于復(fù)發(fā)結(jié)石巨大、復(fù)發(fā)結(jié)石多發(fā)、復(fù)發(fā)結(jié)石合并肝內(nèi)膽管結(jié)石及ERCP治療失敗患者,主要方法有:①膽總管切開術(shù)和T管引流;②纖維膽道鏡術(shù)后取石術(shù);③內(nèi)窺鏡取石術(shù);④膽腸吻合術(shù)(Roux-en-y);⑤經(jīng)皮經(jīng)肝膽管鏡檢查(percutaneous transhepatic cholangioscopic, PTCS)。膽總管切開術(shù)聯(lián)合T管引流和膽腸吻合術(shù)是治療復(fù)發(fā)性CBDS的基本外科方法。當(dāng)膽管結(jié)石復(fù)發(fā)伴奧狄括約肌松弛時,就膽管結(jié)石的復(fù)發(fā)率而言,膽總管切開術(shù)聯(lián)合T管引流要高于膽腸吻合術(shù),其主要原因是:膽總管切開術(shù)并沒有解決奧狄括約肌松弛這個問題,術(shù)后十二指腸內(nèi)容物仍然可以反流入膽管或胰管,而膽腸吻合術(shù)能使膽管引流通暢[8]。
內(nèi)鏡下治療CBDS后復(fù)發(fā)率為4%~24%,這是個不容小覷的數(shù)據(jù),因此,對于CBDS復(fù)發(fā)的研究,除了要對其危險因素進(jìn)行分析,預(yù)防方面的拓展也很重要,下列方法可作為參考,如服用熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid, UDCA)、腹部按摩、ERCP術(shù)前使用抗生素、膽囊切除術(shù)等。
UDCA是一種膽汁酸,具有一定的親水性,目前在臨床實踐中應(yīng)用廣泛,并在治療消化系統(tǒng)疾病中具有明確的療效和安全性。UDCA預(yù)防CBDS的作用機制[32]主要包括兩方面:①通過抑制膽固醇的吸收以及減少膽汁中膽固醇的含量來降低膽汁中膽固醇的飽和度,從而防止膽固醇結(jié)石的形成;②通過增加膽汁流出的速度和量來增加膽汁的排泄。抑制膽固醇結(jié)石的形成和增加膽汁的排泄均可以降低CBDS的復(fù)發(fā),因此UDCA是一種潛在有效的預(yù)防CBDS行內(nèi)鏡下治療術(shù)后復(fù)發(fā)的藥物,其副作用很少;但是目前病例對照研究有限,也沒有系統(tǒng)的評價[33],且ESGE[20]不建議使用UDCA或其他膽汁藥物來治療CBDS或預(yù)防CBDS的復(fù)發(fā)。
Uchida N等[34]人發(fā)現(xiàn)每天進(jìn)行一次10~15 min體外腹部按摩能降低EST術(shù)后膽管結(jié)石的復(fù)發(fā)率。按摩方法如下:用右手第二至第五個手指的后部分置于右側(cè)肋部以“揉面”的方式進(jìn)行按摩,程度盡可能強烈。研究結(jié)果表明,在使用體外腹部按摩后,膽管結(jié)石復(fù)發(fā)次數(shù)較之前明顯減少,這可能是因為按摩相較非按摩能促進(jìn)膽汁流入膽總管和十二指腸。
有研究顯示ERCP術(shù)前沒有使用抗生素或者使用的量不夠是CBDS復(fù)發(fā)的獨立危險因素[6]。另有研究認(rèn)為ERCP術(shù)后膽管炎發(fā)生率高達(dá)4%~5%,術(shù)前至少30分鐘應(yīng)用抗生素,并確保術(shù)中維持足夠的血清水平,可預(yù)防膽管炎的發(fā)生[29],而膽管感染是導(dǎo)致CBDS復(fù)發(fā)的危險因素之一。但ESGE不建議在ERCP術(shù)前對CBDS的患者使用預(yù)防性抗生素,他們認(rèn)為ERCP術(shù)后引起膽管感染主要是因為膽管阻塞或不完全的膽汁引流;若在第一次ERCP能解決膽管阻塞,則沒有必要使用抗生素來預(yù)防膽管炎;若患者術(shù)前患有膽管炎應(yīng)使用抗生素,亦不建議加量[20]。
對于CBDS合并GBS的患者,大多數(shù)研究認(rèn)為ERCP術(shù)后行膽囊切除術(shù)能降低CBDS的復(fù)發(fā)率。有研究報告膽囊切除術(shù)能防止GBS遷移至膽總管,如果患者有GBS且年齡<70歲建議行膽囊切除術(shù)[27]。Byung KP等[27]研究顯示在進(jìn)行膽囊切除術(shù)與不進(jìn)行膽囊切除術(shù)比較時,前者的CBDS的復(fù)發(fā)率相對較低。此外,ESGE[20]建議在ERCP術(shù)后2周內(nèi)行腹腔鏡膽囊切除術(shù)(laparoscopic cholecystectomy, LC)以降低結(jié)石轉(zhuǎn)移速度和復(fù)發(fā)風(fēng)險,他們認(rèn)為內(nèi)鏡下清除CBDS后行LC是一種對于同時有CBDS和GBS的患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。
但是也有文獻(xiàn)對此持反對意見,表明CBDS多為原發(fā)性結(jié)石,所以GBS的存在對CBDS的復(fù)發(fā)率影響不大[14];此外,Song ME等[35]發(fā)現(xiàn)在清除膽管結(jié)石后進(jìn)行膽囊切除術(shù)并沒有降低患者的結(jié)石復(fù)發(fā)率。因此,對于ERCP術(shù)后行膽囊切除術(shù)能否降低CBDS的復(fù)發(fā)率目前尚無定論,仍需進(jìn)一步的大規(guī)模、多中心的研究和分析。
生理鹽水灌洗主要用于EML術(shù)后。EML術(shù)后會遺留少量細(xì)碎的結(jié)石,這些結(jié)石在膽管造影下是陰性的,所以不易被發(fā)現(xiàn),需要用導(dǎo)管內(nèi)超聲才能顯示,是導(dǎo)致CBDS復(fù)發(fā)的危險因素之一。有研究發(fā)現(xiàn)在EML術(shù)后用生理鹽水灌洗可清除遺留的碎石,清除率達(dá)92.4%,能有效地降低EML術(shù)后CBDS復(fù)發(fā)的風(fēng)險,起到預(yù)防的作用[36]。
本文就ERCP術(shù)后CBDS復(fù)發(fā)的危險因素、臨床表現(xiàn)、隨訪策略及相關(guān)檢查方法、治療、預(yù)防等方面的最新文獻(xiàn)進(jìn)行綜述。在危險因素方面,雖然各文獻(xiàn)的報道結(jié)果略有不同,但是大體一致,基本包括:膽總管切開術(shù)、EML、EST、結(jié)石直徑、膽總管直徑等。在臨床表現(xiàn)方面,目前尚無文獻(xiàn)報告CBDS初發(fā)與復(fù)發(fā)之間的臨床癥狀有明顯不同。在檢查方面,檢查方法主要包括肝功能檢查、腹部彩超、腹部CT、EUS和MRCP等,初步篩查方法主要是肝功能檢查和腹部彩超,若是懷疑CBDS則可進(jìn)一步行腹部CT、EUS或MRCP等檢查輔助臨床做出診斷。目前復(fù)發(fā)性CBDS的治療方法主要包括內(nèi)鏡下相關(guān)治療(如ERCP、EST、EPBD、碎石術(shù),內(nèi)鏡下支架植入術(shù)等)和外科相關(guān)治療(如膽總管切開術(shù)和T管引流、纖維膽道鏡術(shù)后取石、內(nèi)窺鏡取石術(shù)、膽腸吻合術(shù)和經(jīng)皮經(jīng)肝膽管鏡檢查等)。此外,就近幾年資料顯示,研究學(xué)者們已經(jīng)開始將研究領(lǐng)域發(fā)展至復(fù)發(fā)性CBDS的預(yù)防,雖取得一定的研究成果,但仍需做進(jìn)一步的多方面研究和分析。
關(guān)于復(fù)發(fā)性CBDS的各方面研究已經(jīng)在慢慢深入,雖然CBDS的研究已經(jīng)取得了一定的成果,如復(fù)發(fā)性CBDS危險因素的理論分析,檢查方法的完善,復(fù)發(fā)性CBDS預(yù)防策略的不斷探討等。但是仍有許多問題需要進(jìn)一步解決,如在危險因素的研究中,許多因素尚無定論,目前也無具體文獻(xiàn)報道CBDS初發(fā)與復(fù)發(fā)在臨床表現(xiàn)方面有何特異性的改變或者不同。此外,在復(fù)發(fā)性CBDS的預(yù)防方面仍需進(jìn)一步的多方面的、系統(tǒng)的研究和分析。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展與進(jìn)步,我們相信這些問題都將有望解決。