王冬雪，錢先中,*，鄭 揚，姥 義，楊 雷

(1.聯(lián)勤保障部隊第九○四醫(yī)院蘇州醫(yī)療區(qū)臨床藥學室，江蘇蘇州 215007；2.武漢泰康同濟醫(yī)院藥劑科，武漢 430000；3.聯(lián)勤保障部隊第九○四醫(yī)院機關院區(qū)消化內科，江蘇無錫 214008；4.軍隊支援武漢泰康同濟醫(yī)院醫(yī)療隊人員，武漢 430000；5.聯(lián)勤保障部隊第九○四醫(yī)院機關院區(qū)特診科，江蘇無錫 214008)

1 臨床資料

患者，女，73歲，自述無明顯誘因出現(xiàn)咽部不適，偶爾有發(fā)熱感，但測量體溫正常。胸悶氣短，活動后加重，遂就診于當?shù)厣鐓^(qū)醫(yī)院。社區(qū)醫(yī)院給予阿莫西林分散片、蒲地藍口服液等藥物治療后，上述癥狀不緩解。遂前往武昌人民醫(yī)院，行肺部CT提示雙肺下葉磨玻璃影，咽拭子核酸檢測為陰性，考慮為新型冠狀病毒肺炎(Corona Virus Disease-2019,COVID-19)(普通型)，送至隔離點隔離。隔離期間口服抗病毒藥物治療(具體藥物及劑量不詳)，效果不佳。為進一步診治，將患者由隔離點送至武漢泰康同濟醫(yī)院。門診以“COVID-19(普通型)”收治入院。入院時病情平穩(wěn)，精神食欲可，大小便正常。既往史無特殊。體格檢查：身高160 cm，體重59 kg，體溫37.2 ℃，心率71次/min，呼吸18次/min，血壓136/79 mm Hg，患者神志清，精神可，雙側瞳孔等大等圓，直徑約2 mm，對光反射靈敏，雙肺呼吸音粗。心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及明顯雜音。腹部平軟，腸鳴音正常，四肢肌力、肌張力正常，雙側巴氏征(-)。入院后復查CT提示：雙肺下葉磨玻璃影，考慮炎性改變，對比之前胸片，右肺下葉病灶范圍明顯擴大。白細胞計數(shù)10.31×109/L，中性粒細胞計數(shù)7.08×109/L，淋巴細胞計數(shù)4.51×109/L，降鈣素原0.31 ng/ml，超敏C-反應蛋白10.05 mg/L。雖然患者新型冠狀病毒核酸檢測為陰性，但根據(jù)患者胸部CT結果和臨床癥狀，以及患者明確的疫區(qū)居住史，可診斷為COVID-19(普通型)。

入院后給予鹽酸阿比多爾片(石藥集團歐意藥業(yè)有限公司，批號386200202)0.2 g，tid，po;連花清瘟膠囊(石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司，批號A2002030)1.4 g，tid，po;鹽酸莫西沙星片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，批號BJ49826)0.4 g，qd，po。同時輔以中藥湯劑(清肺排毒湯)、胸腺五肽注射液提高免疫力等對癥治療?；颊咴谌朐旱?天(d 4)上午出現(xiàn)雙上肢大面積皮疹，成丘疹狀，突出于皮膚表面，具有界限性，壓之褪色，瘙癢感明顯，抓之面積擴大。血常規(guī)提示嗜酸性粒細胞升高，有明顯過敏指征。臨床藥師對患者所用藥物進行分析，首先考慮上述過敏癥狀是由莫西沙星引起的藥品不良反應(adverse drug reactions,ADRs)，建議停用鹽酸莫西沙星片，同時予以氯雷他定糖漿10 ml抗過敏對癥治療，醫(yī)師采納。次日(d 5)，患者雙上肢皮疹無明顯好轉，且瘙癢癥狀繼續(xù)加重。臨床藥師再次查閱相關文獻，并對患者所用藥物逐一排查，停用連花清瘟膠囊后，患者皮疹和瘙癢癥狀仍無好轉。考慮該ADRs可能是由鹽酸阿比多爾片引起的藥疹，故停用鹽酸阿比多爾片，同時繼續(xù)服用氯雷他定糖漿10 ml。停藥4 h后患者雙上肢紅疹明顯減少，瘙癢感減輕。6 d后(d 11)患者雙上肢紅疹完全消失，皮膚無不適感，同時復查血常規(guī)，提示嗜酸性粒細胞降至正常范圍內。10 d后經醫(yī)院專家討論，患者符合出院標準，予以出院。轉至在社區(qū)隔離點繼續(xù)隔離14 d。電話隨訪，隔離期間未再次出現(xiàn)皮膚紅疹。

2 討 論

阿比多爾是非核苷類抗病毒藥物，具有廣譜抗病毒、增強免疫力等作用[1]，臨床主要適用于甲型、乙型流感病毒引起的上呼吸道感染。阿比多爾的作用機制為通過與病毒脂質膜或病毒蛋白中的殘基相互作用、阻礙病毒膜形成和穩(wěn)定、阻止病毒進入細胞、抑制病毒的復制及破壞病毒起始階段融合等方式起到抗病毒的作用[2]。2019年COVID-19疫情暴發(fā)以來，專家學者對阿比多爾抗病毒效果的研究持續(xù)不斷。2020-02-04，李蘭娟團隊證實阿比多爾在體外能有效抑制新型冠狀病毒。隨后國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》推薦阿比多爾用于COVID-19治療。診療方案中推薦的劑量為：成人0.2 g，tid，療程不超過10 d。但由于目前阿比多爾用于治療COVID-19的藥理作用機制、臨床應用評價、藥學監(jiān)護系統(tǒng)等不夠完善，其臨床應用仍受到一定限制。

鹽酸阿比多爾片藥品說明書中寫到該藥的主要ADRs僅為惡心、腹瀉、頭暈和血清轉氨酶升高，未提到該藥會導致患者皮疹和嚴重瘙癢。該患者在服用阿比多爾的同時服用了鹽酸莫西沙星片、連花清瘟膠囊、中藥湯劑(清肺排毒湯)、胸腺五肽注射液。結合以上幾種藥物藥品說明書和既往ADRs報告，采取可疑藥物立即停藥和逐一排查的方式進行分析,以查找引起該患者皮疹和瘙癢的藥物。其中莫西沙星導致患者皮疹和瘙癢的ADRs報道最多，經過臨床藥師建議，首先停用了鹽酸莫西沙星片，但停藥后患者皮疹和瘙癢癥狀無好轉，且有繼續(xù)加重趨勢。因此，可排除由莫西沙星引起ADRs的可能。后查閱連花清瘟膠囊藥品說明書，有提及皮疹、瘙癢等ADRs，但停用后患者皮疹及瘙癢癥狀仍無好轉，也可排除由連花清瘟膠囊引起藥疹的可能。該患者出現(xiàn)雙上肢大面積紅色丘疹是在服用阿比多爾d 4上午服藥后半小時出現(xiàn)，與ADRs的發(fā)生有時間關系。同時，在停用阿比多爾片后，患者的皮疹癥狀減輕，且瘙癢感消失,說明該藥疹很可能是由阿比多爾引起的。查閱相關文獻，國內確有少數(shù)病例使用阿比多爾后出現(xiàn)皮疹和瘙癢的ADRs報道，且皮疹、瘙癢癥狀較輕[3-6]。本例老年患者大面積皮疹、嚴重瘙癢情況第一次出現(xiàn)，應引起足夠重視。該患者出現(xiàn)皮疹時，嗜酸性粒細胞水平明顯增高，可作為臨床監(jiān)測阿比多爾用藥安全的指標，為臨床提供一定的參考依據(jù)，但患者發(fā)生皮疹和瘙癢的具體機制仍需進一步考證。由于該患者病情好轉，未再次使用鹽酸阿比多爾片進行抗病毒治療，對于該藥物再次使用是否出現(xiàn)上述ADRs無法評價。根據(jù)ADRs的關聯(lián)性評價原則，鹽酸阿比多爾片引起該患者大面積皮疹、瘙癢ADRs的評價為“可能”。

3 小 結

目前，阿比多爾治療COVID-19 的藥理作用機制尚未明確，診療方案推薦劑量為成人使用常規(guī)用量，安全性和耐受性較好，但用于特殊人群，如老年人、兒童、嚴重肝腎功能不全者、妊娠和哺乳期婦女的安全性尚不明確。為保障廣大患者尤其是COVID-19患者中特殊人群的用藥安全，給出以下建議：(1)使用阿比多爾期間，應密切觀察患者的體征和癥狀變化，定期檢查血常規(guī)，及時發(fā)現(xiàn)可能存在的用藥安全隱患；(2)阿比多爾主要經肝臟代謝，且血漿蛋白結合率較高[7]，因此肝功能不全患者使用時應注意監(jiān)測肝功能。如需聯(lián)合用藥，應注意避免與血漿蛋白結合率高的藥物合用，以免導致藥物濃度異常升高，引起ADRs的發(fā)生；(3)醫(yī)護人員在臨床用藥過程中如發(fā)現(xiàn)嚴重的ADRs，應盡早停止使用本品，并及時對癥處理。