劉璐 劉東海 王燕俠 毛寶宏

1甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,蘭州730000;2甘肅省婦幼保健院黨委辦公室,蘭州730050;3甘肅省婦幼保健院科研中心,蘭州730050

單克隆抗體奧馬珠單抗作為一種新型生物制劑,靶向針對中重度難治性過敏性哮喘患兒,聯(lián)合常規(guī)控制性藥物進(jìn)行附加治療,能夠顯著緩解哮喘癥狀,減少皮質(zhì)類固醇的使用,提高生活質(zhì)量。

1 兒童難治性過敏性哮喘簡介

哮喘作為兒童期最為常見的異質(zhì)性呼吸道疾病[1-3],其主要特征是慢性氣道炎癥,同時產(chǎn)生可逆性氣流阻塞、氣道高反應(yīng)性、氣道重塑和肺功能的逐漸惡化[4]。世界范圍內(nèi)共有約3億哮喘患者,預(yù)計(jì)到2025年患者總數(shù)將增加至4億[5]。國際兒童哮喘和過敏研究第三期數(shù)據(jù)顯示,6～7歲兒童有11.6%受到哮喘影響、13～14 歲為13.7%[6]。2019全球哮喘防治創(chuàng)議 (Global Initiative for Asthma,GINA)將使用高劑量哮喘控制性藥物,哮喘癥狀仍未能得到控制的哮喘定義為難治性哮喘[7]。兒童難治性哮喘與成人不同,大多數(shù)患者為過敏性哮喘,95%患兒有過敏原致敏[8-9]。近年來全球范圍內(nèi),過敏性哮喘的患病率和病死率均有上升趨勢,且難治性過敏性哮喘的患病率上升趨勢已超過哮喘總體[10]。難治性過敏性哮喘患兒占哮喘兒童的2%～5%,且>10歲男童的發(fā)生率更高[9,11]。兒童因免疫力較為薄弱而成為難治性哮喘的特殊群體,病死率較高,哮喘反復(fù)且危及生命的急性發(fā)作與惡化會嚴(yán)重降低患兒生活質(zhì)量、威脅兒童遠(yuǎn)期健康發(fā)展[12-13],成為全球性公共健康問題。吸入型糖皮質(zhì)激素 (inhaled corticosterodis,ICS)聯(lián)合長效β2受體激動劑是治療兒童難治性過敏性哮喘的常用藥物和普遍選擇,可在一定程度上控制哮喘癥狀[4]。約30%的難治性過敏性哮喘患兒需定期使用ICS或口服皮質(zhì)類固醇 (oral corticosteroids,OCS)[14]。但有研究表明,長期使用ICS對哮喘兒童的生長發(fā)育可能產(chǎn)生抑制作用,甚至影響終身高;OCS對兒童遠(yuǎn)期生長發(fā)育同樣存在明顯影響[15-16]。另一方面,難治性過敏性哮喘的治療控制成本較高,其中50%歸因于頻繁就醫(yī)、藥物等[12]。與病情穩(wěn)定的患者相比,嚴(yán)重難治性哮喘患者的醫(yī)療費(fèi)用高出80%以上[17-18]。兒童哮喘治療的首要目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)對病情相對穩(wěn)定的控制[19]。現(xiàn)已有研究表明,在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上附加生物制劑,能更有效地控制哮喘病情、降低惡化率、減少急診和住院頻率、改善患兒生活質(zhì)量[20]。隨著對哮喘細(xì)胞免疫學(xué)、病理生理學(xué)研究的深入和單克隆抗體技術(shù)的不斷成熟,在細(xì)胞分子水平,以疾病關(guān)鍵環(huán)節(jié)中導(dǎo)致氣道炎癥反應(yīng)的炎性介質(zhì)為關(guān)鍵作用靶點(diǎn)開發(fā)藥物,常規(guī)藥物附加生物制劑的聯(lián)合療法逐漸成為兒童中、重度難治性過敏性哮喘的新選擇。

2 奧馬珠單抗的免疫途徑及作用機(jī)制

IgE是人體血漿含量最少的一類免疫球蛋白[21]。主要通過4種途徑產(chǎn)生作用:引發(fā)速發(fā)相Ⅰ型超敏反應(yīng);引發(fā)遲發(fā)相超敏反應(yīng);增強(qiáng)變應(yīng)原攝取與提呈;調(diào)控FcεRⅠ與FcεRⅡ的表達(dá)。目前定義了2種IgE 受體:主要在肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞上表達(dá)的高親和力受體FcεRⅠ (少量存在于嗜酸粒細(xì)胞);主要在B細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和上皮細(xì)胞上表達(dá)的低親和力受體FcεRⅡ。IgE 是哮喘致病、發(fā)生、發(fā)展的重要分子,是目前生物制劑較為優(yōu)良的作用靶點(diǎn)。

奧馬珠單抗是一種重組、人源化IgG1κ抗Ig E 單克隆抗體[22]。其作為一種阻斷性抗體能特異性地與循環(huán)中游離IgE的Fc區(qū)域結(jié)合,形成復(fù)合物 (三/六聚體),阻止IgE與FcεRⅠ結(jié)合形成過敏性級聯(lián)反應(yīng)[4,23],避免觸發(fā)炎癥細(xì)胞脫顆粒釋放炎癥介質(zhì) (白三烯、前列腺素、組胺等)[4,22,24-27],降低游離Ig E 水平,下調(diào)炎癥細(xì)胞表面FcεRⅠ受體的表達(dá),加速炎癥細(xì)胞表面Ig E-FcεRⅠ復(fù)合物的降解,增強(qiáng)細(xì)胞膜穩(wěn)定性[28],與Ig E+B 細(xì)胞表面的膜Ig E作用而誘導(dǎo)B細(xì)胞處于無反應(yīng)性,進(jìn)而抑制B細(xì)胞IL-4受體的表達(dá),減少IgE 的合成[29]。IgE-奧馬珠單抗復(fù)合物競爭性地與游離抗原相結(jié)合,搶先占領(lǐng)反應(yīng)位點(diǎn)從而阻斷變態(tài)反應(yīng)過程[30]。

3 奧馬珠單抗作為附加治療的安全性及有效性

藥代動力學(xué)研究表明,皮下注射奧馬珠單抗的生物利用度約為62%,半衰期約為26 d,通常于注射后7～8 d達(dá)血清峰值濃度[31]。注射1 h內(nèi)即可檢測到血清游離IgE 水平呈劑量依賴性下降,數(shù)天內(nèi)濃度下降上限可高達(dá)95%～99%。IgE-奧馬珠單抗復(fù)合物相對分子質(zhì)量較小,以相對惰性的可溶形式存在,不能激活補(bǔ)體系統(tǒng);其在血液中的半衰期為10～14 d,最終被肝網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除;實(shí)施抗Ig E治療過程中幾乎不會引起其他有害免疫應(yīng)答,不會產(chǎn)生溶細(xì)胞作用和明顯的不良反應(yīng)[4,30]。

Canonica等[32]研究表明,將奧馬珠單抗作為難治性哮喘患者的附加治療能顯著降低病情惡化率,減少就醫(yī)及住院次數(shù),減少病死率,在≥12個月的治療后,患者的生活質(zhì)量得到明顯改善;盡管與常規(guī)控制性藥物相比成本較高,但其對于難治性哮喘患者來說是一種更為有效且可持續(xù)的治療方案。相似結(jié)論在近期幾項(xiàng)RCT 實(shí)驗(yàn)[33-35]中也有體現(xiàn),且奧馬珠單抗治療的依從性越高,哮喘的控制情況越好[36]。為了解患者及其主治醫(yī)師對于在家中自行給藥治療的看法,組織120名醫(yī)師、432例患者參與了該項(xiàng)問卷調(diào)查,結(jié)果表明,醫(yī)師和患者中贊成者分別占76.7% 和44.7%,且兒童及青少年對此所持態(tài)度尤為積極[37]。與此同時,美國一項(xiàng)研究也得出類似結(jié)論,與前往醫(yī)院就醫(yī)相比,于家中自行使用奧馬珠單抗更為方便的同時又節(jié)約了醫(yī)療成本[38]。與單純常規(guī)控制性藥物治療相比,添加奧馬珠單抗作為附加治療能夠更好地改善肺功能;癥狀改善情況與接受治療患者的年齡呈負(fù)相關(guān)[39]。

4 中重度難治性過敏性哮喘患兒應(yīng)用奧馬珠單抗的受益狀況及不良反應(yīng)

哮喘在兒童期未得到良好控制將導(dǎo)致兒童肺功能減低[40],嚴(yán)重影響患兒生活質(zhì)量[13],且在成年后肺功能減低更為嚴(yán)重[41]。2019年GINA 建議,中重度難治性過敏性哮喘患兒在接受高劑量ICS (含或不含其他控制藥物)后仍無法穩(wěn)定哮喘病情,應(yīng)附加生物制劑進(jìn)行治療[7],生物制劑可靶向阻斷特定的分子通路選擇性地發(fā)揮作用[42]。

截至目前,奧馬珠單抗是美國食品藥品管理局 (Food and Drug Administration,FDA)唯一獲批投用于治療6～18歲難治性過敏性哮喘患兒的首個單克隆抗體[43]。最初于2003年被允許用于12 歲以上的嚴(yán)重過敏性哮喘患者[44];2005年被歐洲藥品管理局許可用于12 歲及以上兒童[24];隨后于2009年準(zhǔn)許其用于6～12歲患兒[45-47]。經(jīng)過在更小年齡窗的兒科群體中進(jìn)行研究,FDA 于2016 年批準(zhǔn)其可應(yīng)用于6歲及以上的患兒[48]。我國于2017 年8 月批準(zhǔn)其用于中重度過敏性哮喘的治療,并于2018 年正式投入市場。適應(yīng)證為:(1)年齡≥6歲; (2)特應(yīng)性敏化 (指長期對空氣變應(yīng)原、皮膚點(diǎn)刺或特異性IgE陽性);(3)血清IgE 0.03～1.5 IU/L,體質(zhì)量≥50 kg。Wang等[49]納入11例患兒 (10～17歲)進(jìn)行研究,初步推斷奧馬珠單抗可安全用于Ig E水平高于指定治療窗口的兒童。關(guān)于年齡窗,其安全性及有效性在6 歲以下兒童群體中也初步得到證實(shí)[50-51]?？梢妸W馬珠單抗的適用年齡范圍仍有待繼續(xù)深入研究。根據(jù)血清總IgE 水平和體質(zhì)量確定給藥劑量,計(jì)算公式 “0.000 016 mg/IgE (IU/L)×體質(zhì)量 (kg)”,以奧馬珠單抗的半衰期和清除率為基礎(chǔ)?，F(xiàn)已證實(shí),奧馬珠單抗?jié)舛仍诔^基準(zhǔn)IgE 水平約15 倍的摩爾濃度時最有效[52]。每2～4周皮下注射一次[4,22,24,33]。建議于接受治療至少16周后進(jìn)行療效評價[4]。

Busse等[53]對340例接受奧馬珠單抗治療的患兒療效進(jìn)行評價,結(jié)果顯示,奧馬珠單抗能改善肺功能、降低循環(huán)嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。埃及一項(xiàng)為期16 周的多中心研究表明,53例患兒接受奧馬珠單抗治療后,OCS劑量、惡化率均顯著降低,患兒生活質(zhì)量明顯改善[54]。Chipps等[48]證實(shí),奧馬珠單抗顯著減少了ICS的使用劑量。Mirra等[55]對4例6～11歲、病程3～6年的患兒使用奧馬珠單抗進(jìn)行治療,3例各指標(biāo)均有顯著改善,甚至不再需要全身性類固醇進(jìn)行治療;其中拒絕接受奧馬珠單抗的患者目前仍然使用高劑量皮質(zhì)類固醇激素進(jìn)行治療并且效果不佳。一項(xiàng)針對6～17歲哮喘患兒的多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,與安慰劑和ICS治療相比,于開學(xué)前4～6周使用奧馬珠單抗進(jìn)行預(yù)治療可顯著減低哮喘惡化率,減少秋季哮喘發(fā)作[56]。近期還有多項(xiàng)研究已證實(shí),奧馬珠單抗應(yīng)用于難治性過敏性哮喘患兒 (6～18歲)具有良好的療效和安全性,可減少急診、住院等頻繁就醫(yī)情況,降低惡化率,改善肺功能,更好地控制哮喘癥狀,減少控制藥物 (ICS/OCS)的使用劑量,提高生活質(zhì)量,無嚴(yán)重不良反應(yīng)[1,4,20,53-54,57-58]。

奧馬珠單抗是一種耐受性較好的治療藥物[59-60]。歐洲藥品管理局于2019年3月發(fā)布關(guān)于奧馬珠單抗的不良反應(yīng)中,≥12歲患者常見不良反應(yīng)為注射部位疼痛、腫脹、紅斑和瘙癢,還可能出現(xiàn)輕微的關(guān)節(jié)痛、疲勞、頭暈[24];6～12歲兒童則主要為頭痛、發(fā)熱和上腹痛等[24]。FDA 提示奧馬珠單抗的過敏率為0.1%～0.2%。有研究表明,可能由于IgE-奧馬珠單抗復(fù)合物接觸IgG 受體Fcγ而引發(fā)過敏反應(yīng),過敏通常發(fā)生在注射后的1～2 h[27]。建議患者在注射該藥后觀察至少1 h[24,27]。其他原因?qū)е碌倪^敏史被視為使用奧馬珠單抗發(fā)生過敏反應(yīng)的危險因素[31]。日本一項(xiàng)多中心的Ⅲ期研究納入38例7～16歲患兒,進(jìn)行了為期24周的核心治療,結(jié)果表明,常見不良反應(yīng)/事件是鼻咽炎、流感、上呼吸道感染,不良反應(yīng)/事件的發(fā)生率并未隨奧馬珠單抗使用時間的延長而增加;其中10例 (26.3%)出現(xiàn)較嚴(yán)重的不良反應(yīng),但通過額外治療均得到了妥善地解決;29例 (76.3%)較好地控制了哮喘病情[61]。

另一方面,生物療法的免疫抑制特性可能導(dǎo)致惡性腫瘤發(fā)生率增加從而存在長期潛在風(fēng)險。但Long等[62]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性觀察隊(duì)列研究中,12歲及以上的中重度過敏性哮喘患者接受了奧馬珠單抗的治療,在隨后的5年隨訪期間,奧馬珠單抗組 (n=5 007)原發(fā)性惡性腫瘤患者比例、其他系統(tǒng)疾病發(fā)生率與對照組 (n=2 829)比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示奧馬珠單抗不會增加發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險。

奧馬珠單抗治療作用和療效不存在人種間的差異?；仡櫲虻挠盟幗?jīng)驗(yàn),使用奧馬珠單抗作為中重度難治性過敏性哮喘患兒的附加治療,不會增加惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險,偶有輕度不良反應(yīng)的發(fā)生[20],嚴(yán)重不良反應(yīng)非常罕見[63],總體具有顯著的療效和良好的耐受性。

5 奧馬珠單抗在與特異性生物標(biāo)志物相匹配的亞群體中的有效性

哮喘多表型變異源于不同病理生理機(jī)制以及生物分子的參與。相當(dāng)數(shù)量的兒童群體使用奧馬珠單抗未見明顯效果[64]。另外,與常規(guī)藥物相比,奧馬珠單抗的成本較高[65],可能需要長期持續(xù)使用。預(yù)測性生物標(biāo)志物將幫助臨床醫(yī)師更好地開展個體化醫(yī)療[66]。從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度及療效考慮,尋找預(yù)測性生物標(biāo)志物和與其相匹配的哮喘類型,從而識別對奧馬珠單抗更敏感、獲益更大的兒童群體成為今后的研究方向[1,4,64,66-69]。哮喘作為一種異質(zhì)性綜合征,已嘗試將其視作表型與內(nèi)型的集合[70-71]。與成人相比,中重度難治性過敏性哮喘患兒的Ig E 致敏、聚合敏化、高特異性Ig E 水平以及臨床異質(zhì)性 (即多個表型)更為明顯[3]。從免疫分子水平出發(fā)定義了2種亞型:Th2高亞型,血清生物標(biāo)志物為嗜酸粒細(xì)胞和IgE;Th2低亞型,為中性粒細(xì)胞[66]。過敏性哮喘是兒童群體最常見的表型,其特征是Th2 介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)及Th2 細(xì)胞因子和介質(zhì)升高[50,56,72]。與無生物標(biāo)志物升高的患者相比,呼出氣一氧化氮、外周血嗜酸粒細(xì)胞或血清骨膜蛋白 (≥50μg/L)升高可能預(yù)示著奧馬珠單抗治療的效果更顯著[73]。奧馬珠單抗在這三個生物標(biāo)志物亞群中均能發(fā)揮更大的作用,即三者水平越高,療效可能越好[64,67,74-79]。另外,胸腺和激活調(diào)節(jié)趨化因子、血漿嗜酸粒細(xì)胞趨化因子3也有成為預(yù)測性生物標(biāo)志物的可能[77],目前正在研究中。

6 奧馬珠單抗的停藥時間及影響

停藥時間截點(diǎn)的選擇與明確適合治療群體同樣重要。2019 GINA 建議[7],如治療4～6個月后無明顯反應(yīng),可改用另外的生物制劑或治療方案;奧馬珠單抗作為常規(guī)控制性藥物的附加治療,患者應(yīng)至少維持中等劑量的ICS/OCS,每3～6 個月復(fù)查一次,哮喘癥狀一旦得到充分控制,應(yīng)酌情減少或停用ICS/OCS的用量[24]。

有研究建議,患兒持續(xù)接受奧馬珠單抗至少1年,治療持續(xù)時間與長期療效之間可能存在直接相關(guān)性[29,48,80]。該觀點(diǎn)得到了藥代動力學(xué)-藥效學(xué)模型的支持。Domingo等[81]納入35例OCS≥1 年的重度過敏性哮喘患者 (接受奧馬珠單抗治療≥1.5年),57.2%的患者在減量或停藥后的12～30個月中未發(fā)生重度急性發(fā)作;超過50%的患者逐漸減量或停用奧馬珠單抗,使用最小劑量OCS即可控制病情。Ledford等[82]研究表明,停藥1 年后患者血清游離IgE或反彈至基線水平,提示奧馬珠單抗的治療或需長期維持,尤其在抗原持續(xù)暴露的情況下。此外,奧馬珠單抗在停藥后表現(xiàn)出長期穩(wěn)定的療效優(yōu)勢。Nopp等[83]報(bào)道了接受奧馬珠單抗治療6 年停藥,在隨后3 年的隨訪期內(nèi),絕大部分患者肺功能及癥狀控制仍保持在明顯改善的狀態(tài)。Corren等[84]觀察<18 歲患者在停藥后,哮喘惡化率顯著降低。Baena-Cagnani等[85]納入7例受試者開展為期1年的奧馬珠單抗治療,只有2 例在停用后3 年出現(xiàn)輕度復(fù)發(fā)。奧馬珠單抗不僅能減緩過敏性哮喘的急性炎癥反應(yīng)并降低炎癥反應(yīng)的發(fā)作頻率,還通過抑制氣道慢性炎癥反應(yīng)、改善氣道重塑等途徑影響哮喘的自然病程。

奧馬珠單抗治療的持續(xù)時間及相應(yīng)療程尚未達(dá)成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),大部分為個體化經(jīng)驗(yàn)性用藥,存在不確定性,需高質(zhì)量、大樣本量的研究繼續(xù)探索證實(shí)。

7 小結(jié)

由于發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣,常規(guī)控制性藥物對難治性過敏性哮喘患兒的治療效果欠佳,且存在45%以上的皮質(zhì)類固醇抵抗群體導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素反應(yīng)性減低,主要涉及氣道炎癥持續(xù)存在、氣道重塑等。對兒童來說,減少高劑量使用ICS/OCS等維持性治療可減少因長期使用導(dǎo)致的生長障礙等不良反應(yīng)?？笽gE 抗體奧馬珠單抗是個體化治療哮喘藥物應(yīng)用的里程碑,徹底改變了兒童難治性哮喘的治療方法。與常規(guī)控制性藥物相比,奧馬珠單抗作為附加療法能夠顯著削弱IgE介導(dǎo)哮喘的效應(yīng)期,降低哮喘急性發(fā)作風(fēng)險和疾病惡化率,緩解氣道高反應(yīng)性,減少ICS/OCS的用量,一定程度上避免了長期使用激素產(chǎn)生不良反應(yīng)的影響,降低醫(yī)療衛(wèi)生成本;改善肺功能和生活質(zhì)量,使癥狀控制趨于穩(wěn)定甚至可能改變哮喘的自然病程。小部分患兒群體攜帶IgE突變體,干擾IgE-奧馬珠單抗復(fù)合物的形成,目前有望通過糖基化來掩蔽抗體表位。使用奧馬珠單抗聯(lián)合過敏原特異性免疫治療,可調(diào)節(jié)過敏性哮喘潛在免疫機(jī)制。

兒童期哮喘致病機(jī)制的研究旨在對2型驅(qū)動機(jī)制的完善和非2型內(nèi)型的定義。以預(yù)測性生物標(biāo)志物為導(dǎo)向,對哮喘分子內(nèi)型的無偏識別和新型生物制劑及療法的研發(fā)是兒童中重度難治性過敏性哮喘走向精準(zhǔn)醫(yī)療的必經(jīng)之路。仍需繼續(xù)探尋的方向?yàn)樽罴训闹委熐腥霑r間及療程、減量或停藥標(biāo)準(zhǔn)、停藥后是否存在長期潛在持續(xù)獲益及潛在長期不良反應(yīng)等方面。近期國外已注冊的臨床研究致力于超IgE水平 (>1.5 IU/L)、超體質(zhì)量 (<20 kg)、超年齡(<6歲)中重度難治性過敏性哮喘患兒群體中奧馬珠單抗的應(yīng)用。此外,針對過敏性治療以外的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)和轉(zhuǎn)錄因子的新型生物制劑正在研制當(dāng)中,為中重度難治性過敏性哮喘患兒提供了新的治療希望。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突