王亞靜 蔣姍珊 龐俏燕 張亞萍

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院婦科，南寧市 530000，電子郵箱：429704814@qq.com)

【提要】 抗苗勒氏管激素是一種糖蛋白二聚體，可以調(diào)節(jié)性腺、卵泡發(fā)育等，在女性生理、病理中發(fā)揮重要作用。本文就近年來有關(guān)抗苗勒氏管激素預(yù)測(cè)卵巢相關(guān)疾病及輔助生殖預(yù)后價(jià)值的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

人體卵巢是產(chǎn)生卵子、分泌性激素的器官，而卵子的質(zhì)量、數(shù)量及性激素水平直接影響受孕，故卵巢相關(guān)疾病，如多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS) 、卵巢儲(chǔ)備功能下降、卵巢早衰(premature ovarian failure，POF)等是不孕癥的重要影響因素。不孕癥影響女性的身心健康，甚至影響家庭和睦，給患者帶來極大的困擾和壓力。及時(shí)、準(zhǔn)確評(píng)估卵巢的儲(chǔ)備功能，對(duì)卵巢相關(guān)疾病進(jìn)行早期干預(yù)，可以提高受孕概率。目前，血清抗苗勒氏管激素(anti-Müllerian hormone,AMH)被認(rèn)為是反映卵巢儲(chǔ)備功能的理想指標(biāo)之一，本文就近年來有關(guān)AMH在卵巢相關(guān)疾病中的預(yù)測(cè)價(jià)值的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 AMH的來源

AMH屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β超家族成員之一，其編碼基因位于19號(hào)常染色體的p13.3，包含5個(gè)外顯子，與其他轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β基因家族成員不同的是，AMH只在性腺中表達(dá)。胚胎在性別分化之前，具有雌性和雄性生殖道細(xì)胞，分別稱為苗勒管和沃爾夫管，為了建立生殖系統(tǒng)的性別二態(tài)性，胚胎消除了兩個(gè)生殖道細(xì)胞原始管道中的其中一個(gè)，并維持另一個(gè)。女性的苗勒管最終分化為成年雌性生殖道，包括輸卵管、子宮、子宮頸和陰道上部等。所以AMH在女性生殖等方面具有重要地位，其對(duì)雄性苗勒管的發(fā)育有反向作用[1]?？姑缋帐霞に赜址Q為Müllerian抑制物質(zhì)[2]。

自胚胎形成后卵泡就自主發(fā)育，至出生后6個(gè)月形成始基卵泡，是女性的基本生殖單位，也是卵細(xì)胞儲(chǔ)備的唯一形式。AMH對(duì)卵泡的發(fā)育有重要作用，隨著卵泡的生長(zhǎng)，其分泌也逐漸減少。女性在出生時(shí)及絕經(jīng)后，血清內(nèi)幾乎檢測(cè)不到AMH，但在生育期血清內(nèi)可檢測(cè)到較高水平的AMH，其能夠阻礙原始卵泡的募集，減緩卵泡的消耗[3]，并可刺激促卵泡激素(follicle-stimulating hormone,FSH)的分泌，降低卵泡對(duì)FSH的敏感性，以防止卵泡池過早耗竭[4]。AMH幾乎不受月經(jīng)周期、性腺激素水平等因素的干擾，可較好地反映卵巢儲(chǔ)備功能，故測(cè)定血清AMH水平可較準(zhǔn)確評(píng)價(jià)卵巢儲(chǔ)備功能[5]。

2 AMH預(yù)測(cè)卵巢儲(chǔ)備功能下降疾病的價(jià)值

卵巢儲(chǔ)備反映女性的生育潛能及生殖內(nèi)分泌功能。卵巢儲(chǔ)備功能下降是指卵巢內(nèi)存留的可募集的卵泡數(shù)量減少和(或)卵泡質(zhì)量下降，并且伴有AMH水平降低、FSH水平升高、竇卵泡數(shù)減少等，臨床表現(xiàn)為生育力的下降[6]。POF功能下降的病因主要有子宮內(nèi)膜異位癥、宮腔或卵巢操作史、POF家族史、放化療病史及不良生活習(xí)慣等[7]，但仍有半數(shù)以上的患者病因不明，其發(fā)病機(jī)制目前尚無統(tǒng)一定論，如果不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)、及時(shí)治療將嚴(yán)重影響患者生育力。目前臨床上通過在月經(jīng)周期第2～3天檢測(cè)血清性激素六項(xiàng)來評(píng)估卵巢功能，包括FSH、黃體生成激素、雌二醇、孕酮等，或結(jié)合檢測(cè)抑制素B、卵巢大小及竇卵泡數(shù)等。但是以上性激素水平容易受下丘腦-垂體-性腺軸、外源性激素、其他性腺激素以及月經(jīng)周期的影響，檢測(cè)竇卵泡數(shù)會(huì)受操作者經(jīng)驗(yàn)及B超儀的精準(zhǔn)度影響，而檢測(cè)血清AMH水平無上述條件的限制，且其水平變化較其他指標(biāo)更早出現(xiàn)，故能較早反映卵巢儲(chǔ)備功能的變化。

2.1 AMH與早發(fā)性卵巢功能不全 早發(fā)性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency,POI)是指女性在40歲以前出現(xiàn)卵巢功能減退，主要表現(xiàn)為月經(jīng)異常，F(xiàn)SH水平升高(兩次測(cè)量時(shí)間至少間隔1個(gè)月，且FSH>40 U/L)，雌激素水平下降甚至不孕。POI分為三個(gè)階段，即隱匿期、生化異常期和臨床異常期，最終可進(jìn)展為POF，發(fā)病率為1%～5%[6]。目前POI的原因尚未完全明確，可能與遺傳因素、感染、手術(shù)、放化療、自身免疫性疾病及不良生活習(xí)慣等因素有關(guān)[6]。隱匿性原發(fā)性POI的發(fā)病年齡較早，多為30歲以下女性，血清AMH水平小于1.1 ng/mL，故容易被忽視，而后兩個(gè)階段的POI患者可被血清性激素六項(xiàng)確診[8]。對(duì)于越來越年輕化的POI患者，如何能更早發(fā)現(xiàn)成為婦產(chǎn)科的難題。劉夢(mèng)娜等[9]發(fā)現(xiàn)，由卵母細(xì)胞分泌的生長(zhǎng)因子骨形成蛋白15、 生長(zhǎng)分化因子9參與卵泡發(fā)育、成熟及排卵，認(rèn)為骨形成蛋白15、生長(zhǎng)分化因子9突變與POI密切相關(guān)。但臨床上診斷為POI的患者大多數(shù)已經(jīng)進(jìn)入生化異常期或臨床異常期，所以骨形成蛋白15、生長(zhǎng)分化因子9能否作為早期診斷POI的血清學(xué)指標(biāo)值得進(jìn)一步研究。有學(xué)者認(rèn)為，對(duì)于月經(jīng)周期尚規(guī)律的年輕患者，可定期監(jiān)測(cè)血清AMH水平及其他性激素指標(biāo)，以評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能，及時(shí)發(fā)現(xiàn)卵巢功能問題，尤其是母親絕經(jīng)年齡過早的女性，其卵巢儲(chǔ)備能力下降較快，早期測(cè)定血清AMH水平有利于早期發(fā)現(xiàn)POI[10]。

2.2 AMH與POF POF是指女性40歲之前出現(xiàn)閉經(jīng)，并且血清FSH>40 IU/L和雌激素水平降低，伴有不同程度的圍絕經(jīng)期癥狀，是POI的終末階段[6]。正常情況下，女性在35歲后卵巢功能開始下降，容易出現(xiàn)情緒低落、煩躁等不良情緒，此后逐漸進(jìn)入更年期。POF可能與遺傳、手術(shù)、情緒、基因等因素有關(guān)，但目前臨床上對(duì)于POF的發(fā)病機(jī)制尚未明確[12]。有研究表明，POF患者伴隨有不同程度的顆粒細(xì)胞凋亡，顆粒細(xì)胞mRNA表達(dá)減少，提示POF可能與AMH基因突變和多態(tài)性有關(guān)[11]。有研究證實(shí)[13-14]，血清AMH水平在女性青春期達(dá)到峰值，此后隨著年齡的增長(zhǎng)而逐漸下降，是卵巢功能衰退的敏感指標(biāo)，且血清AMH水平比其他性激素水平能更早地反映卵巢功能的變化，聯(lián)合檢測(cè)血清FSH、促黃體生成素、雌二醇水平以及檢測(cè)竇卵泡數(shù)等對(duì)早期診斷POF有較高價(jià)值。對(duì)育齡期女性尤其是有POF家族史者，建議進(jìn)行常規(guī)篩查，及早發(fā)現(xiàn)、及早干預(yù)，以保護(hù)女性健康。

3 AMH與PCOS

PCOS是婦科常見疾病，患病率高達(dá)30%[15]，臨床表現(xiàn)為月經(jīng)量少、閉經(jīng)、不孕，可伴有多毛、痤瘡、肥胖等。其病因至今尚未闡明，可能是由某些遺傳基因與環(huán)境因素相互作用所致[6]。由于AMH參與調(diào)控卵泡的發(fā)育、募集及優(yōu)勢(shì)卵泡的選擇等，近年來有學(xué)者認(rèn)為，AMH對(duì)于PCOS的診斷具有重要價(jià)值[16]。PCOS患者的多囊樣卵泡發(fā)育停留在小竇卵泡期并分泌AMH，所以患者血清AMH水平異常升高(常大于11 ng/mL)，這與患者卵巢的小竇卵泡數(shù)量增多、顆粒細(xì)胞分泌過多有關(guān)[17-18]。有研究顯示，血清AMH水平診斷PCOS的敏感度、特異性較高，因此，建議把檢測(cè)血清AMH水平作為診斷PCOS的一項(xiàng)指標(biāo)[19]。但也有學(xué)者的研究結(jié)果得出不同結(jié)論，認(rèn)為對(duì)不同類型的PCOS患者，用血清AMH水平作為診斷指標(biāo)并非準(zhǔn)確，在非典型雄激素水平增高型的PCOS患者中其診斷敏感性僅為65% ，特異性為 62%。由此可見，將血清AMH水平作為診斷PCOS的指標(biāo)并非可取，仍需要結(jié)合常規(guī)生化指標(biāo)、B超等[20]。對(duì)于PCOS不孕癥患者，AMH對(duì)促排卵治療結(jié)果有預(yù)測(cè)價(jià)值，當(dāng)其最佳臨界值為9.49 ng/mL時(shí)，預(yù)測(cè)的敏感性為80%[21]。

4 AMH與輔助生殖技術(shù)

很多不孕癥患者需要輔助生殖技術(shù)來解決生育問題，然而輔助生殖技術(shù)能否獲得成功受多方面因素影響，如子宮情況、內(nèi)膜厚度、精子和卵子質(zhì)量等[22]。卵巢過度刺激綜合征是促排卵及行體外受精胚胎移植的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，其機(jī)制尚不明確。在施行輔助生殖技術(shù)中，卵巢并發(fā)癥發(fā)生率為10%～20%，患者年齡越大，卵巢并發(fā)癥發(fā)生率越高。有研究表明，卵巢過度刺激綜合征患者血清AMH水平高于正常人群，提示血清、卵泡液中AMH水平升高可能可以作為預(yù)測(cè)輔助生殖技術(shù)后卵巢并發(fā)癥、獲卵數(shù)的指標(biāo)[23-25]。Goswami等[26]發(fā)現(xiàn)，年齡≤35歲的不孕癥患者，行輔助生殖技術(shù)后其妊娠結(jié)局與血清AMH水平無關(guān)，而年齡>35歲的患者，血清AMH水平升高，則臨床妊娠率及活產(chǎn)率也較高，提示在輔助生殖技術(shù)中不能把患者年齡或者血清AMH水平作為預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局的指標(biāo)。因此，AMH可作為預(yù)測(cè)輔助生殖技術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生、臨床妊娠率、周期取消率的一個(gè)指標(biāo)，如聯(lián)合檢測(cè)其他性激素水平更有價(jià)值。

5 小結(jié)及展望

目前我國(guó)臨床診斷卵巢相關(guān)疾病主要根據(jù)血清性激素水平及超聲檢查竇卵泡的數(shù)量，但都有其局限性，目前AMH水平已經(jīng)成為預(yù)測(cè)卵巢功能的重要指標(biāo)。在卵巢功能減退疾病中，血清AMH呈低水平表達(dá)，甚至檢測(cè)不到，而PCOS患者血清AMH水平呈較高表達(dá)，從而抑制卵泡募集。在輔助生殖技術(shù)方面，AMH水平可以預(yù)測(cè)卵巢的反應(yīng)性、妊娠率等。但是AMH僅作為一個(gè)血清學(xué)指標(biāo)仍受到不少學(xué)者的質(zhì)疑，仍需要大樣本的實(shí)驗(yàn)研究證明其對(duì)卵巢相關(guān)疾病的預(yù)測(cè)價(jià)值，AMH水平的測(cè)定有望在卵巢相關(guān)疾病的診斷中發(fā)揮重要作用。