林瑞婷， 林潔濤， 林麗珠

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510006；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，廣東廣州 510405）

2018 年全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，我國癌癥發(fā)病率（380.4 萬/1 800 萬）與死亡率（229.6 萬/960 萬）均居全球第一[1]。2019 年1 月發(fā)布的我國統(tǒng)計數(shù)據(jù)結(jié)果顯示[1]，因癌癥而死亡者占居民全部死因的23.91%，癌癥已嚴(yán)重威脅國民健康，我國癌癥防控形勢嚴(yán)峻。分子靶向治療癌癥因其具有高度選擇性和低毒性等特點，現(xiàn)已成為精準(zhǔn)治療惡性腫瘤的主要研究方向。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs，目前主要用藥有吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等）通過抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)表皮生長因子受體（EGFR）的激活和信號傳導(dǎo)，從而發(fā)揮抗癌作用，是目前治療癌癥的主要靶向治療藥。然而，EGFR-TKIs 同時也會影響皮膚角質(zhì)化細(xì)胞的增殖、分化、遷移及黏附，激活炎癥反應(yīng)，從而伴發(fā)多種皮膚不良反應(yīng)[2]，其中以皮疹最為常見[3]。EGFR-TKIs相關(guān)皮疹不良事件的發(fā)生率高達(dá)15.5%～89.1%[4]，而相關(guān)皮疹不良事件可加重患者心理負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量，進而影響患者的治療信心[5]。中重度皮疹患者多因不能耐受而選擇改變給藥方式、減少給藥劑量、間歇服藥或停藥，從而限制了該部分患者從靶向治療中的獲益[6]。由于EGFR-TKIs相關(guān)皮疹與普通皮疹發(fā)病機制不同，西醫(yī)目前只能對其采用對癥治療為主，仍缺乏有效的治療方案，臨床總體療效欠佳[7]。

EGFR-TKIs 相關(guān)皮疹在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中屬于“藥疹”，即藥物性皮炎，中醫(yī)學(xué)將其歸于“藥毒”“藥毒疹”等范疇。《素問》認(rèn)為“痤瘡皆肺氣內(nèi)郁所為”，反映了傳統(tǒng)中醫(yī)對皮疹的病機病位的初步認(rèn)識。已有臨床研究及相關(guān)Meta 分析顯示，中醫(yī)藥干預(yù)能降低EGFR-TKIs 相關(guān)皮疹的發(fā)生率，有效緩解皮疹瘙癢、膿腫疼痛等不適癥狀，且不影響抗腫瘤療效，從而使患者的生活質(zhì)量得到顯著改善[8-9]。以下對近年來中醫(yī)藥治療EGFR-TKIs相關(guān)皮疹的治則治法與臨床應(yīng)用的文獻(xiàn)進行綜述，以期為中醫(yī)藥治療EGFR-TKIs 相關(guān)皮疹的臨床實踐提供參考。

1 中醫(yī)藥治療EGFR-TKIs 相關(guān)皮疹的治則治法探討

EGFR-TKIs 相關(guān)皮疹可歸于中醫(yī)“藥毒”范疇。 《素問·生氣通天論》的“汗出見濕，乃生痤痱，勞汗當(dāng)風(fēng)，寒薄為皶，郁乃痤”，指出了皮疹由風(fēng)、濕、寒三邪郁于肌膚腠理所致。《醫(yī)方類聚》的“頭面者，諸陽之會，血氣既衰，則風(fēng)邪易傷，故頭痛則生惡瘡，或生禿瘡，面上則有野黯、瘡痣、粉刺、酒渣之屬”，提示“野黯、瘡痣、粉刺、酒渣之屬”乃因邪之所湊，其氣必虛?！吨T病源候論·瘡諸病·頭面身體諸瘡候》認(rèn)為“肺主氣，候于皮毛；脾主肌肉。氣虛則膚腠開，為風(fēng)濕所乘；內(nèi)熱則脾氣溫，脾氣溫則肌肉生熱也。濕熱相搏，故頭面身體皆生瘡”，說明皮疹的病位在肺，與脾胃相關(guān)，風(fēng)、濕、熱是三大相關(guān)病理因素。結(jié)合文獻(xiàn)闡述及臨床表現(xiàn)特點，EGFR-TKIs 所致皮疹多因患者素體稟賦不足，風(fēng)、熱、濕邪內(nèi)侵，外加感受藥物特殊之毒，內(nèi)外合邪所致。由此可見，本病內(nèi)因在于稟賦不足、癌毒內(nèi)蘊，同時外感藥物毒邪，風(fēng)、熱、濕毒邪外達(dá)皮膚而致病。本病的病位在肺，與脾胃相關(guān)，故臨證多以“虛”“熱”“風(fēng)”“毒”“濕”為辨證要點，以“清熱解毒”“疏風(fēng)”“養(yǎng)陰”“涼血透疹”“扶正”等為治療要點。同時臨證時應(yīng)辨證論治，分清虛實主次，判斷正邪盛衰，結(jié)合三因制宜，以達(dá)到扶正祛邪之目的。

1.1養(yǎng)陰清熱，疏風(fēng)止癢中醫(yī)學(xué)中的“風(fēng)”分為外風(fēng)和內(nèi)風(fēng)。外風(fēng)瘙癢可選用清輕的疏風(fēng)藥物，內(nèi)風(fēng)瘙癢宜選用養(yǎng)血熄風(fēng)藥物。林麗珠結(jié)合臨床經(jīng)驗提出藥疹的主要病機是內(nèi)為陰虛血燥生風(fēng)而外有毒邪結(jié)聚，故治以養(yǎng)陰潤燥、祛風(fēng)清熱，擬口服荊防四物湯辨證加減配合中藥外洗[10]。林洪生認(rèn)為藥疹的根本病機當(dāng)為陰虛內(nèi)熱，基于此，林教授創(chuàng)制了自擬皮疹顆粒（赤芍、石斛、白鮮皮、防風(fēng)和金銀花）以滋陰清熱、祛風(fēng)止癢[11]。

1.2清熱利濕解毒為主花寶金認(rèn)為，本病的主要病機為體虛致濕熱蘊郁，故臨床治療應(yīng)以清熱利濕解毒為主，同時不忘調(diào)理中焦脾胃，并根據(jù)皮疹發(fā)病的不同程度進行辨證論治[12]。樸炳奎根據(jù)本病脾虛失運、濕熱蘊毒、熱入營血的病機特點，將本病分為風(fēng)熱相搏、血熱發(fā)斑、濕熱發(fā)斑、毒熱發(fā)斑4個證型，以清解利濕為主要治療方法進行分型治療[13]。

1.3益氣養(yǎng)血扶正為主《素問》提出：“邪之所湊，其氣必虛”，又提出“治療必求于本”。解英教授認(rèn)為靶向藥物相關(guān)皮疹的根本原因在于“正氣不足，氣血虧虛”，依據(jù)多年臨床經(jīng)驗提出了“益氣養(yǎng)血，疏風(fēng)清熱”的治療原則，并自擬芪防歸芍湯治療氣血虧虛型靶向藥物相關(guān)皮疹[14]。王瑞平教授總結(jié)多年的臨床經(jīng)驗，強調(diào)治療本病應(yīng)滋補脾肺、益氣養(yǎng)陰，并將益氣補虛貫穿藥疹的治療過程，故而采用自擬益肺方聯(lián)合吉非替尼治療晚期肺腺癌，以降低靶向藥物相關(guān)皮疹的發(fā)生[15]。

2 中醫(yī)藥治療EGFR-TKIs 相關(guān)皮疹的臨床應(yīng)用

鄧博等[9]在一項薈萃分析中納入了11項隨機對照試驗（RCT），共包括614 例患者。研究結(jié)果表明，中藥干預(yù)可明顯緩解EGFR-TKIs 相關(guān)皮膚毒性反應(yīng)分級，明顯緩解患者中醫(yī)證候，改善患者生活質(zhì)量，且不影響EGFR-TKIs 抗腫瘤療效。戚益銘[16]則納入了18 項RCT 進行中醫(yī)治法及用藥規(guī)律分析，結(jié)果顯示，EGFR-TKIs 相關(guān)皮疹的證型以風(fēng)熱型、濕熱型、血熱型為多見，用藥頻數(shù)最高的分別是清熱藥、補虛藥、解表藥、利水滲濕藥，藥物出現(xiàn)頻次最多者為生甘草、金銀花。以下對近年來采用中醫(yī)藥治療EGFR-TKIs 相關(guān)皮疹的臨床應(yīng)用按中藥內(nèi)治、中醫(yī)外治及中醫(yī)藥內(nèi)外合治進行分類綜述。

2.1中藥內(nèi)治臨床實踐證明，通過對個體化的針對性辨證施治，中醫(yī)藥內(nèi)服在干預(yù)EGFR-TKIs相關(guān)皮疹中可取得較好的治療效果。陳舒怡等[17]觀察經(jīng)方消風(fēng)散治療30 例吉非替尼引起的痤瘡樣皮疹患者，通過辨證加減治療風(fēng)熱型、濕熱型和血熱型等3種證型患者，結(jié)果顯示消風(fēng)散可起到了免疫抑制、消除皮疹、控制表皮感染、止癢以及抗過敏作用。王學(xué)謙等[11]通過研究林洪生教授的自擬皮疹顆粒（由石斛、赤芍、八股牛、金銀花、防風(fēng)等組成），發(fā)現(xiàn)運用具有滋陰清熱、祛風(fēng)止癢功效的自擬皮疹顆粒治療的觀察組與運用硅油乳劑治療的對照組比較，在癥狀改善率和緩解時間上均有明顯優(yōu)勢。消風(fēng)散可疏風(fēng)止癢、清熱除濕，其所治療的因風(fēng)濕或風(fēng)熱之邪引起的證候與吉非替尼所致皮疹相似。朱兆承等[18]將64 例經(jīng)吉非替尼治療后出現(xiàn)皮疹的患者納入研究，比較了口服加味消風(fēng)散（觀察組）和外用氫化可的松軟膏聯(lián)合紅霉素軟膏（對照組）治療2 個療程的療效，結(jié)果顯示，觀察組有效率明顯優(yōu)于對照組。王瑞平教授認(rèn)為中晚期肺癌的證型多為氣陰兩虛證，故自擬益肺方以滋補脾肺、益氣養(yǎng)陰，降低皮疹發(fā)生[15]。袁璐璐[19]研究了王瑞平教授的益肺方聯(lián)合吉非替尼應(yīng)用于氣陰兩虛證的肺腺癌患者的療效，發(fā)現(xiàn)益肺方能降低藥物相關(guān)皮疹不良反應(yīng)的發(fā)生率，減輕癥狀，改善患者生活質(zhì)量。八寶丹膠囊（由牛黃、蛇膽、羚羊角、珍珠、三七、麝香等藥物組成）是圍繞“藥疹”的基本病機“熱”與“毒”所研發(fā)的口服藥，具有清熱利濕、活血解毒之功效，陳碧茵等[20]將其應(yīng)用于44 例EGFR-TKIs 相關(guān)皮疹的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)八寶丹膠囊可明顯減輕皮疹癥狀及改善生活質(zhì)量。荊防四物湯長于祛風(fēng)清肺、涼血潤燥，主治風(fēng)熱陰虛血燥之皮疹，邱賓[21]運用荊防四物湯加減口服治療30 例使用吉非替尼后出現(xiàn)皮疹的患者，結(jié)果顯示其能控制皮疹的發(fā)生率、降低皮膚感染率。

2.2中醫(yī)外治早在《理瀹駢文》就提到：“外治之理，即內(nèi)治之理，外治之藥，亦即內(nèi)治之藥，所異者法耳?！庇纱丝芍?，外治法建立在內(nèi)治法的理論基礎(chǔ)上，外治亦可有內(nèi)治之良效。對于EGFR-TKIs 相關(guān)皮疹，外用藥物可直接透過體表的皮膚玄府腠理，通達(dá)經(jīng)絡(luò)，直達(dá)臟腑及病所，從而調(diào)整機體的氣血陰陽平衡，以發(fā)揮療效。

彭艷梅團隊[22]歸納了EGFR-TKIs 相關(guān)皮疹的證型變化，認(rèn)為其證型可分為初期風(fēng)熱犯肺證、中期濕熱蘊肺證、后期陰虛血燥證，因此創(chuàng)制了以清熱解毒、利濕止癢為功效的外用藥止癢平膚液（主要由黃芩、馬齒莧、苦參、白鮮皮等組成）。并在1 項納入201 例使用EGFR-TKIs 后出現(xiàn)痤瘡樣皮疹患者的隨機對照研究中，發(fā)現(xiàn)外用止癢平膚液可緩解皮疹和皮膚干燥瘙癢等癥狀。李陽等[23]認(rèn)為抗腫瘤藥物屬于熱毒之物，能使風(fēng)熱濕毒外發(fā)于肌腠顏面，故治則以清熱化濕祛風(fēng)為主，自擬清熱解毒祛濕外洗方（金銀花、紫草、苦參、威靈仙等）煎湯外洗治療皮疹患者，結(jié)果顯示其有效率明顯優(yōu)于對照組爐甘石洗劑。武惠麗等[24]以清肺熱、涼血解毒為治則，運用復(fù)方金銀花水煎液（金銀花、苦參）濕熱敷與夫西地酸乳膏進行聯(lián)合治療，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組療效優(yōu)于單純外用夫西地酸乳膏組。彭韻[25]認(rèn)為皮疹因“脾虛瘀毒”而發(fā)病，中藥外敷可直達(dá)病所，促進腺體分泌，促使皮疹消失及潰瘍愈合，故在常規(guī)護理基礎(chǔ)上配合五味消毒飲外敷治療48 例口服厄洛替尼所致藥疹患者，獲得較好的療效。何哲浩等[26]認(rèn)為本病在正虛邪實病機基礎(chǔ)上，常兼雜陰虛、內(nèi)熱、血瘀、風(fēng)熱、痰凝、濕熱等證候，以陰虛內(nèi)熱多見，故外用具有清熱燥濕、活血祛風(fēng)、止癢消炎功效的冰黃膚樂軟膏治療，結(jié)果顯示47 例EGFR-TKIs 相關(guān)皮疹患者經(jīng)冰黃膚樂軟膏治療后其臨床癥狀和相關(guān)皮膚毒副反應(yīng)得到有效緩解。

2.3內(nèi)外合治法內(nèi)服聯(lián)合外治，可強化對靶向藥物所致皮疹的臨床治療，是重要的治療手段。中醫(yī)藥聯(lián)合外治的方式主要涉及中藥煎液外洗或外敷、耳穴壓豆、西藥軟膏外敷等。張譽華等[27]觀察到靶向藥物治療后的肺癌患者以陰虛毒熱型為主要證型，故多采用清熱毒、養(yǎng)肺陰、清肺熱的治法對肺癌靶向藥物皮疹不良反應(yīng)進行針對性治療。觀察過程中對40 例肺癌靶向藥物所致皮疹患者予養(yǎng)肺消疹方口服配合外用，結(jié)果表明內(nèi)外聯(lián)合治療能有效改善患者中醫(yī)證候及生活質(zhì)量。陳學(xué)武等[28]認(rèn)為晚期腫瘤患者以瘀毒為主要病機，在針對藥疹病機的基礎(chǔ)上應(yīng)結(jié)合疾病自身特點，采用清熱解毒之代表方五味消毒飲內(nèi)服配合外用，不僅提高了臨床療效和保障了安全性，同時發(fā)現(xiàn)外周炎癥因子超敏C反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞介素6水平均明顯下降。李陸振等[29]認(rèn)為，多數(shù)厄洛替尼靶向藥物相關(guān)皮疹患者因熱邪、風(fēng)邪結(jié)于肌膚而發(fā)病，治療以疏風(fēng)清熱為法，并觀察報道了中藥金銀花煎液內(nèi)服與外洗兩者兼用對厄洛替尼相關(guān)皮疹的臨床療效，結(jié)果顯示金銀花內(nèi)服與外洗兼用可明顯緩解皮疹。許進秀等[30]采用荊防敗毒散加味口服加外洗，配合耳穴治療服用吉非替尼或厄洛替尼的患者，取得了較好的協(xié)同減毒增效之功。黃挺等[31]將63 例EGFR-TKIs 相關(guān)皮疹的晚期非小細(xì)胞肺癌患者隨機分為2組，中醫(yī)治療組根據(jù)皮疹發(fā)展的不同階段及表現(xiàn)，共分風(fēng)熱型（初期）、濕熱型（中期）、陰虛型（晚期）3種證型，分別予消風(fēng)散、萆薢滲濕湯、沙參麥冬湯內(nèi)服和中藥外洗，對照組單純予外涂紅霉素軟膏，經(jīng)過6 周治療后，中醫(yī)治療組與對照組的有效率分別為78.13%、22.6%。蘇運[32]認(rèn)為EGFR-TKIs 相關(guān)皮疹主要可從“風(fēng)濕熱”“肺脾”“血”3 個方面論治，臨床采用消風(fēng)散加味口服并外洗治療非小細(xì)胞肺癌EGFRTKIs 相關(guān)濕熱型皮疹，結(jié)果顯示患者證候積分得到明顯改善，優(yōu)于鹽酸米諾環(huán)素膠囊口服配合紅霉素軟膏外用治療。許民宇[33]認(rèn)為清熱解毒、涼血祛疹是藥毒的治療大法，故自擬“皮疹湯”（主要由紫草、徐長卿、黃芪、金銀花、蟬蛻、茜草根等組成）口服及外洗治療EGFR-TKIs 所致皮疹，結(jié)果顯示皮疹湯口服及外洗臨床療效確切且安全性較高。針對埃克替尼所致風(fēng)熱型皮疹的患者，王云啟教授在銀翹散的基礎(chǔ)上自擬銀翹消疹方（主要由金銀花、連翹、荊芥、赤芍、蟬蛻等組成）以疏風(fēng)止癢、清熱解毒，配合自擬外洗方四黃水（由黃芩、黃連、黃柏、大黃組成）以清熱解毒，周婷[34]據(jù)此觀察了該療法治療31 例?？颂婺崴嘛L(fēng)熱型皮疹患者的情況，研究結(jié)果表明銀翹消疹方聯(lián)合外洗四黃水具有較好的療效及安全性。

此外，祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為“藥食同源”，飲食在疾病發(fā)生發(fā)展及管理中起著重要的作用。此類皮疹患者應(yīng)注意飲食清淡，需進食易消化食物，同時，應(yīng)禁辛辣煎炸、生冷油膩之品，避免攝入較多的刺激之品及蔥、姜、蒜、狗肉、羊肉等發(fā)物。周岱翰提出食療具有辨病與辨證結(jié)合、三因制宜、集防治養(yǎng)于一體等特點，強調(diào)辨證施膳是腫瘤全程管理中不可或缺的部分[35]。林麗珠教授建議根據(jù)靶向藥物相關(guān)皮疹的不同臨床特點，配合中藥膳食療法，如熱毒較盛者需治以清解熱毒、宣肺利水，可服用銀花茅根竹蔗水；濕毒較盛者，治以清熱祛濕解毒，可熬制烏蛇苡米湯[36]。曹洋[37]臨床治療本病患者時，常配合使用的食療方有土茯苓燉龜湯、紅絲線燉瘦肉湯、黃豆苦瓜排骨湯、茅根知母石斛飲等。

3 總結(jié)與展望

目前EGFR-TKIs 相關(guān)皮疹的西醫(yī)治療主要采用以抗生素為主的預(yù)防性治療，可減少3～4級毒性的發(fā)生。但EGFR-TKIs 相關(guān)皮疹并無自限性，長期服用抗生素顯然不是理想的治療手段。在中醫(yī)基礎(chǔ)理論及辨證論治原則的指導(dǎo)下，中醫(yī)藥治療對于EGFR-TKIs 相關(guān)皮疹療效明確且安全、經(jīng)濟，無論內(nèi)治法、外治法，還是內(nèi)外合治法，均取得一定的療效，具有重要的臨床價值和研究價值。

但目前中醫(yī)藥治療EGFR-TKIs 相關(guān)皮疹尚未形成統(tǒng)一的共識，相關(guān)研究的數(shù)量有限且方法學(xué)不夠嚴(yán)謹(jǐn)，其結(jié)論可靠性有待提高。為提高中醫(yī)藥治療EGFR-TKIs 相關(guān)皮疹的臨床療效，今后應(yīng)逐步開展設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖?、多中心、隨機雙盲的臨床研究，以獲取可信度較高的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，促進學(xué)界達(dá)成中醫(yī)藥治療EGFR-TKIs 相關(guān)皮疹的共識。本文獻(xiàn)分析顯示，現(xiàn)有的臨床研究納入對象多為使用第一代EGFR-TKIs（吉非替尼）的患者。第一代EGFR-TKIs 所致皮疹的嚴(yán)重性較輕，常在1 個月時間進入平穩(wěn)期，所以療效顯著。而針對皮膚毒性較大的第二代EGFR-TKIs（阿法替尼）及第三代EGFR-TKIs（奧希替尼），目前仍缺乏證據(jù)，故需要進行相關(guān)臨床研究以驗證中醫(yī)藥治療的有效性。

《健康中國2030規(guī)劃綱要》提出，要“突出發(fā)揮中醫(yī)藥在治未病中的主導(dǎo)作用、在治療重大疾病中的協(xié)同作用，以及在疾病康復(fù)過程中的核心作用”[38]。近年來，隨著對中醫(yī)藥臨床重視度的提高，中醫(yī)藥治療腫瘤顯現(xiàn)出了較大的潛力，尤其是在減毒增效、改善癥狀、逆轉(zhuǎn)耐藥、調(diào)節(jié)免疫、提高生活質(zhì)量、延長生存期等方面。因此，充分挖掘并發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢，促進中醫(yī)藥協(xié)同取效是一個重要命題。在今后的EGFR-TKIs 相關(guān)皮疹的診療中，可合理聯(lián)合運用中醫(yī)藥與酪氨酸激酶抑制劑，發(fā)揮中醫(yī)藥對EGFR-TKIs 的減毒增效作用，以使患者臨床獲益。