陳瑋 夏文雯 陸肇民 趙嚴(yán)

1同濟(jì)大學(xué)附屬上海市第十人民醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200072；2張家港市第二人民醫(yī)院消化內(nèi)科，張家港 215633

【提要】 AP具有起病快、病情變化復(fù)雜、并發(fā)癥多等特點(diǎn)，通過早期液體復(fù)蘇支持治療，AP患者局部及全身并發(fā)癥可得到有效緩解,對(duì)改善預(yù)后具有重要意義。本文就AP液體復(fù)蘇的必要性、復(fù)蘇時(shí)機(jī)、復(fù)蘇液體選擇等做一綜述。

AP是指各種原因造成胰酶激活，引起胰腺的急性炎癥反應(yīng)。亞特蘭大標(biāo)準(zhǔn)(2012年修訂版)將胰腺炎定義為輕癥、中度重癥和重癥3類，MAP癥狀輕,為自限性疾??； MSAP癥狀明顯，有短暫器官功能衰竭(<48 h)，可合并局部或全身并發(fā)癥；SAP是指器官功能衰竭持續(xù)進(jìn)展(>48 h)，早期可并發(fā)SIRS，病死率高達(dá)30%～50%[1]。SAP時(shí)因過度炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)炎癥遞質(zhì)和細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)釋放，造成血管內(nèi)皮損傷，毛細(xì)血管通透性升高，大量液體滲漏到組織間隙或第三間隙，引起體液大量丟失，患者早期即出現(xiàn)低血容量性休克,如不予以積極的抗休克治療，將發(fā)生多器官功能衰竭，這是SAP患者早期死亡的原因之一[2]。美國胃腸病學(xué)會(huì)指南2013年明確指出，早期液體復(fù)蘇是治療AP的基礎(chǔ)。但現(xiàn)階段液體復(fù)蘇還沒有統(tǒng)一的治療方案，關(guān)于復(fù)蘇液體的種類以及復(fù)蘇時(shí)機(jī)的選擇還沒有定論，補(bǔ)液速度和用量標(biāo)準(zhǔn)仍存在爭(zhēng)議。

一、液體復(fù)蘇的必要性

AP的病因包括膽管結(jié)石、高三酰甘油血癥、酒精、自身免疫、藥物、腹部手術(shù)、創(chuàng)傷等。其中膽石癥、高三酰甘油血癥性和酒精為我國AP患者的主要病因[3]。AP發(fā)病時(shí)，活化的胰蛋白酶催化胰酶并激活補(bǔ)體和激肽系統(tǒng)，引起胰腺炎癥反應(yīng)，造成胰腺微循環(huán)障礙?；罨膯魏司奘杉?xì)胞及中性粒細(xì)胞釋放細(xì)胞因子(TNF、IL-1、IL-6等)和花生四烯酸代謝產(chǎn)物(前列腺素、血小板活化因子、白三烯等)，引發(fā)毛細(xì)血管滲漏綜合征，大量體液漏至第三間隙，導(dǎo)致血容量不足，進(jìn)而影響器官組織灌注，加重其缺血缺氧，從而促進(jìn)炎癥反應(yīng)進(jìn)一步加重，全身微循環(huán)障礙[4]，在加重胰腺壞死的同時(shí)造成患者出現(xiàn)腹膜炎、低血壓甚至休克。因此及時(shí)的液體復(fù)蘇有助于逆轉(zhuǎn)胰腺微循環(huán)障礙，使病情嚴(yán)重程度得到有效緩解[5]。已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，胰腺缺血可通過早期補(bǔ)液改善，從而進(jìn)一步阻止胰腺組織壞死，減少局部及全身并發(fā)癥[6]。

二、液體復(fù)蘇的時(shí)機(jī)

目前公認(rèn)SAP患者應(yīng)早期積極行液體復(fù)蘇，在發(fā)病12～24 h內(nèi)進(jìn)行最為有效，超過24 h補(bǔ)液作用可能有限[7]。Myburgh等[8]的一項(xiàng)回顧性研究表明，在AP發(fā)病初期24 h內(nèi)積極的液體復(fù)蘇使體液出入量呈負(fù)平衡，可降低患者病死率。國內(nèi)學(xué)者研究表明，發(fā)病后25～48 h達(dá)復(fù)蘇標(biāo)準(zhǔn)的患者與24 h內(nèi)達(dá)復(fù)蘇終點(diǎn)及72 h內(nèi)達(dá)復(fù)蘇標(biāo)準(zhǔn)的患者比較，其機(jī)械通氣率和敗血癥的發(fā)生率明顯降低，而生存率則顯著增加[9]。一項(xiàng)研究將早期液體復(fù)蘇定義為最初24 h內(nèi)補(bǔ)液量占前72 h的1/3以上，結(jié)果發(fā)現(xiàn)早期復(fù)蘇組較延遲復(fù)蘇組的患者全身炎癥反應(yīng)綜合征和器官功能衰竭發(fā)生率均顯著降低[10]。另外一項(xiàng)研究采取同樣的標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)實(shí)施早期液體復(fù)蘇的SAP患者病死率更低[11]。

三、液體復(fù)蘇的策略

1．復(fù)蘇液體組成：復(fù)蘇液體主要包括晶體液和膠體液。晶體液以0.9%氯化鈉溶液和乳酸林格液為主。晶體液的優(yōu)勢(shì)在于快速擴(kuò)容，改善腎功能，降低血液黏度，且價(jià)格便宜，在臨床中更容易獲得，使用方便。但值得注意的是，當(dāng)0.9%氯化鈉溶液輸注過量，可能會(huì)出現(xiàn)高氯性酸中毒、體溫降低的危險(xiǎn)，而乳酸林格液因具有電解質(zhì)濃度更接近血漿成分、維持酸堿平衡等優(yōu)點(diǎn)目前更受推薦[12-13]。Wu等[14]研究表明，相較于0.9%氯化鈉溶液，乳酸林格溶液可顯著降低SIRS的發(fā)生率和CRP水平。但應(yīng)用乳酸林格液在高鈣血癥的患者中存在較大風(fēng)險(xiǎn)。晶體液缺點(diǎn)在于擴(kuò)容效果差，需要反復(fù)、大量輸注，造成血漿膠體滲透壓降低，加重組織水腫，增加呼吸功能衰竭和腹腔間隔室綜合征的發(fā)生率。

膠體分為天然膠體和人工膠體，天然膠體主要包括人血白蛋白和新鮮血漿，人工膠體包括聚明膠肽和羥乙基淀粉。膠體液優(yōu)勢(shì)在于復(fù)蘇時(shí)所需補(bǔ)液量較晶體液少，能有效維持血漿膠體滲透壓，降低第三間隙液體潴留[15]，減少發(fā)生組織水腫的風(fēng)險(xiǎn)。由于白蛋白和新鮮冰凍血漿價(jià)格高昂以及血液制品的特殊性，其在胰腺炎患者中應(yīng)用較少，多以羥乙基淀粉作為膠體液中的研究對(duì)象。國外一項(xiàng)研究將798例AP患者隨機(jī)分為羥乙基淀粉治療組和乳酸林格液治療組，結(jié)果表明，羥乙基淀粉治療組患者的病死率和出現(xiàn)腎衰竭需要腎臟替代治療的概率較乳酸林格液治療組患者更高[16]。此外膠體還具有造成凝血功能障礙及發(fā)生過敏的風(fēng)險(xiǎn)。但有研究證明，應(yīng)用羥乙基淀粉血液稀釋能夠改善胰腺微循環(huán)并降低病死率[17]。綜上可知，單純晶體或膠體過量復(fù)蘇均不利于患者整體預(yù)后[10]，因此晶膠聯(lián)和、比例適當(dāng)?shù)难a(bǔ)液思路較為廣泛接受，而對(duì)于復(fù)蘇液體的最佳比例仍存在較大爭(zhēng)議。

2．復(fù)蘇液體配比：劉愛茹等[18]發(fā)現(xiàn)MSAP患者采用晶膠比為4.5～7.5的液體早期復(fù)蘇，可降低患者負(fù)性事件發(fā)生率，促進(jìn)腸道屏障功能的恢復(fù)。Chang等[19]將47例SAP患者根據(jù)24 h復(fù)蘇液體的晶膠比不同分為低晶膠比(<1.5)組、中晶膠比(1.5～3)組和高晶膠比(>3)組，發(fā)現(xiàn)高晶膠比組患者液體總量、機(jī)械通氣率、氧合指數(shù)均高于低、中晶膠比組，2周內(nèi)存活率顯著降低，最終結(jié)果顯示中晶膠比組復(fù)蘇效果最佳。一項(xiàng)納入118例SAP患者的回顧性分析報(bào)道[20]，低晶膠比(<3)的早期液體復(fù)蘇可能有利于改善SAP患者的預(yù)后。馮永文等[21]的一項(xiàng)研究指出，SAP患者液體復(fù)蘇72 h后，高晶膠比組(>3∶1)氧合指數(shù)明顯下降，血管外肺水指數(shù)、膀胱內(nèi)壓、心房鈉尿肽均顯著增高，提示采用高晶膠比例是更適宜的限制性液體復(fù)蘇策略。由此可見，SAP患者應(yīng)當(dāng)在早期予以適宜晶膠比例的液體復(fù)蘇，過高過低的比例均會(huì)影響到疾病的治愈率。

3．補(bǔ)液量和補(bǔ)液速度：對(duì)于采取積極大量的液體復(fù)蘇還是限制性液體復(fù)蘇國內(nèi)外專家各持己見。2013年的一項(xiàng)回顧研究表明，限制性液體復(fù)蘇組病死率高于積極性液體復(fù)蘇組[22]。一項(xiàng)包含403例AP患者的研究結(jié)果顯示，48 h內(nèi)補(bǔ)液量不足將造成胰腺壞死、器官功能衰竭的發(fā)生率升高[23]。2011年的一項(xiàng)前瞻性研究指出,入院24 h內(nèi)大量的(>4.1 L)液體復(fù)蘇與不良的結(jié)局有關(guān)[24]。Mao等[9]比較了兩組SAP患者分別采取積極補(bǔ)液(10～15 ml·kg-1·h-1)與限制性補(bǔ)液(5～10 ml·kg-1·h-1)對(duì)預(yù)后的影響,結(jié)果顯示限制性補(bǔ)液者腹腔間隔室綜合征和敗血癥的發(fā)生率、病死率明顯降低。在一項(xiàng)回顧性研究中發(fā)現(xiàn)[25]，早期大量補(bǔ)液并沒有有效地阻止胰腺壞死，反而增加了AP的嚴(yán)重性。故液體復(fù)蘇不能一概而論，應(yīng)當(dāng)根據(jù)病情變化、指標(biāo)監(jiān)測(cè)、患者個(gè)體情況進(jìn)行調(diào)整。美國胃腸病學(xué)會(huì)指南[26]推薦，入院后最初12～24 h補(bǔ)液速度為250～500 ml/h，同時(shí)每6 h評(píng)估1次，如尿素氮水平呈下降趨勢(shì)，補(bǔ)液速度可減半。日本胰腺病指南[27]推薦恰當(dāng)?shù)囊后w復(fù)蘇速度為5～10 ml·kg-1·h-1。Zhao等[28]結(jié)合華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院胰腺病研究所數(shù)據(jù)，提出早期容量復(fù)蘇策略的目標(biāo)為心率80～110次/min，平均動(dòng)脈壓為65 mmHg(1 mmHg=0.133 kP)，尿量≥0.5 ml·kg-1·h-1，中心靜脈壓8～12 mmHg，血細(xì)胞比容≥30%，中心靜脈氧飽和度>70%；在充分考慮患者個(gè)體差異的基礎(chǔ)上，如基礎(chǔ)疾病情況、病情轉(zhuǎn)歸與發(fā)展、局部與全身炎癥反應(yīng)情況等進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整。目前胰腺炎常用的監(jiān)測(cè)指標(biāo)包括無創(chuàng)監(jiān)測(cè)、有創(chuàng)監(jiān)測(cè)、臨床檢驗(yàn)指標(biāo)三大類。無創(chuàng)監(jiān)測(cè)包括心率、血壓、尿量等，其優(yōu)點(diǎn)是簡(jiǎn)單方便，床邊即可獲得，但由于影響因素較多，不夠精確。有創(chuàng)監(jiān)測(cè)包括中心靜脈壓、平均動(dòng)脈壓、中心靜脈氧飽和度、心輸出量等指標(biāo)，目標(biāo)在于維持中心靜脈壓8～12 mmHg、平均動(dòng)脈壓≥65 mmHg或中心靜脈氧飽和度≥70%，雖然有創(chuàng)監(jiān)測(cè)有一定的損傷性，但較為準(zhǔn)確并且及時(shí)，指導(dǎo)補(bǔ)液意義大。臨床檢驗(yàn)指標(biāo)如尿素氮、血肌酐、血鈣、血紅蛋白、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值等，盡管可行性高，方便動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，但特異性較差。綜上可知，上述臨床及生物化學(xué)指標(biāo)各具優(yōu)劣，需要綜合起來進(jìn)行評(píng)估，這樣才能避免判斷失誤，引起不良后果。

總之，早期液體復(fù)蘇可以改善胰腺微循環(huán)，增加組織灌注，減輕局部及全身并發(fā)癥，提高治愈率，改善SAP預(yù)后。但SAP是復(fù)雜的全身性疾病，其液體復(fù)蘇無法一概而論，應(yīng)當(dāng)根據(jù)病情變化及監(jiān)測(cè)指標(biāo)，動(dòng)態(tài)調(diào)整補(bǔ)液量、補(bǔ)液成分、補(bǔ)液速度。由于目前缺乏高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對(duì)照研究提供依據(jù)，SAP液體復(fù)蘇將仍是今后研究的重點(diǎn)方向。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突