劉宏發(fā)，黃 櫻

（1. 贛南醫(yī)學(xué)院2018級(jí)碩士研究生；2. 贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江西 贛州 341000）

動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（Aneurysmal sub-arachnoid hemorrhage，aSAH）是一種致殘率和致死率較高的疾病，占所有自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血的85%左右［1］。癲癇發(fā)作是aSAH 患者的一種常見并發(fā)癥，平均發(fā)病率約為6%～18%［2］，與其本身大腦疾病、手術(shù)應(yīng)激或損傷及動(dòng)脈瘤破裂出血等原因有關(guān)。有研究顯示繼發(fā)性癲癇為aSAH 患者不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素，并且有增加aSAH 患者某些并發(fā)癥發(fā)生和死亡風(fēng)險(xiǎn)的可能［3-4］。而不同人群aSAH 后繼發(fā)癲癇的風(fēng)險(xiǎn)不同，因此明確aSAH 患者繼發(fā)癲癇的危險(xiǎn)因素，對(duì)評(píng)估和預(yù)防癲癇發(fā)作有重要的意義。本文主要針對(duì)患者本身體質(zhì)、疾病因素、伴隨疾病、并發(fā)癥、手術(shù)方式等因素進(jìn)行歸納總結(jié)，為評(píng)估和降低aSAH繼發(fā)癲癇的風(fēng)險(xiǎn)提供參考。

1 患者體質(zhì)

1.1 年齡多項(xiàng)研究表明，aSAH 繼發(fā)癲癇的風(fēng)險(xiǎn)與患者年齡相關(guān)。年輕aSAH 患者出現(xiàn)早發(fā)癲癇的風(fēng)險(xiǎn)更高，美國(guó)CHOI 等［5］研究回顧性分析了547 例aSAH 患者，結(jié)果表明40 歲以下患者蛛網(wǎng)膜下腔出血發(fā)生后12 h 內(nèi)更容易出現(xiàn)癇性發(fā)作。并且另一項(xiàng)芬蘭的研究［3］對(duì)876 例患者的癲癇發(fā)生情況進(jìn)行分析，結(jié)果顯示年齡較輕的患者在蛛網(wǎng)膜下腔出血發(fā)生后1 周內(nèi)出現(xiàn)癇性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)更大，結(jié)論與上述觀點(diǎn)相一致。還有研究顯示，年輕的aSAH 患者發(fā)生遲發(fā)性癲癇的風(fēng)險(xiǎn)也更高，美國(guó)CHANG 等［6］對(duì)1 134 例aSAH 患者的一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果表明，年齡＜40 歲是aSAH 后遲發(fā)癲癇的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。由此可見，青年aSAH 患者無論是早發(fā)癲癇還是遲發(fā)癲癇風(fēng)險(xiǎn)都更高。

1.2 性別有研究顯示aSAH 男性患者比女性患者繼發(fā)癲癇風(fēng)險(xiǎn)更高［3，7］。加拿大學(xué)者RUSH 等［3］利用來源于2006—2011 年美國(guó)全國(guó)住院患者樣本（National Inpatient Samples，NIS）的12 647 例aSAH患者的大樣本回顧性研究，顯示女性患者繼發(fā)癲癇概率為9.9%，男性患者繼發(fā)癲癇概率12.0%，統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明男性aSAH患者繼發(fā)癲癇危險(xiǎn)性較女性更高。但是，有2 項(xiàng)樣本量分別為472 例和431 例的回顧性研究并沒有發(fā)現(xiàn)性別與aSAH繼發(fā)癲癇的相關(guān)性［8-9］，這可能與這2項(xiàng)研究的樣本量不夠大有關(guān)。目前性別對(duì)于aSAH患者繼發(fā)癲癇的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估說法尚不統(tǒng)一，仍需大樣本多中心研究提供更加強(qiáng)有力的依據(jù)。

2 疾病因素

2.1 責(zé)任動(dòng)脈瘤位置國(guó)際上的一項(xiàng)動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血試驗(yàn)（International subarachnoid aneurysm trial，ISAT）［10］探討了責(zé)任動(dòng)脈瘤的位置與aSAH 患者繼發(fā)癲癇風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，其結(jié)果顯示責(zé)任動(dòng)脈瘤位于大腦中動(dòng)脈是aSAH 患者繼發(fā)癲癇的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR=2.23，95%CI：1.57～3.17）。并且一些來自美國(guó)、芬蘭和波蘭等國(guó)家的研究也表明位于大腦中動(dòng)脈的動(dòng)脈瘤是aSAH 患者繼發(fā)癲癇的一項(xiàng)重要預(yù)測(cè)因子［5，11-13］。因此，我們有理由認(rèn)為大腦中動(dòng)脈瘤破裂所致aSAH 比其它位置顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂所致aSAH 繼發(fā)癲癇的風(fēng)險(xiǎn)更高。具體機(jī)制可能是因?yàn)榇竽X中動(dòng)脈發(fā)出許多皮質(zhì)支、中央支，血流供應(yīng)區(qū)域廣泛，且該部位動(dòng)脈瘤位置特殊，對(duì)額葉、顳葉的供血顯得尤為重要，對(duì)此部位動(dòng)脈瘤進(jìn)行外科手術(shù)操作容易造成大腦皮質(zhì)功能紊亂；另外也可能與大腦中動(dòng)脈瘤出血對(duì)鄰近腦組織造成的損傷有關(guān)。

2.2 多發(fā)動(dòng)脈瘤顱內(nèi)動(dòng)脈瘤包括單發(fā)動(dòng)脈瘤和多發(fā)動(dòng)脈瘤，曾經(jīng)有研究顯示多發(fā)動(dòng)脈瘤患者發(fā)生預(yù)后不良的幾率是單發(fā)動(dòng)脈瘤患者的13 倍［14］。但一項(xiàng)近幾年中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)針對(duì)270例患者的研究分析了多發(fā)動(dòng)脈瘤與首發(fā)癲癇和晚發(fā)癲癇的關(guān)系，結(jié)果顯示癲癇的發(fā)生與多發(fā)動(dòng)脈瘤不具有相關(guān)性［15］。并且，美國(guó)CLASSEEN 等［9］一項(xiàng)對(duì)247 例患者的前瞻性研究也沒有發(fā)現(xiàn)aSAH 繼發(fā)癲癇的風(fēng)險(xiǎn)與動(dòng)脈瘤的數(shù)量有關(guān)。因此，目前尚沒有足夠的證據(jù)認(rèn)為多發(fā)動(dòng)脈瘤導(dǎo)致的aSAH有更高繼發(fā)癲癇的風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 神經(jīng)功能分級(jí)Hunt-Hess 分級(jí)和WFNS 分級(jí)是SAH 常用的臨床分級(jí)方法，用于評(píng)估aSAH 患者入院情況的病情嚴(yán)重程度。有研究顯示神經(jīng)功能分級(jí)差是aSAH 患者繼發(fā)癲癇的危險(xiǎn)因素。美國(guó)CHANG 等［6］研究通過多因素分析結(jié)果表明：Hunt-Hess分級(jí)IV級(jí)和V級(jí)是aSAH 患者是否繼發(fā)癲癇的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Hunt-Hess 分級(jí)Ⅰ～Ⅲ級(jí)aSAH 患者入院后主要問題是防止再出血和腦血管痙攣，積極的手術(shù)治療可改善患者的預(yù)后，對(duì)于Ⅴ級(jí)患者無論手術(shù)與否預(yù)后均較差。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，aSAH 患者病情Hunt-Hess 分級(jí)越高，預(yù)后越差，其原因可能是隨著Hunt-Hess 分級(jí)的增高，增加了腦血管痙攣、動(dòng)脈瘤破裂再出血和腦積水等風(fēng)險(xiǎn)［16］。BUCZACKI等［8］研究表明WFNS 分級(jí)與aSAH 后繼發(fā)癲癇的發(fā)病率呈正相關(guān)，不同WFNS 級(jí)別與對(duì)應(yīng)繼發(fā)癲癇發(fā)病率分別為：1 級(jí)1.4%、2 級(jí)3.8%、3 級(jí)9.6%、4 級(jí)12.5%。從上述研究結(jié)果可以看出神經(jīng)功能分級(jí)越高的aSAH患者繼發(fā)癲癇的風(fēng)險(xiǎn)越高。

2.4 入院GCS 評(píng)分有研究顯示，患者入院時(shí)重度意識(shí)障礙（3～8 分）時(shí)發(fā)生癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)性更大，尤其是意識(shí)喪失時(shí)間超過1 h 者［17］。這可能與此類患者入院時(shí)蛛網(wǎng)膜下腔出血量大、血塊多、并發(fā)癥多等相關(guān)［18］，引起癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)性加大。

2.5 Fisher 評(píng)分Fisher 評(píng)分主要用于預(yù)測(cè)腦血管痙攣的風(fēng)險(xiǎn)，徐迪榮等研究表明，若Fisher評(píng)分大于3 級(jí)，則SAH 患者繼發(fā)癲癇的風(fēng)險(xiǎn)就越大，其風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)高達(dá)5.44［19］，當(dāng)患者出血量大時(shí)，部分患者的腦室、環(huán)池、基底池等也存在較多積血，此時(shí)，患者的Fisher 評(píng)分多數(shù)在3～4級(jí)范圍，反映SAH患者的出血情況較為嚴(yán)重。故Fisher評(píng)分指標(biāo)可作為預(yù)測(cè)SAH繼發(fā)癲癇發(fā)作的重要指標(biāo)。

3 伴隨疾病

3.1 高血壓中山大學(xué)WANG 等［15］一項(xiàng)納入177個(gè)aSAH 病例的回顧性研究中，24 h 內(nèi)無癲癇發(fā)作的aSAH 患者163 例，其中高血壓患者62 例（38.0%）；24 h 內(nèi)出現(xiàn)癇性發(fā)作aSAH 患者14 例，其中高血壓患者12 例（85.7%），OR為9.774（95%CI：2.117～45.138）。另一項(xiàng)來自芬蘭的回顧性研究［12］中，85 例高血壓患者中有17 例發(fā)生了癲癇（20%），而222 例非高血壓患者中只有12 例繼發(fā)癲癇（5.4%）。這些數(shù)據(jù)都證明高血壓與aSAH繼發(fā)癲癇風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性。不僅如此，國(guó)內(nèi)多個(gè)對(duì)aSAH 患者癲癇發(fā)作的危險(xiǎn)因素的回顧研究也表明，原發(fā)性高血壓病史是aSAH 繼發(fā)早期癲癇的危險(xiǎn)因素［16，20］。但是一般認(rèn)為高血壓并不直接導(dǎo)致癲癇的發(fā)生，而是因?yàn)楦哐獕夯颊叨嗪喜?dòng)脈粥樣硬化等病理改變，故發(fā)生蛛網(wǎng)膜下腔出血后更易發(fā)生腦血管痙攣、腦梗死，繼而誘發(fā)癲癇發(fā)作。

3.2 癲癇有癲癇病史的aSAH 患者可能更容易繼發(fā)癲癇。英國(guó)學(xué)者BYRNE 等［21］一項(xiàng)研究表明有癲癇發(fā)作史的aSAH 患者繼發(fā)晚期癲癇的可能性更大，該研究納入了243 例aSAH 患者，其中有3 例有癲癇病史，而這3 例患者全部都出現(xiàn)了晚期癲癇。甚至有大量的研究［4，7，19，22］在探討aSAH 繼發(fā)癲癇的危險(xiǎn)因素時(shí)，為了排除癲癇病史對(duì)研究結(jié)果的影響，在選擇研究對(duì)象時(shí)就排除了有癲癇病史的患者。盡管這些信息都支持有癲癇病史是aSAH 患者繼發(fā)癲癇的危險(xiǎn)因素，但是目前還需要更高級(jí)別的證據(jù)來支撐這個(gè)觀點(diǎn)。

4 并發(fā)癥

4.1 顱內(nèi)血腫、腦積水和缺血性腦梗死顱內(nèi)血腫、腦積水和缺血性腦梗死都是aSAH 患者可能發(fā)生的并發(fā)癥，這些并發(fā)癥的共同特點(diǎn)是會(huì)導(dǎo)致患者顱內(nèi)壓升高，繼而造成大腦皮質(zhì)神經(jīng)元受損，從而增加癲癇的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。KARANEN 等［23］一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)有較大顱內(nèi)血腫和需要分流的腦積水的aSAH 患者繼發(fā)癲癇的風(fēng)險(xiǎn)更高，該研究中所有aSAH患者的癲癇發(fā)病率為14.1%，而合并顱內(nèi)血腫和需要分流的腦積水患者癲癇的發(fā)生率分別為31.2%和58.8%。美國(guó)一項(xiàng)前瞻性研究［9］結(jié)果表明硬膜下血腫和腦梗死是aSAH 患者繼發(fā)癲癇的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，硬膜下血腫組患者繼發(fā)癲癇概率為43%，而非硬膜下血腫組為6%（OR=9.9，95%CI：1.9～52.8），腦梗死組患者繼發(fā)癲癇概率為14%而非腦梗死組為4%（OR=3.9，95%CI：1.4～11.3）。國(guó)內(nèi)WANG 等［15］的研究結(jié)果也顯示腦積水是aSAH 患者繼發(fā)癲癇的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=9.35，95%CI：2.86～30.60）。此外還有研究證實(shí)腦積水是眾多危險(xiǎn)因素中最為關(guān)鍵的因素，腦積水誘發(fā)癲癇的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)高達(dá)6.890［24］。以上研究數(shù)據(jù)皆表明合并顱內(nèi)血腫、腦積水和缺血性腦梗死等并發(fā)癥是aSAH 患者繼發(fā)癲癇的危險(xiǎn)因素。

4.2 動(dòng)脈瘤再出血?jiǎng)用}瘤再出血是aSAH 常見的并發(fā)癥之一，通常發(fā)生于最初的2～12 h 內(nèi)，與aSAH 后繼發(fā)癲癇發(fā)作密切相關(guān)，有研究發(fā)現(xiàn)aSAH并發(fā)動(dòng)脈瘤再出血可能會(huì)增加aSAH 繼發(fā)癲癇的風(fēng)險(xiǎn)。在韓國(guó)的一項(xiàng)對(duì)547 例aSAH 患者的回顧性研究中有14 例患者發(fā)生了動(dòng)脈瘤再出血，其中8 例再出血患者在首次動(dòng)脈瘤破裂出血后12 h 內(nèi)出現(xiàn)了癲癇發(fā)作，單因素分析結(jié)果顯示動(dòng)脈瘤破裂再出血與aSAH 患者繼發(fā)超早期癲癇發(fā)作有關(guān)［5］。此外，趙立娟等［25］研究發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈瘤破裂再出血的aSAH 患者出現(xiàn)遲發(fā)性癲癇的風(fēng)險(xiǎn)也更高。尤其是大腦中動(dòng)脈分叉處動(dòng)脈瘤破裂容易導(dǎo)致鄰近顳葉腦組織出血和損傷，從而增加癲癇發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［26］。因此我們有理由認(rèn)為，并發(fā)動(dòng)脈瘤再出血是aSAH 繼發(fā)癲癇的危險(xiǎn)因素。其病理機(jī)制可能與動(dòng)脈瘤再出血對(duì)局部腦組織造成的損傷和再出血所致顱內(nèi)壓升高密切相關(guān)。

5 手術(shù)方式

目前aSAH 患者的手術(shù)治療方式主要有2種，分別是血管內(nèi)治療和外科夾閉術(shù)2 種，既往研究表明采用不同方法進(jìn)行手術(shù)治療后，繼發(fā)癲癇的發(fā)生率有差異［10，13，27］?？傮w而言，外科夾閉術(shù)后繼發(fā)癲癇的風(fēng)險(xiǎn)高于血管內(nèi)治療，在19世紀(jì)六七十年代采用外科夾閉動(dòng)脈瘤后繼發(fā)癲癇的發(fā)生率甚至高達(dá)15%～27.5%［23，28-29］。近年來隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和醫(yī)療水平的提升，外科夾閉動(dòng)脈瘤后繼發(fā)癲癇的發(fā)生率雖然有所下降，但仍然明顯高于血管內(nèi)治療患者的發(fā)生率。國(guó)際蛛網(wǎng)膜下腔動(dòng)脈瘤試驗(yàn)(Interna-tional subarachnoid aneurysm trial, ISAT)將2 143 例顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂的患者隨機(jī)分為外科夾閉組和血管內(nèi)治療組，外科夾閉組1 070 例繼發(fā)癲癇146 例（13.6%），血管內(nèi)治療組1 073 例繼發(fā)癲癇89 例（8.3%），該研究的多因素分析結(jié)果還顯示，外科夾閉相對(duì)于血管內(nèi)治療的風(fēng)險(xiǎn)比是1.64（95%CI：1.19～2.26），該試驗(yàn)數(shù)據(jù)均表明外科夾閉治療動(dòng)脈瘤比血管內(nèi)治療術(shù)后繼發(fā)癲癇的危險(xiǎn)性更高［30］。大腦中動(dòng)脈分叉處動(dòng)脈瘤破裂經(jīng)常導(dǎo)致鄰近顳葉的腦出血，這類患者更容易繼發(fā)癲癇［4］，而這類患者的手術(shù)治療方式主要是外科夾閉術(shù)，因此很多研究觀察到采用外科夾閉治療動(dòng)脈瘤的患者更容易發(fā)生癲癇。然而，無論是外科夾閉手術(shù)還是血管內(nèi)治療，都不是aSAH 后癲癇的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［31］。隨著近年來血管內(nèi)治療的逐步開展以及相關(guān)醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，aSAH 患者血管內(nèi)治療越來越多，有待進(jìn)一步的研究證實(shí)血管內(nèi)治療對(duì)aSAH 患者癲癇發(fā)作的影響。

綜上所述，大量國(guó)內(nèi)外研究數(shù)據(jù)表明，繼發(fā)癲癇是aSAH 患者預(yù)后不良的重要預(yù)測(cè)因子，aSAH 患者繼發(fā)癲癇的風(fēng)險(xiǎn)與患者自身體質(zhì)、所患基礎(chǔ)疾病、并發(fā)癥、手術(shù)方式等多因素相關(guān)。對(duì)于aSAH 患者是否應(yīng)使用抗癲癇藥物預(yù)防癲癇尚無可靠的依據(jù)，我們還需謹(jǐn)慎權(quán)衡預(yù)防性抗癲癇藥物的獲益和風(fēng)險(xiǎn)。另一方面，對(duì)aSAH 患者繼發(fā)癲癇發(fā)作危險(xiǎn)因素的研究大部分為回顧性分析，而前瞻性研究相對(duì)較少。因此，我們?nèi)匀恍枰嗲罢靶?、多中心的研究來進(jìn)一步探索，為aSAH 患者繼發(fā)癲癇危險(xiǎn)因素的預(yù)防干預(yù)提供臨床指導(dǎo)。