Graul A I, Sorbera L A

（ 科睿唯安 ）

（接2021年第8期）

12 抗感染藥物

2020年的COVID-19大流行將永遠在所有人的記憶中揮之不去。在這一年中，瑞德西韋（Veklury；吉利德）作為該疾病的首款抗病毒治療藥物獲得快速研發(fā)和獲批，是該領(lǐng)域取得的一個重大進展。抑制RNA病毒（如引起COVID-19的SARS-CoV-2病毒）中最具特異性的靶點是RNA依賴的RNA聚合酶（RdRp），其對病毒基因組的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過程起調(diào)控作用。RdRp抑制劑瑞德西韋最初是作為埃博拉出血熱的治療藥物進行研究的，因此在COVID-19爆發(fā)早期即被確定為具有抗新冠病毒的潛力[22]。FDA在對包括美國國家過敏和傳染病研究所（NIAID）申辦的ACTT-1試驗在內(nèi)的幾項大型臨床試驗進行評價后，于2020年5月授予了瑞德西韋在美國的緊急使用授權(quán)（EUA），允許獲得授權(quán)的醫(yī)療機構(gòu)分發(fā)和使用該藥物，用于因COVID-19重癥住院的成人和兒童患者。同年5月，日本厚生勞動省（MHLW）已通過特殊審評途徑批準(zhǔn)瑞德西韋作為SARS-CoV-2感染的治療藥物。但值得注意的是，日本的審評流程中并不包括緊急使用條款。2020年7月，歐洲藥品管理局為瑞德西韋授予了有條件上市許可，用于治療需要補氧的成人和12歲及以上的青少年COVID-19患者。該許可準(zhǔn)許瑞德西韋在所有歐盟國家上市，同年9月在英國上市。2020年10月，瑞德西韋獲得FDA的正式批準(zhǔn)，用于治療需要住院治療的體質(zhì)量 ≥40kg的成人及12歲及以上的兒童COVID-19患者。相比之下，世界衛(wèi)生組織（WHO）基于10月公布的Solidarity研究的結(jié)果，于11月20日發(fā)布了一項有條件的建議，即不論病情嚴(yán)重與否，反對住院患者使用瑞德西韋，并指出當(dāng)時沒有證據(jù)證實瑞德西韋可改善這些患者的生存期和其他結(jié)局。相關(guān)證據(jù)包括對死亡率、機械通氣需求、至臨床改善時間和其他對患者具有重要意義的結(jié)局均無顯著影響。WHO強調(diào)，需要對抗病毒藥物開展進一步臨床評價[23]。

法匹拉韋是由日本富山化學(xué)株式會社于2017年在日本推出的用于治療甲型和乙型流感的核苷類似物，該藥也可抑制多種RNA病毒的RNA依賴性RNA聚合酶；除流感病毒外，還可抑制黃熱病病毒、埃博拉病毒、諾如病毒和基孔肯雅病毒的復(fù)制[24]。盡管法匹拉韋在體外對SARS-CoV-2的抗病毒活性不高，但由于其具有商業(yè)可及性和良好的耐受性，因此，開展臨床試驗評價該藥在COVID-19早期患者中的療效具有合理性。2020年6月，格倫馬克制藥公司生產(chǎn)的法匹拉韋仿制藥（FabiFlu）在印度獲得加速批準(zhǔn)，適應(yīng)證為治療輕度至中度COVID-19。該批準(zhǔn)對藥物的使用設(shè)置了一項限制，即要求每名患者在接受治療前必須簽署知情同意書。由R-Pharm和俄羅斯制藥投資與研發(fā)集團研發(fā)的法匹拉韋分別于2020年9月和11月在俄羅斯獲得正式批準(zhǔn)。R-pharm的法匹拉韋（Coronavir）適用于治療輕度至中度COVID-19，而俄羅斯制藥投資與研發(fā)集團的法匹拉韋（Avifavir）適用于治療重度COVID-19。法匹拉韋由俄羅斯政府免費提供給患者。

在過去的一年中，全球范圍內(nèi)還有幾種COVID-19的治療藥物和生物制劑獲批。其中大多數(shù)是緊急使用授權(quán)藥物，詳見本報告的最后一節(jié)內(nèi)容。

丁型肝炎是一種嚴(yán)重的肝臟炎癥性疾病，由嗜肝性病原體[命名為丁型肝炎病毒（HDV）]感染引起。HDV是一種有缺陷的RNA病毒：如果沒有乙型肝炎病毒（HBV）的輔助，HDV僅能進行復(fù)制但無法釋放病毒顆粒。病毒顆粒組裝過程也需要乙型肝炎表面抗原（HBsAg）以及宿主細胞蛋白輔助其復(fù)制。因此，丁型肝炎只能在既往存在慢性HBV感染（即雙重感染）的個體或同時感染2種病毒（即合并感染）的個體中造成感染。截至2020年，丁型肝炎的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是長時間（≥48周）使用聚乙二醇干擾素α-2a或-2b，該療法僅可使1/3的患者成功根除HDV，但此療法具有潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)。正因如此，病毒入侵抑制劑bulevirtide（Hepcludex；MYR Pharmaceuticals）的成功開發(fā)代表了該治療領(lǐng)域取得了顯著進展。Bulevirtide是一種具有較高特異性和穩(wěn)定性的鈉?；悄懰峁厕D(zhuǎn)運多肽（NTCP）抑制劑，而NTCP是HBV和HDV結(jié)合不可或缺的肝細胞表面受體。該藥能誘導(dǎo)病毒進入另一條不會導(dǎo)致病毒增殖的通路，從而防止細胞受到感染。2020年8月，bulevirtide獲得歐盟委員會的有條件批準(zhǔn)，被認定為孤兒藥和優(yōu)先審評藥物（PRIME）。Bulevirtide于9月在德國、法國和奧地利首次上市。

2020年，丙型肝炎的一種新療法在中國上市。丙型肝炎（HCV）是一種患病率更高的病毒性肝炎，中國的慢性丙型肝炎患者占全球患者總數(shù)的14%[25]。鹽酸拉維達韋（新力萊）是歌禮制藥有限公司研發(fā)的一種非結(jié)構(gòu)蛋白5A（NS5A）抑制劑，于2020年7月獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，并在同年晚些時候上市。該藥適用于與絲氨酸蛋白酶NS3/非結(jié)構(gòu)蛋白4A（NS3/NS4A）抑制劑達諾瑞韋聯(lián)合用藥，治療基因1型HCV患者。

ViiV Healthcare和楊森于2020年3月宣布加拿大衛(wèi)生部已批準(zhǔn)Cabenuva（卡博特韋/利匹韋林緩釋注射混懸劑）作為首個也是唯一一種僅需每月給藥1次的完整長效方案，用于治療已達到病毒學(xué)穩(wěn)定和抑制（HIV-1 RNA低于每毫升50拷貝）的HIV-1成人感染者，以替代目前的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒（ARV）方案。Cabenuva采用組合包裝，內(nèi)含有2種注射劑，分別是楊森的利匹韋林和ViiV Healthcare的卡博特韋，由兩家公司共同開發(fā)。加拿大衛(wèi)生部還批準(zhǔn)了Vocabria（卡博特韋）口服片劑，與Cabenuva聯(lián)合用藥，短期使用。這是Cabenuva和Vocabria在全球范圍內(nèi)首次獲批。Cabenuva的獲批基于關(guān)鍵性Ⅲ期ATLAS研究（NCT02951052）和FLAIR研究（NCT02938520），兩項研究供納入了來自16個國家的1 100多名受試者。在開始進行Cabenuva給藥前，先進行了約1個月的卡博特韋和利匹韋林口服導(dǎo)入給藥，以評估卡博特韋和利匹韋林的耐受性。研究表明，在為期48周的研究期間，與繼續(xù)每日口服抗逆轉(zhuǎn)錄病毒方案相比，每月1次臀部肌肉注射Cabenuva在維持病毒抑制方面具有相同療效。Cabenuva和Vocabria于2020年9月在加拿大上市。歐盟、瑞士和澳大利亞也正在對該長效治療方案進行審評。人用藥品委員會（CHMP）于2020年10月對該方案給出了積極評價。

Fostemsavir（Rukobia）是 由ViiVHealthcare研發(fā)的抗HIV首創(chuàng)新藥，2020年獲得FDA批準(zhǔn)，用于與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物（ARV）聯(lián)合用藥治療既往接受過多種藥物治療，但因耐藥性、不耐受或安全性問題而導(dǎo)致當(dāng)前抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療失敗的多重耐藥的成人HIV-1感染患者。Fostemsavir是一種前藥，口服給藥后可轉(zhuǎn)化為具有治療活性的temsavir。Temsavir通過直接附著在病毒表面的gp120亞基上發(fā)揮抗病毒活性，從而能夠阻斷HIV附著在宿主免疫系統(tǒng)的CD4+T細胞上，并可防止病毒感染這些細胞并進行增殖。作為首個靶向病毒生命周期中這一階段的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法，這可能對大多數(shù)存在其他藥物耐藥的患者有所幫助。該藥物經(jīng)快速通道獲得FDA的優(yōu)先審評資格并且被認定為突破性療法，獲批后不久即在美國上市。

2020年，印度沃克哈特公司研發(fā)的2款新型抗生素藥物在印度獲批上市，即Emrok（左氧那地沙星精氨酸鹽，靜脈注射液）和Emrok O（alalevonadi-floxacin mesylate，口服制劑），用于治療急性細菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染，包括糖尿病足感染和菌血癥并發(fā)癥。這2款新藥獲批是基于在印度40個研究中心500例患者中進行的一項Ⅲ期研究。這2款新藥對革蘭陽性菌、對喹諾酮類敏感的細菌、革蘭陰性菌、厭氧菌和非典型細菌，包括耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）均具有強效殺菌作用。臨床和非臨床研究發(fā)現(xiàn)，與早已上市的MRSA治療藥物（包括萬古霉素、替考拉寧、達托霉素和利奈唑胺）相比，Emrok和Emrok O的安全性特征更優(yōu)。

喹諾酮類抗菌藥鹽酸拉庫沙星（Lasvic；Kyorin）已于2019年獲得日本MHLW批準(zhǔn)，并于2020年1月上市，用于治療呼吸道和耳鼻喉感染。該藥物的適應(yīng)證包括咽炎、口腔炎、扁桃體炎、急性支氣管炎、肺炎、慢性呼吸道疾病繼發(fā)感染、中耳炎及鼻竇炎。此外還適用于治療因葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、卡他莫拉菌（布蘭漢菌）、克雷伯菌、腸桿菌、流感嗜血桿菌、嗜肺軍團菌、普雷沃菌、肺炎支原體等敏感菌株引起的感染。

日本鹽野義制藥公司研發(fā)的頭孢地爾（Fetroja）于2020年2月在美國上市，用于治療選擇有限或無其他治療選擇的18歲及以上成人患者。該藥的適應(yīng)證包括由大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌、銅綠假單胞菌和陰溝腸桿菌引起的復(fù)雜性尿路感染（cUTI），包括腎盂腎炎。頭孢地爾為頭孢菌素類藥物，可作為鐵載體與細胞外的游離鐵結(jié)合而發(fā)揮作用。除通過孔蛋白通道進行被動擴散外，頭孢地爾還可通過鐵載體的鐵攝取機制主動穿過細菌的細胞外膜進入細胞周質(zhì)間隙。該藥物通過與青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合抑制細菌細胞壁的生物合成，從而發(fā)揮殺菌作用。頭孢地爾獲得FDA授予的QIDP資格，從而獲得快速通道認定和優(yōu)先審評資格。同年晚些時候，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了頭孢地爾的補充新藥上市申請（sNDA），用于治療18歲及以上由易感革蘭陰性菌引起的醫(yī)院獲得性細菌性肺炎患者。

非洲錐蟲?。ㄋ追Q昏睡?。┦怯刹际蠈葋嗗F蟲引起的寄生蟲病，通過受感染的舌蠅叮咬傳播給人類。這種寄生蟲會侵入人類的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，因此，昏睡病患者如果得不到及時診治通常會致命。2020年初，抗錐蟲藥物非昔硝唑（fexinidazole，Winthrop）在剛果民主共和國（DRC）上市，成為這種被忽視的熱帶病的首款直接口服治療藥物。WHO已將非昔硝唑納入成人和兒童的基本藥物清單，該藥用于治療昏睡病的第一階段（血液淋巴期）和第二階段（神經(jīng)期）。非昔硝唑最初由德國制藥公司赫斯特（現(xiàn)為賽諾菲旗下公司）開發(fā)；然而，該公司在20世紀(jì)80年代放棄熱帶病項目后，已放棄該開發(fā)計劃。2005年，該化合物被重新開發(fā)。2009年5月，賽諾菲將此候選藥物授權(quán)給被忽視疾病藥物研發(fā)倡議組織（DNDi）進行開發(fā)、生產(chǎn)和分銷，用于治療非洲錐蟲病。在DNDi的推動下，人們使用新的藥物開發(fā)模式對非昔硝唑進行了開發(fā)，最終有15個政府、私人企業(yè)和民間社會團體合作伙伴加入了這一開發(fā)項目，其中，賽諾菲是來自藥企的主要合作伙伴。

Abametapir（Xeglyze；Dr. Reddy 實驗室）是一種金屬蛋白酶抑制劑，具有殺滅虱卵和滅虱功效，于2020年7月在美國獲批用于局部治療6個月齡及以上患者的頭虱侵染。由于大多數(shù)現(xiàn)有治療方法無法殺滅虱卵，該產(chǎn)品的成功上市代表了該治療領(lǐng)域的重大進展。Abametapir作為金屬蛋白酶（MMP-2、-8和-9）抑制劑，能夠靶向虱卵孵化和若蟲發(fā)育所需的金屬蛋白酶[26]。該產(chǎn)品由澳大利亞墨爾本的初創(chuàng)公司Hatchtech發(fā)現(xiàn)和開發(fā)，Hatchtech已授權(quán)許可Dr. Reddy實驗室在包括美國在內(nèi)的大多數(shù)主要市場對該藥進行商業(yè)化。

13 肌肉骨骼與結(jié)締組織疾病藥物

Janus激酶（JAK1）抑制劑菲戈替尼（Jyseleca；吉利德）于2020年9月在日本和歐盟獲批。在日本獲批的適應(yīng)證為對常規(guī)治療（包括預(yù)防結(jié)構(gòu)性關(guān)節(jié)損傷）應(yīng)答不足的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）。在歐盟獲批的適應(yīng)證是對一種或多種緩解病情的抗風(fēng)濕藥物（DMARD）應(yīng)答不足或不耐受的中重度活動性RA，可作為單藥治療或與甲氨蝶呤聯(lián)合治療。菲戈替尼于2020年10月中旬在德國首次上市。

另一種治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的新型藥物是抗IL-6單克隆抗體奧洛珠單抗（Artlegia；R-Pharm），于2020年在俄羅斯獲批。該生物制劑由UCB公司發(fā)現(xiàn)，并于2013年授權(quán)許可給R-Pharm進行研發(fā)和商業(yè)化。該藥在CREDO國際Ⅲ期臨床試驗項目中獲得陽性結(jié)果。2020年秋天，R-Pharm在美國風(fēng)濕病學(xué)會年會上公布了CREDO-1研究的結(jié)果。結(jié)果表明，奧洛珠單抗對既往甲氨蝶呤治療失敗的中重度RA患者的生活質(zhì)量、工作效率和緩解疲乏方面具有良好療效。

Consensi是COX-2抑制劑塞來昔布和鈣通道阻滯劑苯磺酸氨氯地平的固定劑量復(fù)方制劑，2020年首次在美國上市。Kitov Pharma開發(fā)了一種新的聯(lián)合治療方案，治療那些適合使用氨氯地平治療高血壓以及塞來昔布治療骨關(guān)節(jié)炎的患者。該藥由Burke Therapeutics公司上市。

2020年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了2種新型藥物，用于治療極其罕見的自身免疫疾病——白介素-1受體拮抗劑（IL-1Ra）缺乏癥（DIRA）。DIRA是由編碼IL-1Ra蛋白的IL1RN基因突變引起。DIRA通常于嬰兒期發(fā)病，其特征為伴有疼痛和可危及生命的皮膚和骨骼炎癥、劇烈的慢性疼痛和生長發(fā)育遲緩。

重組人白介素-1受體拮抗劑阿那白滯素（Kineret；Sobi）獲批是基于一項評估阿那白滯素安全性和有效性的長期疾病自然史研究。該研究納入了9例經(jīng)基因檢測確診的DIRA患者（開始接受治療時的年齡為1個月至9歲），這些患者接受該藥物治療的時間已長達10年。在報告了給藥劑量的6例患者中，阿那白滯素的起始劑量為每天1~2 mg · kg-1（其余3例患者未報告起始劑量）。隨后根據(jù)個體情況調(diào)整劑量，以達到能夠有效控制活動性炎癥的穩(wěn)定劑量。在接受阿那白滯素治療期間，所有9例患者的炎癥均達到緩解。炎癥緩解定義為C反應(yīng)蛋白水平恢復(fù)至正常水平（不高于5 mg · L-1），未出現(xiàn)膿皰病或炎癥性骨病的癥狀和體征，使用阿那白滯素期間也未停用糖皮質(zhì)激素。DIRA患者最常見的不良事件為上呼吸道感染、皮疹、發(fā)熱、流感樣癥狀和胃腸炎；安全性特征與該藥治療新生兒期發(fā)病的多系統(tǒng)炎癥性疾?。∟OMID）這種既往獲批的適應(yīng)證的安全性特征一致。阿那白滯素最初于2001年獲得FDA批準(zhǔn)用于治療中重度活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，2013年獲批用于治療NOMID。

2020年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Kiniksa公司提交的一項關(guān)于利納西普（Arcalyst）的補充生物制品許可申請（sBLA），用于治療DIRA。利納西普是一種二聚體融合蛋白，由人白介素-1受體組件（IL-1RI）細胞外的配體結(jié)合域和與人IgG1的Fc片段串聯(lián)的IL-1受體輔助蛋白（IL-1RAcP）組成。自2008年上市以來，利納西普始終被用于治療冷吡啉相關(guān)的周期性綜合征，該藥已被認定為治療這2種適應(yīng)證的孤兒藥。

14 免疫調(diào)節(jié)劑和免疫治療藥物

Aimmune Therapeutics公司2021年達成了一個重要目標(biāo)：Palforzia（過敏原粉劑-dnfp）獲得FDA批準(zhǔn)并首次上市。Palforzia是一種口服過敏原免疫療法，用于緩解過敏反應(yīng)，包括敏感個體因意外食用花生發(fā)生的速發(fā)型過敏反應(yīng)。在美國，大約有100萬兒童對花生過敏，其中僅有20%的兒童成年后不再對花生過敏。此類疾病患者即使少量攝入花生，其免疫系統(tǒng)也會將其視為有害異物進行攻擊?；ㄉ鸬倪^敏反應(yīng)的發(fā)作時間和癥狀均無法預(yù)測，一些個體甚至食用極為微量的花生也會引起嚴(yán)重的過敏反應(yīng)。軀體癥狀可在暴露于花生后數(shù)秒內(nèi)出現(xiàn)，可能包括皮膚反應(yīng)（例如，蕁麻疹、發(fā)紅或腫脹）、胃腸不適或更危險的過敏反應(yīng)，例如咽喉和氣道痙攣縮窄，以及身體重要器官供血不足。抗組胺藥和腎上腺素可用于治療過敏反應(yīng)，但嚴(yán)重的過敏反應(yīng)即使經(jīng)過適當(dāng)、及時的治療也可能致命。Palforzia經(jīng)FDA的快速通道獲批，并且被認定為突破性療法。該產(chǎn)品于同年晚些時候獲得歐盟委員會（EC）批準(zhǔn)，適用于治療確診為花生過敏的4 ~ 17歲患者，同時應(yīng)避免花生飲食。根據(jù)EC的批準(zhǔn)，18歲及以上的患者可繼續(xù)使用Palforzia。該公司目前正在籌劃于2021年5月將該藥在歐洲（德國和英國）首次上市。

Imlifidase（Indfirix）是一種來自化膿性鏈球菌的免疫球蛋白G（IgG）降解酶，由Hansa Biopharma公司開發(fā)，是用于腎移植患者脫敏治療的首創(chuàng)新藥。2020年，Imlifidase獲得歐盟委員會的有條件批準(zhǔn)，用于對需要接受腎移植但可能發(fā)生排斥反應(yīng)的高敏患者進行脫敏治療。Imlifidase可特異性地靶向IgG，抑制IgG介導(dǎo)的免疫應(yīng)答。使用Imlifidase是清除致病性IgG的一種新方法。該藥起效迅速，可在給藥后24 h內(nèi)裂解IgG抗體并抑制其免疫反應(yīng)性[27]。該產(chǎn)品被認定為孤兒藥資格，并獲得歐洲藥品管理局的PRIME認定。

在晚期COVID-19患者中，免疫功能紊亂是一種嚴(yán)重且可能危及生命的并發(fā)癥。在該病病程的早期或滲出期，肺血管通透性增加，導(dǎo)致肺泡和間質(zhì)中充滿富含蛋白質(zhì)的水腫液，同時可觸發(fā)炎癥反應(yīng)。促炎細胞因子觸發(fā)肺部或全身炎癥反應(yīng)，并進一步促使其在全身釋放，有時這種情況被稱為“細胞因子風(fēng)暴”[28]。肺泡巨噬細胞釋放某些細胞因子（IL-6、IL-10和TNF-α），這些細胞因子可募集并激活肺組織中的中性粒細胞，導(dǎo)致炎癥介質(zhì)（白三烯、抗氧化劑、血小板活化因子和中性粒細胞彈性蛋白酶）進一步釋放。所有這些物質(zhì)均對毛細血管內(nèi)皮和肺泡上皮產(chǎn)生有害影響，從而破壞毛細血管和肺泡之間的上皮屏障。結(jié)果導(dǎo)致肺泡和肺間質(zhì)內(nèi)充滿水腫液、蛋白質(zhì)和細胞碎片。在由此導(dǎo)致的事件級聯(lián)反應(yīng)中，肺泡表面活性物質(zhì)被破壞，肺泡塌陷，造成通氣/血流灌注比例失調(diào)，進而引起低氧血癥。作為COVID-19中細胞因子風(fēng)暴的主要驅(qū)動因素，IL-6及其受體是治療和預(yù)防這種有害級聯(lián)事件的首個治療靶點之一。Levilimab（Ilsira；Biocad）是一種靶向IL-6受體（IL-6R）的單克隆抗體，2020年在俄羅斯獲批上市，用于預(yù)防嚴(yán)重SARS-CoV-2感染（COVID-19）住院患者發(fā)生細胞因子風(fēng)暴，是全球首個獲批用于治療該適應(yīng)證的藥物。

其他免疫制劑（包括幾種疫苗）2020年獲批用于緊急治療和預(yù)防COVID-19，詳見本綜述的最后一節(jié)。

2018年5月，剛果民主共和國向WHO報告了埃博拉病毒病的最初2例病例，同年8月1日，該國政府正式宣布爆發(fā)新的埃博拉疫情。疫情集中在North Kivu和Ituri這2個偏遠和飽受戰(zhàn)亂的省份，使得防疫物資進入該地區(qū)困難重重。盡管如此，醫(yī)務(wù)人員和防疫物資還是被迅速派遣和發(fā)放至這2個地區(qū)；物資中包括有史以來第一次發(fā)放的試驗用藥物和疫苗。剛果疫情是有史以來官方報告的埃博拉疫情第2次大爆發(fā)。在疫情持續(xù)近2年后，最終于2020年6月25日由WHO宣布疫情結(jié)束。統(tǒng)計的最終病例總數(shù)為3 470例，死亡人數(shù)為2 287例。

在剛果疫情爆發(fā)期間，研究人員成功開發(fā)并現(xiàn)場檢測了2種埃博拉新型疫苗，即2019年FDA批準(zhǔn)的默克公司研發(fā)的Ervebo疫苗和2020年EC批準(zhǔn)的2針聯(lián)合疫苗方案Zabdeno（Ad26.ZEBOV）/Mvabea（MVA-BN-Filo）。該預(yù)防性方案包括第1針注射基于楊森公司的AdVac病毒載體技術(shù)研發(fā)的Ad26.ZEBOV，約8周后注射第2針基于Bavarian Nordic公司的MVA-BN技術(shù)研發(fā)的MVA-BN-Filo加強疫苗。該方案適用于1歲及以上的個體進行主動免疫，以預(yù)防扎伊爾型埃博拉病毒屬引起的埃博拉病毒病。該疫苗組合包含2種疫苗，已向EMA提交了2項上市許可申請（MAA）。這2項MAA得到以下研究數(shù)據(jù)的支持：11項Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究在美國、歐洲和非洲6 500多例成人和1歲及以上的兒童中評估了該疫苗方案的安全性和免疫原性，以及18項臨床前研究和比較臨床和臨床前有效性研究結(jié)果的免疫橋接分析。在對MAA進行加速審評并獲得EMA CHMP的肯定評價后，該疫苗組合在特殊審評模式下獲得上市許可。通過此項批準(zhǔn)，楊森正在與WHO合作進行疫苗預(yù)認證，這一舉措將有助于加速其埃博拉預(yù)防性疫苗在非洲國家進行注冊。疫苗方案將用于支持在疫情爆發(fā)風(fēng)險最高的國家以及其他高危人群中進行預(yù)防性接種，這些高危人群包括醫(yī)務(wù)人員、BSL4實驗室工作人員、被派遣至疫情地區(qū)工作的軍事人員、機場工作人員和前往高風(fēng)險國家的訪客。

除疫苗外，再生元公司生產(chǎn)的一種名為Inmazeb（atoltivimab/odesivimab/maftivimab）的單克隆抗體雞尾酒療法2020年獲得FDA的批準(zhǔn)，用于治療成人和兒童扎伊爾型埃博拉病毒感染者，包括病毒檢測陽性的母親所生的新生兒。該藥由3種結(jié)構(gòu)相似的單克隆抗體組成，能與扎伊爾型埃博拉病毒糖蛋白上不同的非重疊表位相結(jié)合。這3種抗體均可阻斷埃博拉病毒侵入患者細胞和/或募集其他免疫細胞靶向受病毒感染的細胞，并將這些細胞從體內(nèi)清除，從而達到中和埃博拉病毒的效果。這是FDA首次專門批準(zhǔn)用于治療埃博拉病毒病的藥物。2018年在剛果啟動的PALM研究證實了Inmazeb的有效性，這是一項隨機、多中心的對照研究，共入組了681例患者。2019年，在預(yù)設(shè)的中期分析表明Inmazeb在降低死亡率方面優(yōu)于該研究中的其他活性藥物（ZMapp和瑞德西韋）后，PALM研究被提前終止[29]。根據(jù)2020年7月宣布的協(xié)議中的部分內(nèi)容，再生元將在6年內(nèi)向美國生物醫(yī)學(xué)高級研究和發(fā)展管理局（BARDA）提供約定數(shù)量的Inmazeb，以此作為美國衛(wèi)生和公共服務(wù)部實施公共衛(wèi)生事件應(yīng)急準(zhǔn)備計劃的一部分。

就在圣誕節(jié)前，再生元制藥公司的Ebanga（ansuvimab）獲得FDA批準(zhǔn)。該藥是一種靶向扎伊爾型埃博拉病毒糖蛋白的人源單克隆抗體，用于治療扎伊爾型埃博拉病毒感染的成人和兒童患者。Ansuvimab的作用機制是阻斷病毒與細胞受體的結(jié)合，從而阻止病毒侵入細胞。Ansuvimab既往被命名為mAb-114，是在1995年剛果的Kikwit市埃博拉疫情爆發(fā)后從一位人類幸存者體內(nèi)分離得到的抗體。來自NIAID疫苗研究中心的科學(xué)家和合作研究者發(fā)現(xiàn)，該幸存者在感染埃博拉病毒11年后，體內(nèi)仍保留了抗埃博拉病毒抗體。研究團隊從該幸存者體內(nèi)成功分離出這種抗體后，在實驗室和非人靈長類動物中進了研究，發(fā)現(xiàn)這種抗體最有效，于是選擇了這種最有前景的ansuvimab進行臨床試驗。此外，ansuvimab在PALM研究[29]中也顯示出較好的療效。在該研究中，將患者隨機分配至治療組和對照組，相較對照組，MAb治療組的生存期得到顯著延長。FDA已授予該MAb孤兒藥和突破性療法資格，并進行了優(yōu)先審評。

2020年取得的另一項重大進展是，印度上市了單克隆抗體的雞尾酒療法TwinRab（docaravimab和miromavimab），用作狂犬病毒暴露后的預(yù)防藥物。該產(chǎn)品由ZydusCadila公司根據(jù)與WHO達成的協(xié)議開發(fā)，旨在研發(fā)新型狂犬病防治藥物，以替代血清制成的狂犬病免疫球蛋白（RIG）。其原因是RIG存在幾個缺點，包括供應(yīng)有限、成本較高以及可能引起嚴(yán)重不良反應(yīng)。TwinRab由2種抗體組成，能與狂犬病病毒糖蛋白上的2個不同的非重疊的表位結(jié)合。在一項隨機、開放性的Ⅲ期研究中，與人狂犬病免疫球蛋白相比，TwinRab顯示出非劣效性以及良好的安全性特征[30]。

Fluad Quadrivalent是Seqirus公司研發(fā)的新型季節(jié)性流感疫苗，于2020年2月在美國獲批，并在2020—2021年的流感季節(jié)來臨之際及時上市。該疫苗適用于65歲及以上成人，因為這類人群極易罹患嚴(yán)重疾病。疫苗的效力可能因年齡相關(guān)的免疫力下降而降低，但該疫苗含MF59佐劑，能夠在該年齡段人群中誘導(dǎo)更強效的免疫應(yīng)答。

季節(jié)性流感疫苗BCHT LAIV（感霧?，鼻噴凍干流感減毒活疫苗；長春百克生物科技）于2020年2月獲得NMPA批準(zhǔn)。該疫苗無需注射，是利用BioDiem公司的流感減毒活疫苗技術(shù)開發(fā)，并在同年晚些時候在中國上市。

接種人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗是一種已經(jīng)證實可有效預(yù)防宮頸癌的策略。2020年，廈門萬泰滄海生物技術(shù)有限公司推出重組HPV二價（16、18型）疫苗馨可寧，首次在中國上市。馨可寧適用于9~45歲女性預(yù)防HPV感染。

另一種首次在中國上市的疫苗是科興生物開發(fā)的新型水痘帶狀皰疹病毒（水痘）疫苗。該疫苗于2019年底獲得NMPA批準(zhǔn)，于2020年上半年上市，適用于1~12歲兒童預(yù)防水痘帶狀皰疹病毒感染。

賽諾菲公司的四價腦膜炎球菌（A、C、Y和W群）疫苗MenQuadfi于2020年4月獲得FDA批準(zhǔn)，適用于2歲及以上人群預(yù)防侵襲性腦膜炎球菌病。MenQuadfi旨在保護年齡段跨度更大的人群，此次獲批使其成為FDA批準(zhǔn)的唯一適用于2 ~ 56歲及以上人群的四價腦膜炎球菌疫苗。同時，MenQuadfi也是美國上市的首款和唯一一款使用破傷風(fēng)類毒素作為蛋白載體的四價腦膜炎球菌疫苗。賽諾菲表示，這款新疫苗將在2021年上市。

15 抗腫瘤藥物

由日本第一三共研發(fā)并授權(quán)許可阿斯利康公司進行共同開發(fā)和商業(yè)化的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）trastuzumab deruxtecan（Enhertu），于2019年12月底獲得FDA的加速審批（比PDUFA目標(biāo)日期提前4個月），并于2020年第1周上市。Enhertu含有人源化抗HER2抗體，通過四肽與拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑偶聯(lián)。本品適用于治療既往至少接受過2種基于抗HER2方案治療的不可切除或轉(zhuǎn)移型HER2陽性乳腺癌成人患者。FDA基于DESTINY-Breast 01研究（NCT03248492）中184例患者的治療結(jié)果（腫瘤緩解率和緩解持續(xù)時間）對該藥進行了加速審批。另外，F(xiàn)DA此前也授予了該藥快速通道和突破性療法的特殊審評資格。更多乳腺癌適應(yīng)證能否持續(xù)獲批將取決于確證性試驗中對臨床獲益的驗證。

基因泰克公司研發(fā)的Phesgo于2020年6月獲得FDA批準(zhǔn)，并于8月上市，用于治療HER-2陽性的早期和轉(zhuǎn)移型乳腺癌患者。該藥是帕捷特（帕妥珠單抗）和赫賽汀（曲妥珠單抗）與透明質(zhì)酸酶-zzxf的固定劑量復(fù)方制劑，通過皮下注射方式給藥，需要與靜脈給藥的化療藥物聯(lián)合用藥。該新型聯(lián)合用藥方案對于乳腺癌患者而言是該治療領(lǐng)域的一大重要進展。Phesgo的初始負荷劑量給藥約需8 min，后續(xù)維持治療期間每次給藥時間約需5 min。相比之下，使用標(biāo)準(zhǔn)靜脈制劑序貫輸注帕捷特和赫賽汀的負荷劑量約需150 min，并且在后續(xù)的維持治療期間，2種藥物的輸注時間為60~150 min。此外，Phesgo可在醫(yī)療機構(gòu)由醫(yī)務(wù)人員給藥，患者也可在家中自行給藥。

2019年，F(xiàn)DA腫瘤學(xué)卓越中心（OCE）與其他國家的藥品監(jiān)管機構(gòu)共同啟動了Orbis計劃。該舉措為國際合作伙伴同時提交和審評抗腫瘤藥物提供了框架。國際藥品監(jiān)管機構(gòu)之間的合作可使藥物在注冊審批速度較慢的國家更快獲批上市，讓惡性腫瘤患者更早接受治療[31]。HER-2抑制劑妥卡替尼（Tukysa；Seattle Genetics）是根據(jù)Orbis計劃框架批準(zhǔn)的首款藥物，該藥適用于與曲妥珠單抗和卡培他濱聯(lián)合用藥，治療HER-2陽性乳腺癌。FDA與澳大利亞藥品管理局（TGA）、加拿大衛(wèi)生部、新加坡衛(wèi)生科學(xué)局（HSA）和瑞士Swissmedic（SMC）聯(lián)合進行了本次審評。妥卡替尼目前正在等待歐盟等監(jiān)管機構(gòu)的審批。

另一種抗HER-2單克隆抗體margetuximab（Margenza；MacroGenics）于2020年12月中旬獲得FDA批準(zhǔn)，用于與化療聯(lián)合治療既往至少接受過2種抗HER-2治療方案（其中至少有1種方案用于治療轉(zhuǎn)移型腫瘤）的HER-2陽性轉(zhuǎn)移型乳腺癌成年患者。Margetuximab是一種靶向作用于HER-2腫瘤蛋白且Fc片段經(jīng)過工程改造優(yōu)化的單克隆抗體。與曲妥珠單抗相似，margetuximab可抑制腫瘤細胞增殖，減少HER-2胞外域的脫落，同時介導(dǎo)抗體依賴性的細胞毒性（ADCC）。但是，margetuximab的不同之處在于，其Fc片段通過MacroGenics的Fc優(yōu)化技術(shù)進行了工程改造，可以增強免疫系統(tǒng)的參與。在體外研究中，margetuximab經(jīng)修飾的Fc區(qū)域與活化的Fc受體FCGR3A（CD16A）的結(jié)合力得以增強，同時減少了其與抑制性Fc受體FCGR2B（CD32B）的結(jié)合。這些改變導(dǎo)致其在體外實驗中的ADCC和自然殺傷細胞活化能力得以增強。Margetuximab生產(chǎn)商表示，該藥將于2021年春季上市。

同 樣 在2020年，F(xiàn)DA批 準(zhǔn) 了sacituzumab govitecan（Trodelvy；Immunomedics），該藥是一種ADC首創(chuàng)新藥，含有靶向滋養(yǎng)層細胞表面抗原-2（TROP-2）的單克隆抗體，并與拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑偶聯(lián)組成。TROP-2在胃癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌和三陰型乳腺癌（TNBC）等多種上皮腫瘤的細胞膜表面過表達。Sacituzumab govitecan基于在一項單臂、多中心的Ⅱ期研究中觀察到的客觀緩解率（ORR）和緩解持續(xù)時間（DoR）獲得加速審評資格。該藥用于治療既往接受過至少2種（針對轉(zhuǎn)移型腫瘤）治療藥物治療的轉(zhuǎn)移型TNBC患者。該項研究對108例既往平均接受過3種（針對轉(zhuǎn)移型腫瘤）全身治療的成人TNBC患者進行了評估，結(jié)果表明，sacituzumab govitecan組 的ORR達33.3%，中 位DoR達7.7個月。該ADC在獲批后幾天內(nèi)上市，但其能否拓展獲批范圍取決于其確證性Ⅲ期ASCENT研究中對臨床獲益進行驗證的結(jié)果。由于該研究在多個終點均顯示出令人信服的有效性證據(jù)，獨立數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察委員會提前終止了該項研究。

瑞盧戈利（Orgovyx；Myovant Sciences）是首款也是唯一一款口服促性腺激素釋放激素（GnRH）受體拮抗劑，于2020年12月下旬在美國獲批準(zhǔn)，用于治療晚期前列腺癌。該藥是在獲得FDA優(yōu)先審評資格后，基于一項在晚期前列腺癌男性患者中進行的Ⅲ期HERO研究（NCT03085095）中獲得的有效性和安全性數(shù)據(jù)，獲得FDA批準(zhǔn)。該研究達到了主要終點：瑞盧戈利治療組中持續(xù)48周將睪酮抑制至去勢水平（< 500 ng · L-1）的男性患者比例達96.7%，而標(biāo)準(zhǔn)治療組（接受目前標(biāo)準(zhǔn)治療藥物醋酸亮丙瑞林注射）的這一比例為88.8%。此次獲批的是該藥的新適應(yīng)證。該藥首次于2019年在日本上市，適應(yīng)證為子宮肌瘤。

2020年3月，江蘇豪森藥業(yè)的阿美替尼（阿美樂）獲得NMPA批準(zhǔn)上市，用于治療在接受其他表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）療法期間或之后，出現(xiàn)疾病進展的EGFR T790M突變陽性的轉(zhuǎn)移型非小細胞肺癌（NSCLC）患者。阿美替尼是第2款獲批用于治療EGFR T790M陽性轉(zhuǎn)移型NSCLC患者的第3代EGFRTKI，此次獲批為晚期NSCLC患者提供了一種高效且具有良好安全性特征的治療方案。該藥獲批是基于APOLLO臨床研究的結(jié)果。APOLLO研究是一項多中心、開放性的單臂Ⅱ期試驗，在244例攜帶EGFR T790M基因突變的復(fù)發(fā)性NSCLC患者中對阿美替尼的療效進行了評價。該研究的主要終點是經(jīng)盲態(tài)獨立中心審閱委員會審查證實的ORR，而關(guān)鍵次要終點包括疾病控制率（DCR）、DoR和總生存期（OS）評估的無進展生存期（PFS）。APOLLO研究結(jié)果表明，出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移患者的ORR為68.9%，DCR為93.4%，中位PFS為12.3個月，ORR為61.5%。阿美樂于2020年4月在中國上市。

NMPA也率先批準(zhǔn)了間變性淋巴瘤激酶（ALK）抑制劑鹽酸恩沙替尼（貝美納）。該藥適用于二線治療ALK陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移型NSCLC患者。在NSCLC患者中，棘皮動物微管相關(guān)蛋白樣-4（EML4）基因與ALK基因的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)區(qū)域相融合，導(dǎo)致融合蛋白EML4/ALK成為腫瘤形成的驅(qū)動因子。在肺癌患者（通常為不吸煙者）中，有3% ~ 13%的患者發(fā)生致癌性的ALK易位。恩沙替尼由貝達藥業(yè)與其控股子公司Xcovery共同開發(fā)，貝達藥業(yè)保留了該藥物在中國市場的所有權(quán)利。該藥于2020年12月在中國上市。

2020年初，靶向肝細胞生長因子受體（HGFR，MET）的抑制劑鹽酸替波替尼（Tepmetko；EMD Serono）在日本獲批，從而成為首個在日本上市的針對該特定靶點的化合物。替波替尼是一種口服的活性化合物，旨在對MET基因變異引起的致癌性MET受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進行抑制。MET基因變異包括MET14號外顯子（METex14）跳躍突變和MET擴增，或MET蛋白過表達。該藥適用于治療伴有METex14跳躍突變的不可切除的晚期或復(fù)發(fā)性的NSCLC患者。約3%~5%的NSCLC患者攜帶此類突變，這與腫瘤的侵襲性行為和不良預(yù)后相關(guān)。

第2款口服MET抑制劑capmatinib（Tabrecta；諾華）于2020年5月在美國獲得加速審批，用于治療攜帶METex14跳躍突變（經(jīng)FDA批準(zhǔn)的一種檢測方法證實）的轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者。Capmatinib獲批用于一線治療既往接受過治療（無論何種治療）的患者，并且獲批后立即上市。

Selpercatinib（Retevmo；LoxoOncology）是一款原癌基因酪氨酸蛋白激酶受體Ret（RET，CDHF12，PTC）抑制劑首創(chuàng)新藥，該藥在美國獲得加速審批，用于治療RET融合陽性的晚期NSCLC、RET突變型甲狀腺髓樣癌（MTC）和RET融合陽性的甲狀腺癌。已發(fā)現(xiàn)RET（在轉(zhuǎn)染過程中發(fā)生重排）是某些惡性腫瘤（包括NSCLC和甲狀腺癌）的重要驅(qū)動因子。RET激酶的基因組改變，包括融合和激活點突變，可導(dǎo)致RET信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過度活躍和細胞生長失控。在約2%的NSCLC和10% ~ 20%的甲狀腺乳頭狀癌、甲狀腺Hurthle細胞腫瘤、間變性甲狀腺癌和低分化甲狀腺癌中均檢測到RET融合[32]。Selpercatinib在獲批后不久即在美國上市。

2020年9月，第2種RET抑 制 劑pralsetinib（Gavreto；BluePrint Medicines）獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療RET融合陽性（經(jīng)FDA批準(zhǔn)的一種檢測方法檢測）的轉(zhuǎn)移型NSCLC成人患者。該適應(yīng)證基于Ⅰ/Ⅱ期ARROW研究（NCT03037385）的數(shù)據(jù)，通過FDA的加速審評通道獲得批準(zhǔn)。該適應(yīng)證能否繼續(xù)拓展其獲批范圍將取決于確證性試驗中對臨床獲益的驗證。Pralsetinib是一款每日口服1次的精準(zhǔn)靶向治療藥物，其作用機制是選擇性地靶向各種組織的RET基因變異，包括融合和突變。該藥在美國由基因泰克公司共同進行商業(yè)化，獲批后幾乎立即上市，用于治療NSCLC。同年晚些時候，F(xiàn)DA還對其下述適應(yīng)證進行了加速審批：攜帶RET突變且需要接受全身治療的晚期或轉(zhuǎn)移型MTC的成人和12歲及以上未成年患者，或RET融合陽性需要接受全身治療且為碘難治型的晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌的成人和12歲及以上未成年患者。

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NET）發(fā)生于與神經(jīng)系統(tǒng)相互作用的細胞中或分泌激素的腺體中。NET可起源于身體的各個部位，好發(fā)于腸道或肺部，可為良性或惡性。通常將NET分為胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNET）或非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（epNET）這2種類型。2020年12月下旬，激酶抑制劑索凡替尼（蘇泰達；和黃醫(yī)藥）獲得NMPA批準(zhǔn)，用于治療epNET。據(jù)該公司稱，2018年中國估計有67 600例新診斷為NET的患者，目前的患者人數(shù)多達30萬。索凡替尼是一種口服血管免疫激酶抑制劑，可選擇性地抑制與血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）以及成纖維細胞生長因子受體（FGFR）相關(guān)的酪氨酸激酶的活性。這種抑制作用可抑制血管生成和集落刺激因子-1受體（CSF-1R），后者對腫瘤相關(guān)的巨噬細胞具有調(diào)控作用，可增強機體對腫瘤細胞的免疫反應(yīng)。和黃醫(yī)藥表示，將計劃盡快在更多的市場上市該藥物。

PharmaMar公司的魯比卡丁（Zepzelca）于2020年6月獲得FDA的加速審批，用于治療小細胞肺癌（SCLC）。魯比卡丁是一種烷化劑，可與DNA內(nèi)的鳥嘌呤殘基結(jié)合。這一過程可觸發(fā)級聯(lián)反應(yīng)事件，降低DNA結(jié)合蛋白（包括一些轉(zhuǎn)錄因子）的活性和破壞DNA的修復(fù)通路，導(dǎo)致細胞周期阻滯，并最終導(dǎo)致細胞死亡。該藥用于治療鉑類藥物化療期間或之后出現(xiàn)疾病進展的轉(zhuǎn)移性SCLC成人患者。該藥由PharmaMar公司與其商業(yè)化合作伙伴Jazz Pharmaceuticals聯(lián)合開發(fā)，幾乎在獲批后立即上市。

絲裂霉素是從頭狀鏈霉菌中分離得到的一種抗生素，在體內(nèi)經(jīng)活化后生成具有雙功能和三功能的烷化劑。該藥與DNA結(jié)合可引起交聯(lián)反應(yīng)并抑制DNA合成和功能。自20世紀(jì)70年代以來，人們始終使用膀胱內(nèi)灌注絲裂霉素的方法治療膀胱癌，且該法目前仍是膀胱癌術(shù)后化療的標(biāo)準(zhǔn)療法，尤其是對低?；颊邅碚f。2020年春季，F(xiàn)DA加速審批了一款名為Jelmyto pyelocalyceal溶液的絲裂霉素新型制劑，用于治療成人低級別上尿路尿路上皮癌（LG UTUC）。Jelmyto由絲裂霉素和無菌水凝膠組成，使用UroGen Pharma的專有緩釋RTGel技術(shù)，以延長尿路組織暴露于絲裂霉素的時間，從而使非手術(shù)手段治療腫瘤成為可能[33]。該藥物在經(jīng)過優(yōu)先審評后，基于Ⅲ期OLYMPUS研究（NCT02793128）結(jié)果獲得批準(zhǔn)。該研究結(jié)果表明，Jelmyto在LG UTUC成人患者中達到了具有臨床意義的病灶根除效果。數(shù)據(jù)顯示，在意向性治療人群和診斷時被判定為不適合手術(shù)切除的亞組患者人群中，完全緩解（CR）率（主要終點）達59%[34]。在評估緩解持久性的12個月時間點，其中19例患者保持CR，7例患者出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，9例患者繼續(xù)隨訪12個月以評估緩解持續(xù)時間?；谥衅跀?shù)據(jù)，通過Kaplan-Meier法評估的12個月緩解持久率為84%。大多數(shù)不良事件為輕至中度，并可使用常規(guī)治療方法進行管理。未發(fā)生治療相關(guān)死亡。Jelmyto于2020年8月在美國上市，用于治療LG UTUC患者。

阿伐替尼（Ayvakit；Blueprint Medicines）是KIT和血小板衍生生長因子受體α（PDGFRα）突變激酶的強效選擇性抑制劑，于2020年初在美國獲批上市，并于同年晚些時候獲得EC批準(zhǔn)。該激酶抑制劑在美國獲批的適應(yīng)證是治療攜帶PDGFRA18號外顯子突變（包括PDGFRAD842V突變）的不可切除的或轉(zhuǎn)移型胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）成人患者。其在歐盟獲批的適應(yīng)證僅限于PDGFRAD842V突變患者。阿伐替尼在美國和歐盟均被認定為孤兒藥，同時在美國獲得突破性療法認定。

第2種具有雙重作用機制的KIT/PDGFRα抑制劑瑞派替尼（Qinlock；Deciphera）在幾個月后獲批，并立即在美國上市。該藥在美國獲批的適應(yīng)證是4線治療GIST。該藥物經(jīng)過優(yōu)先審評后，根據(jù)美國腫瘤產(chǎn)品實時審評計劃以及一項隨機、雙盲、安慰劑對照的國際多中心研究（INVICTUS研究，NCT03353753）的結(jié)果獲得批準(zhǔn)。該研究入組了129例既往接受過FDA批準(zhǔn)的其他靶向治療藥物（伊馬替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼）治療的晚期GIST患者。在該研究中，受試者接受瑞派替尼或安慰劑治療，每天給藥1次，每28 d為一個周期重復(fù)給藥，直至患者出現(xiàn)疾病進展或不可耐受的副作用。出現(xiàn)疾病進展后，之前被隨機分配至安慰劑組的患者可選擇改用研究藥物。瑞派替尼的中位PFS為6.3個月，而安慰劑組為1.0個月，故瑞派替尼將疾病進展或死亡風(fēng)險顯著降低了85%。此外，瑞派替尼的中位OS為15.1個月，而安慰劑組為6.6個月，故瑞派替尼將死亡風(fēng)險降低了64%[35]。作為Orbis計劃的一部分，F(xiàn)DA與TGA和加拿大衛(wèi)生部對該申請進行了聯(lián)合審評。FDA授予該藥一系列特殊審評資格認定，包括孤兒藥、快速通道和突破性療法資格。

膽管癌是一種發(fā)生于膽管部位的罕見惡性腫瘤。根據(jù)解剖學(xué)起源，可將本病分為2種類型：發(fā)生于肝內(nèi)膽管的肝內(nèi)膽管癌（iCCA）和發(fā)生于肝外膽管的肝外膽管癌。膽管癌患者通常在疾病后期或晚期才得以診斷，但該階段的預(yù)后較差。在北美和歐洲，膽管癌的發(fā)病率因地區(qū)而異，其范圍為0.3/100 000 ~ 3.4/100 000。2020年4月，美國FDA批準(zhǔn)了Incyte公司的培米替尼（Pemazyre），該藥是一種FGFR-1、-2和-3抑制劑，適用于治療既往接受過治療的攜帶FGFR2融合或其他重排（經(jīng)FDA批準(zhǔn)的一種檢測方法檢測）的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移型膽管癌成人患者。FGFR2融合或重排幾乎僅發(fā)生在iCCA患者中，在此類患者中的發(fā)生率為10% ~ 16%。培米替尼是首款也是唯一一款經(jīng)FDA批準(zhǔn)的針對該適應(yīng)證的治療藥物。該藥獲批是基于ORR和DoR的數(shù)據(jù)，在獲得加速審批資格后獲批。該藥能否繼續(xù)拓展其獲批范圍將取決于確證性試驗中對臨床獲益的驗證。該藥物被授予孤兒藥、優(yōu)先審評和突破性療法資格，獲批后隨即上市。

硼中子俘獲療法（BNCT）是一種特定類型的腫瘤放療方法，其治療原理是，使用中子束照射穩(wěn)定同位素硼10（10B），使其產(chǎn)生高能α粒子和反沖鋰-7原子核，從而俘獲中子和引起裂變反應(yīng)來破壞癌細胞。由于α粒子的射程極短（5 ~ 9 μm），其破壞作用僅限于含硼的腫瘤細胞，預(yù)計對鄰近腫瘤的關(guān)鍵正常組織幾乎無影響。對BNCT的研究已進行了數(shù)十年，尤其是在頭頸癌和腦腫瘤中的應(yīng)用[36]。Borofalan（10B）（對-二羥基硼酰苯丙氨酸）是由日本大阪府立大學(xué)和StellaPharma利用Stella的硼同位素富集技術(shù)開發(fā)的一種含硼藥物。2020年，borofalan（10B）（Steboronine；Stella Pharma）在日本獲批上市，用于治療不可切除的復(fù)發(fā)性局部或晚期頭頸癌，從而成為全球首款針對任何適應(yīng)證上市的BNCT。Borofalan（10B）在日本被授予Sakigake資格。

Cetuximab sarotalocan（Akalux；Rakuten Medical）是一種ADC，由靶向EGFR的抗體西妥昔單抗和酞菁染料IRDye 700DX組成。Cetuximab sarotalocan（又稱ASP-1929）可與多種類型的實體瘤（包括頭頸癌、食管癌、肺癌、結(jié)腸癌和胰腺癌）中表達的EGFR結(jié)合。ASP-1929與腫瘤細胞結(jié)合后，使用一種試驗用紅外激光器發(fā)射的無熱量紅光（690 nm）照射局部病灶，以激活A(yù)SP-1929的藥理學(xué)活性。本產(chǎn)品于2020年9月在日本獲批，用于治療不可切除的局部晚期或復(fù)發(fā)型頭頸癌。Akalux于2019年4月獲得Sakigake資格認定，該公司根據(jù)日本監(jiān)管機構(gòu)的有條件提前審批制度提交了批準(zhǔn)申請。

抗PD-1單 克 隆 抗 體prolgolimab（Forteca；Biocad）于2020年在俄羅斯獲批用于治療轉(zhuǎn)移型或不可手術(shù)切除的黑色素瘤，從而成為首款在該國獲得監(jiān)管審批的由本國研發(fā)的PD-1抑制劑。

11月，F(xiàn)DA批 準(zhǔn) 了 抗GD2單 克 隆 抗 體naxitamab（Danyelza；Y-mAbs Therapeutics）的 上市申請，用于治療既往治療時出現(xiàn)部分緩解、輕微緩解或疾病穩(wěn)定的復(fù)發(fā)性或難治性高危骨/骨髓神經(jīng)母細胞瘤的1歲及以上未成年患者和成人患者。此項批準(zhǔn)得到了2項關(guān)鍵性研究臨床證據(jù)支持，這2項研究中納入的受試者均為難治型或復(fù)發(fā)型高危神經(jīng)母細胞瘤患者。Naxitamab耐受性良好，在臨床試驗中幾乎未發(fā)生終止治療的事件，而且所發(fā)生的不良事件均可使用臨床方法進行管理。FDA采用加速審批批準(zhǔn)了該藥物；正在進行中的Study201臨床研究是應(yīng)監(jiān)管機構(gòu)要求而開展的上市后臨床試驗，以對臨床獲益進行驗證和進一步表征，該研究計劃入組至少80例患者。Naxitamab作用于神經(jīng)節(jié)苷脂GD2（其存在于細胞質(zhì)膜中，可調(diào)節(jié)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程）。GD2在多種起源于神經(jīng)外胚層的腫瘤和肉瘤中高表達。Naxitamab獲得了FDA的優(yōu)先審評、孤兒藥、突破性療法和罕見兒科藥物資格。

Zeste基因增強子同源物2（EZH2）是一種基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控酶，也是組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶家族的成員。EZH2參與調(diào)節(jié)染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)形成和介導(dǎo)DNA甲基化。EZH2還負責(zé)啟動胚胎發(fā)育過程中的基因沉默，同時還可維持某些成人干細胞的多能性。此外，大多數(shù)成人體細胞中的EZH2活性會下調(diào)，以使譜系特異的基因表達程序得以表達。這種蛋白的擴增和過表達參與了多種惡性腫瘤（包括實體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤）的發(fā)生和進展[37]。2020年1月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了首創(chuàng)新藥EZH2抑制劑tazemetostat（Tazverik；Epizyme），用于治療轉(zhuǎn)移性或局部晚期上皮樣肉瘤（一種罕見的軟組織惡性腫瘤）的成人和16歲及以上的未成年患者。6月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了關(guān)于tazemetostat用于2種不同濾泡性淋巴瘤（FL）適應(yīng)證的補充新藥申請（NDA）：用于EZH2突變陽性（采用FDA批準(zhǔn)的一種檢測方法進行檢測）且既往接受過至少2種全身治療的復(fù)發(fā)性或難治性FL成人患者，以及目前尚無滿意替代治療選擇的復(fù)發(fā)型或難治型FL成人患者。FDA還批準(zhǔn)了羅氏分子系統(tǒng)（Roche Molecular Systems）的Cobas EZH2突變檢測試劑作為伴隨診斷產(chǎn)品。基于tazemetostat在攜帶EZH2突變和野生型EZH2的FL患者中進行的Ⅱ期研究中各隊列達到的ORR和DoR，F(xiàn)DA對該藥的適應(yīng)證進行了優(yōu)先審評和加速批準(zhǔn)。該藥物在獲批后不久即在美國上市。在日本，Epizyme的商業(yè)化合作伙伴衛(wèi)材公司正在對該藥物治療EZH2突變陽性FL的適應(yīng)證提交監(jiān)管審批。

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是最常見的成人血液系統(tǒng)惡性腫瘤，總體而言也是第二大常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，約占此類惡性腫瘤的10% ~ 13%。2020年，多發(fā)性骨髓瘤的3種新療法首次上市。

2020年8月，美國FDA批準(zhǔn)了用于治療MM的首款A(yù)DC：belantamab mafodotin（Blenrep；葛蘭素史克）。本品是一種靶向人源化抗B細胞成熟抗原（BCMA）的首創(chuàng)新藥，由BCMA單克隆抗體組成，該抗體通過不可裂解的連接子與細胞毒性藥物澳瑞他汀F偶聯(lián)。BCMA是一種在漿細胞存活中起重要作用的細胞表面蛋白，其在成熟B淋巴細胞上優(yōu)先表達，在MM患者體內(nèi)過度表達[38]。同年8月，belantamab mafodotin在歐盟獲得了有條件的上市許可。其在歐盟2個市場獲批的適應(yīng)證均為：單藥治療既往接受過至少4種治療（包括蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗CD38單克隆抗體）的多發(fā)性骨髓瘤成人患者。Belantamab mafodotin在美國獲批后隨即上市，但僅限于向那些加入風(fēng)險評估和緩解策略計劃的醫(yī)療機構(gòu)提供。

抗CD38單克隆抗體達雷木單抗于2015年上市，并迅速成為治療MM的常規(guī)藥物。2020年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Darzalex Faspro，該藥是一種含重組人透明質(zhì)酸酶PH20（rHuPH20）的新型達雷木單抗皮下注射劑，給藥時間可從傳統(tǒng)制劑的幾小時縮短至3 ~ 5 min。Darzalex Faspro獲批用于治療成人MM患者的適應(yīng)證包括：與硼替佐米、美法侖和潑尼松聯(lián)合用藥，用于治療不適合接受自體干細胞移植（ASCT）的新確診患者；與來那度胺和地塞米松聯(lián)合用藥，用于治療不適合接受ASCT的新確診患者和既往接受過至少1種其他治療的復(fù)發(fā)型或難治型MM患者；與硼替佐米和地塞米松聯(lián)合用藥，用于治療既往接受過至少1種其他治療的患者；單藥治療既往接受過至少3線治療[包括蛋白酶體抑制劑（PI）和免疫調(diào)節(jié)劑]或?qū)I和免疫調(diào)節(jié)劑均耐藥的患者。該款新型制劑由丹麥的Genmab公司研發(fā)，后授權(quán)給楊森進行全球開發(fā)和商業(yè)化。該藥已于5月上市。

另一款抗CD38單克隆抗體isatuximab（Sarclisa；賽諾菲）于2020年在美國、歐盟、澳大利亞、日本和加拿大獲批。該藥物適用于與泊馬度胺和地塞米松（pom-dex）聯(lián)合用藥，治療既往接受過至少2種治療（包括來那度胺和蛋白酶體抑制劑）的復(fù)發(fā)型或難治型多發(fā)性骨髓瘤成人患者。在ICARIA-MM研 究（NCT02990338）中，isatuximab與pom-dex聯(lián)合用藥可顯著增加PFS，中位PFS為11.53個月，而pom-dex單藥治療的PFS為6.47個月。與pomdex單藥治療相比，isatuximab與pom-dex聯(lián)合用藥的ORR也得到顯著提高，分別為60.4%和35.3%[39]。Isatuximab于7月在加拿大首次上市；其在美國和歐盟已被授予孤兒藥資格。

7月，加拿大衛(wèi)生部和美國FDA批準(zhǔn)了Inqovi，該藥物是一種由去甲基化藥物地西他濱和胞苷脫氨酶抑制劑cedazuridine組成的固定劑量復(fù)方制劑，可抑制地西他濱在胃腸道和肝臟中的降解，因而使其能夠通過口服給藥吸收。Inqovi是首款也是唯一一款適用于治療以下患者的口服去甲基化藥物：中高危骨髓發(fā)育異常綜合征（MDS）患者，包括既往經(jīng)治療和未經(jīng)治療的、新發(fā)和繼發(fā)性MDS且伴有以下法國-美國-英國亞型[難治性貧血、難治性貧血伴環(huán)形鐵粒幼細胞增多、原始細胞過多型難治性貧血和慢性髓單核細胞白血?。–MML）]的成人患者。該藥物在Orbis計劃框架下獲得了審評和批準(zhǔn)，其開發(fā)商同時在美國、加拿大和澳大利亞提交了新藥上市申請。FDA還授予了該產(chǎn)品孤兒藥和優(yōu)先審評資格。Inqovi于9月在美國上市。

CD19是一種細胞表面跨膜蛋白，是B細胞受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的正向調(diào)控因子。CD19受體在B淋巴細胞表面特異性表達，并在大多數(shù)非霍奇金淋巴瘤（NHL）、急性淋巴母細胞白血病和慢性淋巴細胞白血病細胞表面表達[40]。Tafasitamab（Monjuvi；MorphoSys/Incyte）是一種Fc片段優(yōu)化的人源化溶瘤性抗CD19單克隆抗體，于7月獲得FDA批準(zhǔn)，用于與來那度胺聯(lián)合用藥治療非特異的復(fù)發(fā)型或難治型彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）（包括低級別淋巴瘤引起的DLBCL）以及不適合接受自體干細胞移植的成人患者。DLBCL是NHL的最常見類型，約占全球病例總數(shù)的1/3。Tafasitamab基于ORR數(shù)據(jù)獲得加速審評；能否拓展該適應(yīng)證的批準(zhǔn)范圍將取決于確證性試驗中對臨床獲益的驗證。該藥是FDA批準(zhǔn)的首款用于DLBCL一線治療期間或之后出現(xiàn)疾病進展的成人患者的二線治療藥物。該單克隆抗體于2020年第3季度在美國上市，目前也正在接受歐盟監(jiān)管機構(gòu)的審評。

2020年夏天，F(xiàn)DA還授予brexucabtagene autoleucel（Tecartus；KitePharma）加速審批資格。該藥物是一種抗CD19的嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法，用于治療復(fù)發(fā)性或難治性套細胞淋巴瘤（MCL，另一種NHL）成人患者。FDA基于正在進行的關(guān)鍵性研究ZUMA-2（NCT02601313）的結(jié)果，在優(yōu)先審評后批準(zhǔn)了該一次性療法。該項單臂、開放標(biāo)簽研究入組了74例既往接受過蒽環(huán)類藥物或苯達莫司汀的化療、抗CD20抗體藥物治療和布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑（伊布替尼或acalabrutinib）的復(fù)發(fā)性或難治性MCL成人患者。在研究中，87%患者（60例可評估療效分析的患者）對單次輸注brexucabtagene autoleucel產(chǎn)生應(yīng)答，有62%患者達到完全緩解。在所有患者中，至少在患者達到首次客觀緩解后6個月時開始隨訪。該藥物獲批時尚未達到中位DoR。同年晚些時候，Tecartus在美國（第一個市場）首次上市，而EMACHMP對該產(chǎn)品用于同一適應(yīng)證給予了積極評價。

BTK是B細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物的關(guān)鍵信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，在惡性B細胞的發(fā)育和成熟中起重要作用。該分子介導(dǎo)由B細胞受體和IL-5受體啟動的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。研究發(fā)現(xiàn)BTK也是一種在細胞凋亡中起雙重調(diào)控作用的因子。BTK抑制劑可與BTK結(jié)合并阻斷后者的活性，從而阻斷B細胞活化和B細胞介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，并可抑制在許多血液系統(tǒng)惡性腫瘤中過表達的惡性B細胞的生長[41]。BTK抑制劑鹽酸替拉魯替尼（Velexbru；Ono）于2020年在日本獲批上市，用于治療3種不同類型的NHL：原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、華氏巨球蛋白血癥和淋巴漿細胞淋巴瘤。

12月末，另一種新的BTK抑制劑奧布替尼（宜諾凱）獲得NMPA優(yōu)先審評并獲批用于治療2種適應(yīng)證：復(fù)發(fā)性或難治性慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）和復(fù)發(fā)性或難治性MCL。

抗PD-1單克隆抗體替雷利珠單抗（百澤安；百濟神州）于2020年初在中國上市，適用于治療既往接受過至少2種治療藥物的經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（cHL）患者。同年晚些時候，該藥的第2種適應(yīng)證獲批并上市，用于治療既往經(jīng)治的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者。