林菲菲，胡巧

(1.右江民族醫(yī)學院，廣西 百色 533000； 2.廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院超聲科，南寧 530021)

甲狀腺是人體內(nèi)最大的內(nèi)分泌腺體，最常見的病變?yōu)榧谞钕俳Y(jié)節(jié)，包括良性與惡性，其中甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見的腫瘤，也是目前增長速度最快的實體惡性腫瘤。不同性質(zhì)、不同類型結(jié)節(jié)的相應臨床治療不同，且患者的生存質(zhì)量及預后、就醫(yī)費用等均有顯著差異。除臨床體格檢查外，目前診斷甲狀腺結(jié)節(jié)更多依賴影像學檢查，如超聲、CT、磁共振成像及甲狀腺核素掃描等，但不同的影像學檢查各有優(yōu)缺點，其中超聲具有操作簡便、重復性好、無創(chuàng)、無電離輻射、價格低廉等優(yōu)勢，成為篩查與診斷甲狀腺結(jié)節(jié)的首選[1]。一些研究已經(jīng)解決了常規(guī)超聲在不可觸及的甲狀腺結(jié)節(jié)中惡性腫瘤的相對風險問題，但由于在良性和惡性病變中存在相當多的組織重疊特征，且超聲圖像相對復雜[2]，沒有單一征象作為惡性腫瘤的明確診斷標準，因此甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)的界定成為臨床工作中的重點和難點。通過常規(guī)超聲每年能篩查出許多甲狀腺結(jié)節(jié)，但如何甄別出真正需要行手術治療的患者，可能需要聯(lián)合應用其他超聲新技術。近年來，超聲造影(contrast enhanced ultrasound，CEUS)、超微血管成像技術 (superb micro-vascular imaging，SMI)以及彈性成像技術的快速發(fā)展對于鑒別診斷甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性顯示出一定的優(yōu)越性，現(xiàn)就上述超聲新技術在甲狀腺結(jié)節(jié)鑒別診斷中的應用進展予以綜述。

1 CEUS技術

甲狀腺本身是富血供器官，結(jié)節(jié)形成后會出現(xiàn)不同程度的血管生成，導致正常與良惡性結(jié)節(jié)之間微血流灌注產(chǎn)生較大差別，故CEUS對甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的鑒別具有重要的臨床價值。CEUS又稱聲學造影，指通過在低機械指數(shù)下靜脈注射造影劑，實時觀察組織狀態(tài)和微血流的一項技術[3]。目前臨床廣泛應用于淺表器官的造影劑為注射用六氟化硫微泡(聲諾維)，其是一種新的第二代穩(wěn)定微氣泡，內(nèi)含有六氟化硫，平均直徑小于紅細胞的直徑，能夠通過毛細血管、進入動脈循環(huán)而不造成栓塞；并可在血液中停留較長時間，為臨床檢查提供足夠的時間，以顯示其在組織內(nèi)的增強和消退動態(tài)變化過程，便于獲得實時圖像。但CEUS的應用受到以下因素的限制：①檢查費用相對較高；②每次注射造影劑只能觀察評估一個結(jié)節(jié)；③結(jié)節(jié)中鈣化的存在可能影響CEUS成像；④沒有確定的增強模式標準；⑤對于灰階超聲和彩色多普勒超聲未檢出的病灶，CEUS亦難以發(fā)現(xiàn)。總之，CEUS是一種有前途的、可靠的鑒別診斷甲狀腺結(jié)節(jié)的方法。目前大多數(shù)研究主要運用CEUS的定性和定量分析兩種方法來評估甲狀腺結(jié)節(jié)。

1.1定性分析 定性分析主要從增強水平、增強強度、增強均勻性等方面進行評估。陳萍等[4]通過觀察114例甲狀腺結(jié)節(jié)患者的CEUS表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)大部分惡性結(jié)節(jié)呈緩慢不均勻低增強，而良性結(jié)節(jié)呈快速均勻整體高增強、等增強或周邊環(huán)狀增強。Xi等[5]進一步指出，增強模式是區(qū)分中度和低度可疑良性和惡性結(jié)節(jié)的重要因素，其中不均勻性低增強是預測惡性腫瘤的可靠指標，環(huán)形增強是良性結(jié)節(jié)的特征。歐洲超聲醫(yī)學和生物學協(xié)會聯(lián)合會的指導方針和建議[6]，低增強是CEUS最準確的惡性腫瘤預測指標，具有較高的敏感性、特異性和準確性，其呈現(xiàn)乏血供、低增強的原因可能為甲狀腺癌過度生長造成大量血管破壞，且血管破壞超過了血管再生，血管絕對數(shù)量減少。由此可見，從增強模式進行定性分析，不均勻性低增強更易發(fā)生于惡性結(jié)節(jié)，而環(huán)狀增強是良性結(jié)節(jié)特有的增強模式。但CEUS鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)時也存在誤診和漏診，其原因可能是部分良性結(jié)節(jié)易于出血、囊性變、鈣化或纖維化，導致病理結(jié)構(gòu)改變而表現(xiàn)為低增強造成誤診；而漏診可能由于甲狀腺惡性結(jié)節(jié)侵襲性較強和快速生長，造影后內(nèi)部血供呈高增強。

1.2定量分析 隨著超聲分析軟件和計算機輔助診斷技術的引入，從CEUS圖像中分析得到的定量或半定量參數(shù)信息較定性分析更有價值。惡性與良性結(jié)節(jié)間增強程度的重疊可能會干擾觀察者的判斷，且觀察者對造影結(jié)果的評價有時存在主觀性。為了避免以上限制，在血流動力學信息的基礎上形成了時間-強度曲線，CEUS的定量分析是評估甲狀腺結(jié)節(jié)的一種更有效的方法，常用曲線參數(shù)有始增時間、消退時間、達峰時間、峰值強度、曲線下面積等，其中始增時間反映了造影劑進入結(jié)節(jié)的速度，消退時間則反映造影劑消退的速度。與周圍正常組織相比，惡性組主要表現(xiàn)為遲顯影和早消退，而良性組表現(xiàn)為同時顯影及同時消退[7-8]。在塔娜等[9]的研究中，與良性結(jié)節(jié)相比，甲狀腺惡性結(jié)節(jié)CEUS定量參數(shù)中的峰值強度、曲線下面積較低，達峰時間較晚(P<0.05)，這與定性分析甲狀腺惡性結(jié)節(jié)微血管灌注呈低增強的乏血供結(jié)果一致。為了比較CEUS定性法與時間-強度曲線定量法間的診斷效能，李廣涵等[10]對94個結(jié)節(jié)進行定性和定量分析發(fā)現(xiàn)，定性法診斷惡性結(jié)節(jié)的準確度、靈敏度及特異度分別為73.4%、94.83%、38.89%，而使用定量法的準確度、靈敏度及特異度分別為79.79%、86.21%、69.44%，定性法和定量法的曲線下面積分別為0.756和0.868。雖然定量分析在預測甲狀腺惡性結(jié)節(jié)方面的應用仍存在爭議，且目前尚未發(fā)表關于甲狀腺結(jié)節(jié)CEUS時間強度曲線的共識或正式指南；但與僅依靠增強模式的定性法相比，定量法的診斷準確性更高。

2 SMI技術

國內(nèi)外研究表明，甲狀腺結(jié)節(jié)內(nèi)血管新生是腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的基礎條件，在良性和惡性病變演變過程中表現(xiàn)出不同的特征[11-12]。早期多使用彩色多普勒血流成像(color Doppler flow imaging，CDFI)獲取甲狀腺結(jié)節(jié)內(nèi)的血流情況，該方法采用偽彩色編碼技術來顯示血流信息，通過應用壁濾波器消除運動偽影和噪聲，可顯示較清晰的最大血流彩色圖像，在一定程度上對良惡性結(jié)節(jié)的診斷有重要意義[13]。然而，CDFI往往無法評估血管直徑<0.1 mm的血流信號，不能檢出<3～5 cm/s的低速血流，且存在角度依賴性、成像時需反復調(diào)節(jié)、噪聲大等不足，可導致對結(jié)節(jié)內(nèi)血流信號的誤判，因此CDFI無法完全真實地反映甲狀腺結(jié)節(jié)血流情況[14]。

SMI又稱“魔鏡成像”，為一種新型的微血管血流成像模式，是繼CDFI后發(fā)展起來的一種血管顯像技術，現(xiàn)已在我國醫(yī)療領域應用。與常規(guī)超聲相比，SMI能夠更詳細、清晰地顯示甲狀腺結(jié)節(jié)外周或內(nèi)部微血流信號和血管分支，具有高幀頻、高空間分辨率和少運動偽像的特點，彌補了CDFI觀察結(jié)節(jié)內(nèi)血流的局限性。SMI在可視化微小血管和低速血流方面具有一定的價值。Machado等[15]對22例甲狀腺結(jié)節(jié)患者的25個結(jié)節(jié)進行微血管血流評估，根據(jù)Adler法對血管的數(shù)量、形態(tài)和分布進行分級，結(jié)果表明，甲狀腺惡性結(jié)節(jié)有4條以上的血管，CDFI將55.2%的惡性者評為3級，而SMI評為3級的惡性者高達79.3%。此后，Lu等[12]的研究表明，與CDFI/能量多普勒顯像(power Doppler imaging，PDI)相比，SMI在顯示微血管血流信號方面更有優(yōu)勢；SMI證實了惡性結(jié)節(jié)周圍微血管不完整和內(nèi)部微血管紊亂的存在，而良性者表現(xiàn)為周圍完整的微血管(環(huán)征)和均勻走行的內(nèi)部分支，Cappelli等[16]和張巖等[17]的研究結(jié)果與此基本一致。2017年美國放射科學院啟用甲狀腺成像報告和數(shù)據(jù)分類系統(tǒng)，將甲狀腺結(jié)節(jié)分為5類，其中1～3類結(jié)節(jié)被認為是良性的，第5類結(jié)節(jié)懷疑為高度惡性，通常這4類結(jié)節(jié)的良惡性特征比較明顯，但對于第4類結(jié)節(jié)，有些常規(guī)超聲特征顯示為良性，手術病理證實為惡性；而有時則相反。為此，Pei等[18]對196個甲狀腺結(jié)節(jié)(均為甲狀腺成像報告和數(shù)據(jù)分類系統(tǒng)4類結(jié)節(jié)，且隨訪中獲得手術/穿刺活檢病理確診)分別行CDFI和SMI，其中SMI的靈敏度、特異度、準確度(分別為77.97%，93.59%和84.18%)均高于CDFI(分別為65.25%，69.23%，66.84%)，表明SMI在顯示微血管血流信號和惡性結(jié)節(jié)內(nèi)血管方面較CDFI具有更高的分辨率。

Folkman[19]首次報道了腫瘤的生長依賴于血管生成的假說，即如果在腫瘤形成的早期缺乏新生毛細血管，腫瘤直徑將僅限于2～3 mm。Kong等[20]評估了PDI和SMI的甲狀腺結(jié)節(jié)內(nèi)血管情況，結(jié)果表明結(jié)節(jié)內(nèi)血管對甲狀腺癌的檢測效果較好，其中3個良性結(jié)節(jié)(SMI顯示結(jié)節(jié)內(nèi)血管為混合型)和27個惡性結(jié)節(jié)(從0型、Ⅰ型和Ⅱ型轉(zhuǎn)變?yōu)棰笮?被SMI糾正。研究還發(fā)現(xiàn)，PDI模式顯示的20個結(jié)節(jié)周圍血管實際上是排列在病變周圍的許多小而短的穿透血管。PDI不僅出現(xiàn)雜波，還會在顯示微小血管時出現(xiàn)溢出，故穿透血管往往被誤認為是周圍血管。相反，SMI幾乎沒有角度依賴和血管溢出，并且能顯示出更完整和更真實的血管分支。SMI的上述優(yōu)點已在其他淺表器官的應用中得到了證明，Durmaz和Sivri[21]的研究表明，對于睪丸疾病的診斷，SMI較CDI/PDI能更安全、更準確地評估血流情況；亦有SMI應用于血管內(nèi)動脈瘤修復后的內(nèi)瘺和乳腺腫瘤血流評估的報道[22-23]。

3 彈性成像技術

既往判斷病灶組織硬度主要依賴于臨床醫(yī)師觸診，而超聲彈性成像是臨床觸診的延伸。超聲彈性成像技術作為一種無創(chuàng)評估組織物理特性的方法，能提供組織彈性這一基本力學屬性，其原理是根據(jù)不同組織的彈性系數(shù)差異，在外力作用下，收集壓迫前后反射的信號，獲取各深度上的位移量，從而獲得有關組織硬度或彈性的信息[24]。超聲彈性成像的概念由Ophir等[25]提出，近30年得到了迅猛的發(fā)展，可分為實時組織彈性成像(real-time tissue elastography，RTE)、剪切波彈性成像(shear wave elastography，SWE)、聲脈沖輻射力彈性成像(acoustic radiation force impulse，ARFI)等。

3.1RTE Lyshchik等[26]首次提出利用RTE提高良惡性甲狀腺結(jié)節(jié)鑒別診斷的準確率。RTE即將受壓前后回聲信號移動幅度的變化轉(zhuǎn)化為實時彩色圖像，根據(jù)應變的程度顯示不同的顏色。病變區(qū)域組織硬度從軟到硬的變化過程依次顯示：均為綠色或間以少量紅色→綠色為主→藍色為主→均為藍色，彈性系數(shù)小的組織受壓后位移變化大，顯示為紅色；反之為藍色。一項回顧性研究將92個結(jié)節(jié)按RTE評分1～5分進行劃分，≥4分考慮惡性，<4分考慮為良性病變，4分和5分作為一個整體是惡性腫瘤的獨立預測因子，具有很高的靈敏度(97%)和特異度(100%)[27]。馮莉和王輝[28]的研究發(fā)現(xiàn)，RTE與常規(guī)超聲聯(lián)合診斷甲狀腺結(jié)節(jié)的靈敏度(96%)和特異度(97%)均高于單獨使用RTE(分別為92%和91%)或單獨使用常規(guī)超聲檢查(分別為89%和85%)，其與Moon等[29]的研究結(jié)果相反。出現(xiàn)兩種不同結(jié)論可能歸因于各檢查者的技術和經(jīng)驗、結(jié)節(jié)的選擇、設備的校準、排除標準方面以及用于比較統(tǒng)計分析的金標準(細胞學或組織學)之間的差異等。以上研究表明，RTE或常規(guī)超聲聯(lián)合RTE在一定程度上能提高甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷價值，但能否作為鑒別診斷的常規(guī)檢查有待進一步更大樣本量研究的驗證。

3.2SWE SWE是一種具有應用潛力的篩查技術，可用于甲狀腺結(jié)節(jié)的常規(guī)影像學檢查，并可避免RTE的局限性。與RTE不同，SWE是一種更加獨立的定量分析方法。當進行SWE時，組織被相同的聲輻射力脈沖機械地激發(fā)，產(chǎn)生小的局部組織位移，進而導致橫向剪切波傳播，并追蹤計算剪切波速度或轉(zhuǎn)換為楊氏模量[30]。一項包括313個甲狀腺結(jié)節(jié)的研究報告稱，結(jié)合常規(guī)超聲征象和SWE參數(shù)可提高檢測甲狀腺惡性腫瘤的診斷性能，其靈敏度和陰性預測值分別從89.7%和84.0%增加至94.6%和90.0%，但特異度和陽性預測值略有下降[31]。Yeon等[32]聯(lián)合使用常規(guī)超聲與SWE技術對95個甲狀腺結(jié)節(jié)進行評估，計算出最大SWE值、平均SWE值、最小SWE值等彈性指數(shù)，其中最大SWE值是甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的獨立危險因素(OR=1.22，95%CI1.20～1.57，P=0.021)，且將高度懷疑的常規(guī)超聲征象與最大SWE值結(jié)合后靈敏度和陰性預測值從單獨使用常規(guī)超聲時的95.1%和95.8%分別提高到100%和100%。甲狀腺結(jié)節(jié)的篩查要求高靈敏度和高陰性預測值，以避免不必要的活檢和手術切除；此外，SWE具有可重復性，且對操作者的依賴較小，甲狀腺結(jié)節(jié)的數(shù)據(jù)均使用相同的方案獲得，能夠最大限度地減少操作者造成的偏倚。

3.3ARFI ARFI是定量彈性成像中的一項新進展，其利用短時程的聲輻射力評估組織的硬度特性。與傳統(tǒng)的彈性成像方法相比，其主要優(yōu)點是重現(xiàn)性、操作者獨立性、較高的空間分辨率、無壓縮偽影的組織彈性定量估計[33]。ARFI包括聲觸診組織成像(virtual touch tissue imaging，VTI)和聲觸診組織定量(virtual touch tissue quantification，VTQ)兩種成像模式。①VTI：VTI是通過發(fā)射聲脈沖使組織發(fā)生位移，位移差以灰階圖像呈現(xiàn)，圖像越黑提示組織越硬，反之越軟。何勇等[34]將VTI分為Ⅰ～Ⅵ級，以Ⅳ級作為預測惡性結(jié)節(jié)的最佳截斷點時，其靈敏度、特異度及準確度分別為87.5%、91.8%、90.9%，這種分級依賴于確定淺灰色與深灰色的比例，而周圍的甲狀腺實質(zhì)也以灰度表示，因此對于使用灰階圖像進行區(qū)分的能力要求較高。將VTI成像調(diào)整為4分評分系統(tǒng)，結(jié)果表明3分和4分可高度預測惡性腫瘤(P<0.001)，靈敏度為80.0%，特異度為86.3%，陽性預測值為61.5%，陰性預測值為94.0%，準確度為85.0%[35]。甲狀腺結(jié)節(jié)的硬度與病灶組織病理學類型有一定聯(lián)系，內(nèi)部間質(zhì)成分不同所引起質(zhì)地不同，間質(zhì)成分越多，結(jié)節(jié)越硬；甲狀腺惡性結(jié)節(jié)中，乳頭癌肉眼觀切面呈灰白色，部分伴乳頭狀結(jié)構(gòu)，且伴砂礫體時質(zhì)地通常較硬，故VTI分級(評分)高。而甲狀腺良性結(jié)節(jié)內(nèi)間質(zhì)成分少，質(zhì)地相對較軟，因此VTI分級(評分)低。②VTQ：VTQ是感興趣區(qū)域內(nèi)剪切波速度的測量，剪切波速度與組織彈性的平方根成正比，組織越硬，剪切波傳播越快。Zhang等[36]應用VTQ技術研究發(fā)現(xiàn)，惡性結(jié)節(jié)的剪切波速度顯著高于良性結(jié)節(jié)；以2.910 m/s作為鑒別甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的臨界值時，其靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值和準確度分別為71.9%、100%、100%、81.2%和87.3%；VTQ與常規(guī)超聲結(jié)合鑒別甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的靈敏度升高至90.6%。由此可見，常規(guī)超聲作為基礎無法取代，分析ARFI相關參數(shù)結(jié)果時應結(jié)合常規(guī)超聲征象進行判斷。

4 小 結(jié)

甲狀腺超聲診斷技術日新月異，但目前尚無單一的檢查技術能夠準確診斷甲狀腺結(jié)節(jié)的性質(zhì)，并與病理結(jié)果達到完全一致。因此，以常規(guī)超聲為基礎，聯(lián)合應用多模態(tài)超聲技術成為臨床研究的熱點，甲狀腺成像報告和數(shù)據(jù)分類系統(tǒng)分類和CEUS、SMI及ARFI等的圖像特征和相應的定量參數(shù)可在一定程度上反映甲狀腺結(jié)節(jié)的形態(tài)特征、物理特性及內(nèi)部微血流變化，并為甲狀腺結(jié)節(jié)的鑒別診斷提供更多信息，以實現(xiàn)腫瘤的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。但目前臨床仍面臨諸多問題亟待解決，特別是需要確定和驗證標準化的診斷參數(shù)，未來不斷更新的甲狀腺超聲新技術將得到進一步發(fā)展和完善。