孔 明 王怡丹

肺癌是臨床上常見惡性腫瘤之一，流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)肺癌發(fā)病率為49.44/105，病死率為35.64/105，居于惡性腫瘤首位，其中以小細(xì)胞肺癌最常見，占80%[1]。但其在多數(shù)患者早期癥狀不明顯，確診時(shí)已經(jīng)處于中晚期或出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，失去手術(shù)治療最佳時(shí)機(jī)。中晚期肺癌表現(xiàn)為疲乏無力、發(fā)熱、咳喘、胸痛、痰中帶血、咯血等不適感，雖然放化療能控制病情，但系統(tǒng)性化療或放療在改善癥狀，延長(zhǎng)生存期同時(shí)對(duì)人體正常系統(tǒng)有一定影響性，惡心嘔吐、骨髓抑制等不良反應(yīng)大。近些年隨著中醫(yī)藥事業(yè)逐漸發(fā)展，中西醫(yī)結(jié)合預(yù)防和治療惡性腫瘤得到深入研究，中醫(yī)藥在改善肺癌免疫功能，緩解臨床癥狀，降低不良反應(yīng)上有很大優(yōu)勢(shì)性[2]。中醫(yī)學(xué)將肺癌歸屬為“咯血”“痰飲”等范疇，記載稱“邪積胸中，阻塞氣道，氣不宣通，為痰，為血，正不得而制之，遂結(jié)成形而有塊”。正氣內(nèi)虛、臟腑功能失調(diào)是肺癌發(fā)病基礎(chǔ)，邪毒乘虛而入，肺氣失宣，氣機(jī)不利，血行瘀滯，津液失于敷布，津聚為痰，瘀痰膠結(jié)，日久則沉積肺部。因虛致實(shí)，虛以氣虛和陰虛常見，在治療上要以扶正為主，輔以化痰、解毒、祛痰等，針對(duì)中晚期肺癌多為病程較久，氣機(jī)耗損，多為氣陰兩虛證。本研究采用人參養(yǎng)榮湯對(duì)氣陰兩虛型肺癌進(jìn)行治療，觀察其對(duì)療效及Th1/Th2漂移的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料隨機(jī)選取2018年7月—2020年1月在濟(jì)源市人民醫(yī)院治療的氣陰兩虛型肺癌88例，隨機(jī)分為對(duì)照組和研究組，各44例。2組患者一般資料具有可比性(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床基線資料比較 (例，

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)常見惡性腫瘤診療指南》[3]進(jìn)行，臨床表現(xiàn)為咯血、胸腔積液、消瘦、聲音嘶啞、頸部淋巴結(jié)腫大，結(jié)合影像學(xué)如胸部CT、MRI等檢查發(fā)現(xiàn)病灶，經(jīng)病理組織學(xué)明確。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]進(jìn)行，疾病診斷為“咯血”，證型為氣陰兩虛證。主癥為咳嗽聲低、氣短喘促、神疲乏力、惡風(fēng)、面色白；次癥為痰中帶血絲，自汗或盜汗，口干少飲，舌紅或淡紅，苔薄，脈細(xì)弱。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②年齡30～70歲；③預(yù)計(jì)生存期10個(gè)月以上，生命體征平穩(wěn)者；④患者簽署知情同意書；⑤KPS評(píng)分在60分以上者；⑥肝腎功能、全身臟器無明顯異常者；⑦依從性好，治療前4周未服用其他抗腫瘤藥物或中藥。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①對(duì)治療藥物過敏者；②合并嚴(yán)重感染或慢性感染，傷口遷延難愈者；③參與其他臨床試驗(yàn)者。

1.5 治療方法2組均給予一般治療，如加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，予保護(hù)胃黏膜藥物以降低胃腸道反應(yīng)，并對(duì)合并癥進(jìn)行相對(duì)應(yīng)處理。對(duì)照組給予常規(guī)化療方案治療，鱗癌采用GP方案，即第1天、第8天吉西他濱1000 mg/m2，第1天順鉑75 mg/m2；小細(xì)胞癌和腺癌采用EP方案，第1天、第3天足葉乙甙100 mg/m2，第1天順鉑75 mg/m2。每3周重復(fù)一次，連續(xù)治療4個(gè)周期。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用人參養(yǎng)榮湯加減治療。人參養(yǎng)榮湯藥物組成：人參15 g，黃芪30 g，陳皮10 g，熟地黃20 g，茯苓10 g，白芍10 g，白術(shù)10 g，當(dāng)歸10 g，五味子15 g，甘草6 g，大棗6 g。以上藥物取汁400 ml，分早晚2次服完，連續(xù)治療12周。另外隨癥加減，如痰中帶血加三七、白及、藕節(jié)各10 g；咳嗽痰多加杏仁、桔梗、瓜蔞各10 g；口干舌燥加玄參、知母、沙參各10 g；高熱不退加大青葉、柴胡、生石膏各10 g；疲乏無力加大黃芪、白術(shù)劑量；便秘加瓜蔞、大黃各5 g；咳嗽明顯加桔梗、紫蘇、延胡索各10 g。

1.6 觀察指標(biāo)對(duì)2組患者治療前后的T淋巴細(xì)胞因子、Th1/Th2漂移指標(biāo)(Th1指標(biāo)包括IL-2、TNF-α、IFN-γ，Th2指標(biāo)包括IL-4、IL-6、IL-10)、血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)并行組間比較；比較2組完成治療后實(shí)體瘤療效情況；治療過程中進(jìn)行不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，記錄毒副作用情況如惡心、嘔吐、肝腎功能異常、頭痛等。

1.6.1 免疫功能指標(biāo)檢測(cè)2組患者治療前、完成治療后空腹抽取靜脈血5 ml，3000 r/min離心，提取血漿，采用流式細(xì)胞免疫學(xué)分析分析法檢測(cè)CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+含量。

1.6.2 Th1/Th2漂移指標(biāo)評(píng)價(jià)2組患者治療前、完成治療后空腹抽取靜脈血5 ml，3000 r/min離心，提取血漿。Th1/Th2漂移指標(biāo)變化并比較。采用流式細(xì)胞分析技術(shù)檢測(cè)IL-2、TNF-α、IFN-γ、IL-4、IL-6、IL-10含量水平并比較Th1/Th2比率情況。

1.6.3 NSE和VEGF含量評(píng)價(jià)治療前、完成治療后清晨空腹抽取靜脈血4 ml，離心后取上層血清，在-20 ℃冰箱下保存，血清NSE、VEGF含量并比較，應(yīng)用全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀和雙抗體夾心磁微?；瘜W(xué)發(fā)光法檢測(cè)NSE水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)VEGF水平。

1.6.4 臨床療效判定實(shí)體瘤近期療效包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)。CR為病變?nèi)肯页掷m(xù)4周以上，PR為病灶最大徑和最大垂直徑乘積減少50%且維持4周以上；SD為未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)；PD為病灶最大徑和最大垂直徑乘積增大25%或出現(xiàn)新病灶?？傆行?CR+PR+SD之和。

1.6.5 藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)收集治療過程中進(jìn)行血液指標(biāo)和心電圖等安全性指標(biāo)觀察，觀察是否出現(xiàn)惡心、嘔吐、肝腎功能異常、頭痛情況，比較2組發(fā)生率情況。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0軟件分析，根據(jù)數(shù)據(jù)類型及性質(zhì)，選擇t檢驗(yàn)、卡方檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)等，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者免疫功能指標(biāo)比較研究組患者治療后T淋巴細(xì)胞因子中的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+上升、CD8+下降及Th1/Th2漂移指標(biāo)中的TNF-α、IFN-γ、IL-2、Th1/Th2上升；IL-4、IL-6、IL-10下降效果均優(yōu)于對(duì)照組患者。見表2、表3。

表2 2組患者免疫功能指標(biāo)比較 (例，

表3 2組患者Th1/Th2漂移指標(biāo)比較 (例，

2.3 2組患者NSE、VEGF指標(biāo)比較研究患者治療后NSE、VEGF含量下降幅度較對(duì)照組患者大(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者NSE、VEGF指標(biāo)比較 (例，

2.4 2組患者療效比較治療后研究組患者顯效率、總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者療效比較 (例，%)

2.5 2組患者不良反應(yīng)比較研究組惡心、嘔吐、肝腎功能異常、頭痛不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表6 2組患者不良反應(yīng)比較 (例，%)

3 討論

中醫(yī)學(xué)無“肺癌”病名，根據(jù)古籍記載：“積之成也、正氣不足、而后邪氣踞之”“虛邪之人于身也深，寒熱交搏，久留而內(nèi)著，邪氣居其問而不反，為瘤”。因肺為嬌臟，感染邪氣后損傷正氣，水道不通發(fā)為痰飲，日久膠結(jié)為瘀毒，復(fù)傷正氣，隨著病情發(fā)展，正氣越不足，肺陰虧虛，故肺癌多以氣陰兩虛多見，根據(jù)病機(jī)，在治療上要扶正氣、養(yǎng)肺陰、應(yīng)著重補(bǔ)虛滋陰、攻補(bǔ)兼施[5]。

人參養(yǎng)榮湯由人參、黃芪、陳皮、熟地黃、茯苓、白芍、白術(shù)、當(dāng)歸、五味子、甘草、大棗等組成，方中以人參、熟地黃為君藥，人參甘溫，歸心、脾經(jīng)，能大補(bǔ)元?dú)?；熟地黃歸肝腎經(jīng)，能滋陰補(bǔ)血、益精填髓。以黃芪、白術(shù)、白芍、當(dāng)歸為臣藥，黃芪能助人參補(bǔ)氣，配伍當(dāng)歸補(bǔ)血；白術(shù)苦溫，歸脾胃經(jīng)，能助人參補(bǔ)益脾胃之氣[6]；當(dāng)歸甘辛，歸心脾經(jīng)，主入血分，能助熟地黃補(bǔ)血，且辛善行，兼活血；白芍苦酸，歸肝脾經(jīng)，能養(yǎng)血斂陰、柔肝和營(yíng)，助熟地黃滋陰養(yǎng)血。以茯苓、五味子、白芍、陳皮為佐藥，茯苓歸心脾腎經(jīng)，協(xié)助人參、白術(shù)健脾，又和白術(shù)滲濕，防熟地黃滋膩生濕；五味子酸甘，歸心腎經(jīng)，和人參共補(bǔ)氣腎氣，和熟地黃配伍能收斂陰津；遠(yuǎn)志交通心腎，促使上下相交而氣血化生[7]；陳皮能補(bǔ)而不滯；以甘草、大棗為使藥，甘草歸心肺經(jīng)，能補(bǔ)氣調(diào)和諸藥；大棗斂氣和中、理氣和胃。諸藥共奏益氣養(yǎng)陰、氣血雙補(bǔ)作用?，F(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為，人參中的人參皂苷能抑制腫瘤細(xì)胞黏附、浸潤(rùn)、增殖，能抗腫瘤新生血管形成，能平衡Th1/Th2，促進(jìn)免疫力。報(bào)道[8]稱，人參皂苷Rh2能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、調(diào)控細(xì)胞周期抗癌活性，抑制癌細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)移，對(duì)肺癌小鼠能抑制Th1/Th2轉(zhuǎn)移；白術(shù)能促進(jìn)體內(nèi)激素調(diào)節(jié)和酶系統(tǒng)功能，從而增強(qiáng)免疫功能；黃芪多糖能抑制VEGF生產(chǎn)，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力，抑制腫瘤生長(zhǎng)和繁殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡；茯苓能激活免疫監(jiān)視從而抑制腫瘤生長(zhǎng)，茯苓多糖能提高Th2含量，從而激活免疫監(jiān)視，殺傷腫瘤細(xì)胞；當(dāng)歸多糖能促進(jìn)淋巴細(xì)胞和T細(xì)胞增殖，促進(jìn)IL-2和IFN-γ分泌，從而調(diào)節(jié)免疫功能；白芍總苷能多途徑抑制免疫反應(yīng)，疏導(dǎo)多糖b能抗腫瘤活性，維護(hù)機(jī)體穩(wěn)定，能促進(jìn)IL-2分泌能力；陳皮中的揮發(fā)油、黃酮類等能調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，抗腫瘤作用，能促進(jìn)體液細(xì)胞免疫。

NSE是一種糖酵解酶，存在神經(jīng)組織和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)中，和肺癌存在特異性，屬于原發(fā)性腫瘤標(biāo)志物；VEGF特異性高，對(duì)腫瘤血管形成有重要影響，是作用最強(qiáng)的血管生成誘導(dǎo)因子，能促進(jìn)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新生血管形成，增加血管通透性，對(duì)腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)均提供基礎(chǔ)。報(bào)道[9]稱，肺癌會(huì)發(fā)生Th1/Th2漂移，T淋巴細(xì)胞表示機(jī)體免疫狀態(tài)，Th為輔助T細(xì)胞，Th1分泌TNF-α、IFN-γ、IL-2，其刺激抗腫瘤細(xì)胞效應(yīng)細(xì)胞CD8+活化和NK細(xì)胞抗腫瘤作用，能殺傷腫瘤細(xì)胞。Th2能分泌IL-4、IL-6、IL-10，能誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞分泌免疫球蛋白，介導(dǎo)機(jī)體體液免疫，能促進(jìn)腫瘤演變。正常情況下，Th1/Th2處于平衡和狀態(tài)，而腫瘤發(fā)生后會(huì)處于失衡狀態(tài)，Th1細(xì)胞向Th2漂移，比例失調(diào)，機(jī)體免疫功能下降，腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸[10]。

結(jié)果顯示，運(yùn)用人參養(yǎng)榮湯后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+含量顯著升高，CD8+顯著下降，說明免疫功能提高，NSE、VEGF顯著下降，說明腫瘤得到根本治療，血管生長(zhǎng)誘導(dǎo)因子得到抑制。Th1/Th2發(fā)生漂移，經(jīng)治療后Th1顯著升高，Th2顯著下降，這說明Th1/Th2得到平衡，加上在療效上CR明顯提高，藥物不良反應(yīng)明顯降低，說明中醫(yī)藥輔助治療氣陰兩虛肺癌療效顯著，能提高患者免疫功能，改善生活質(zhì)量，延長(zhǎng)存活期。