李 靜,劉志偉,胡曉辰,孔德九,原 翔,王新帥
食管癌是全球癌癥相關(guān)死亡的原因之一,在亞洲的發(fā)病率較高[1-2]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(world health organization,WHO)國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(international agency for research on cancer,IARC)發(fā)布的2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù),2020年全球食管癌新發(fā)病例高達(dá)60萬,位于第八位,死亡人數(shù)約54萬,位居癌癥死亡人數(shù)第六位[3]。我國是世界上食管癌高發(fā)地區(qū)之一,發(fā)病率及死亡率約占全球的50%[4]。由于食管癌早期癥狀不典型,大多數(shù)患者就診時已為中晚期,導(dǎo)致患者預(yù)后較差[5-7]。近年來,食管癌除了手術(shù)、放療、化療等傳統(tǒng)治療方法外,支架治療、分子靶向治療以及免疫治療的運(yùn)用也改善了患者的預(yù)后。作為一種新興的極具前景的治療方法,以免疫檢查點(diǎn)抗體(immune checkpoint inhibitor,ICI)為代表的免疫治療現(xiàn)已應(yīng)用于治療惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎癌、膀胱癌及彌漫大B細(xì)胞瘤[8-9]。隨著CheckMate-577、KEYNOTE等一系列研究結(jié)果的發(fā)表,免疫治療在食管癌治療方面也取得了一些突破,為晚期食管癌患者,尤其是傳統(tǒng)治療無效或者效果不佳的患者帶來了新的希望[10]。目前臨床上多采用WHO標(biāo)準(zhǔn)和實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST 1.1)進(jìn)行實(shí)體腫瘤治療的療效評價,但相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),傳統(tǒng)的療效評價標(biāo)準(zhǔn)難以準(zhǔn)確評估免疫治療的應(yīng)答反應(yīng),這為臨床療效的觀察及決策帶來巨大的挑戰(zhàn)[11]。因此,本文對食管癌免疫治療及相關(guān)療效評估的進(jìn)展進(jìn)行綜述分析。
免疫系統(tǒng)在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起到重要作用,腫瘤細(xì)胞的生存、生長、機(jī)體的識別及清除均受到免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)[12-13]。正常情況下,人體免疫系統(tǒng)可以識別并清除腫瘤微環(huán)境中的腫瘤細(xì)胞,但是腫瘤細(xì)胞為了生存和生長,會采取不同的方法,避開免疫系統(tǒng)的識別和攻擊,使其無法識別殺傷腫瘤細(xì)胞,產(chǎn)生免疫逃逸,從而促進(jìn)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移[14]。腫瘤免疫治療是通過增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答反應(yīng),從而達(dá)到控制與殺滅腫瘤的一種治療方法[15]。隨著KEYNOTE-181、ATTRACTION-3和ESCORT等臨床試驗(yàn)研究結(jié)果的發(fā)表,2020 CSCO食管癌診療指南將帕博利珠單抗和卡瑞利珠單抗共同列為專家Ⅰ級推薦治療方案,確立了免疫治療在食管鱗癌晚期二線治療的重要地位[16]。
腫瘤的免疫治療包括單克隆抗體類免疫檢查點(diǎn)抑制劑、治療性抗體、癌癥疫苗、細(xì)胞治療和小分子抑制劑等。其中,免疫檢查點(diǎn)抑制劑是目前食管癌免疫治療中最熱門的治療方法。免疫系統(tǒng)中T細(xì)胞的免疫應(yīng)答受活化信號與抑制信號的共同調(diào)節(jié)。目前發(fā)現(xiàn)的抑制信號分子包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)和程序性細(xì)胞死亡蛋白1(PD-1)等[17]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitor,ICIs)是使免疫系統(tǒng)中的T細(xì)胞的免疫應(yīng)答負(fù)性調(diào)節(jié)機(jī)制失活,從而增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫、發(fā)揮機(jī)體長期抗腫瘤效應(yīng)的單克隆抗體,主要包括PD-1單抗、程序性死亡受體—配體1(programmed cell death-ligand 1,PD-L1)(B7-H1)單抗和CTLA-4單抗[18]。PD-1廣泛表達(dá)于免疫細(xì)胞,有2個配體:PD-L1和PD-L2(B7-CD),其中PD-L1是其主要配體,在食管癌中高表達(dá)[19-20]。PD-1和CTLA-4均可負(fù)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。PD-1與PD-L1結(jié)合可以激活下游的信號通路,使T淋巴細(xì)胞發(fā)生程序性死亡,阻止T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤作用,進(jìn)而腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸[21]。因此,應(yīng)用PD-1/PD-L1抗體阻斷該信號通路能恢復(fù)T細(xì)胞的抗腫瘤功能,解除免疫抑制,增強(qiáng)內(nèi)源性抗腫瘤免疫效應(yīng),從而殺傷腫瘤細(xì)胞[22]。CTLA-4是表達(dá)在T細(xì)胞表面的糖蛋白,可通過與共刺激分子CD28競爭B7配體,抑制T細(xì)胞活化,阻止免疫細(xì)胞的聚集,使T細(xì)胞無法發(fā)揮細(xì)胞毒作用[23-24]。
傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物及靶向藥物是直接作用于腫瘤細(xì)胞,誘導(dǎo)其凋亡或直接殺傷,使腫瘤病灶縮小,通常應(yīng)用實(shí)體腫瘤反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)評估化療藥物和靶向藥物的療效[25]。而免疫治療不同于傳統(tǒng)治療,是通過激活免疫細(xì)胞,增強(qiáng)機(jī)體免疫而殺傷腫瘤細(xì)胞,有其應(yīng)答的特殊性,即非常規(guī)應(yīng)答模式,如延遲反應(yīng)(delayed response)、假性進(jìn)展(pseudoprogression,PsPD)、混合緩解、超進(jìn)展(hyperprogression disease,HPD)等[26]。與化療藥物不同,應(yīng)用免疫治療后激活免疫應(yīng)答需要一定的時間,腫瘤特異性的T細(xì)胞誘導(dǎo)、活化、增殖到浸潤腫瘤組織,再到整個機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答需要幾周甚至幾個月時間,因此部分病人在應(yīng)用免疫治療一段時間或停止治療后出現(xiàn)腫瘤病灶穩(wěn)定或縮小,這種現(xiàn)象稱為延遲反應(yīng)[27]。原有腫瘤增大或出現(xiàn)新的病灶而導(dǎo)致腫瘤負(fù)荷在免疫治療初期增加,隨后疾病穩(wěn)定或縮小,并沒有進(jìn)一步進(jìn)展的現(xiàn)象稱為假性進(jìn)展[28]??赡苁怯捎诿庖咧委熂せ盍嗣庖呒?xì)胞,大量T細(xì)胞及免疫調(diào)控細(xì)胞進(jìn)入腫瘤病灶區(qū)造成影像學(xué)上表現(xiàn)為病灶局部增大或新病灶[29]?;旌暇徑馐侵赴凑諅鹘y(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)評價未達(dá)到客觀有效,但患者確實(shí)獲益的臨床類型,表現(xiàn)為不同部位腫瘤病灶的縮小、穩(wěn)定、增大同時存在,考慮可能與不同器官對免疫治療的敏感性不同所致。超進(jìn)展是指在免疫治療后,腫瘤病灶不但沒有縮小,反而增加了腫瘤的生長速率,病灶迅速增大甚至產(chǎn)生新病灶,其發(fā)生機(jī)制尚不明確[30-31]。由于免疫治療伴隨這些非常規(guī)應(yīng)答模式,傳統(tǒng)的實(shí)體瘤評價標(biāo)準(zhǔn)具有一定的局限性,無法正確評估免疫治療的療效,影響臨床治療方案的選擇及免疫治療臨床試驗(yàn)的觀察指標(biāo)[11]。
3.1 傳統(tǒng)療效評價標(biāo)準(zhǔn)WHO和RECIST 1.1療效評價標(biāo)準(zhǔn)是通過腫瘤縮小量來評價藥物的抗腫瘤作用,根據(jù)對治療前后病灶的變化情況分為完全緩解(complete remission,CR)、部分緩解(partial remission,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)和疾病進(jìn)展(progressive disease,PD)[31]。但其存在明顯的缺陷:①僅以影像學(xué)資料評估局部病灶的療效,并以此來判斷腫瘤的整體療效;②4周評價一次療效,僅能反映近期的治療效果,遠(yuǎn)期效果無法顯現(xiàn);③僅以客觀標(biāo)準(zhǔn)來反映復(fù)雜的病變,忽略了腫瘤負(fù)荷、病人主觀感受以及生存預(yù)后的整體變化[32]。因此如果根據(jù)傳統(tǒng)的療效評價標(biāo)準(zhǔn),可能會低估免疫治療的獲益,影響臨床醫(yī)師對免疫治療療效的正確評價。
3.2 免疫相關(guān)反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)(immune-related response criteria,irRC)2009年Wolchok等基于WHO評價標(biāo)準(zhǔn)提出了irRC標(biāo)準(zhǔn),這是最早提出的免疫治療相關(guān)評價體系[33]。它采用雙徑測量評估腫瘤大小,將可測量的新病灶計入總腫瘤負(fù)荷(sum of measures,SOM),并將其與基線時腫瘤負(fù)荷相比,并且連續(xù)兩次評價(至少間隔4周),只有當(dāng)腫瘤負(fù)荷均超過25%時才定義為疾病進(jìn)展,這一評估方式解決了假性進(jìn)展的問題。雖然irRC標(biāo)準(zhǔn)提高了評估的準(zhǔn)確性,但是仍有局限性:①雙徑測量會夸大腫瘤的實(shí)際變化程度,操作復(fù)雜,可重復(fù)性低;②新發(fā)病灶一并計入SOM缺乏相關(guān)的試驗(yàn)驗(yàn)證,缺乏理論依據(jù);③未考慮到免疫治療后腫瘤微觀結(jié)構(gòu)的變化。
3.3 實(shí)體瘤免疫相關(guān)療效評價標(biāo)準(zhǔn)(immune-related response evaluation criteria in solid tumors,irRECIST)2014年歐洲癌癥協(xié)會(European Society for Medical Oncology,ESMO)會議上首次提出了irRECIST評估標(biāo)準(zhǔn)[34]。作為首個免疫治療相關(guān)療效評價標(biāo)準(zhǔn),它延用了RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)的單徑測量法和irRC標(biāo)準(zhǔn)中可測量新病灶計入腫瘤負(fù)荷中及兩次評估的概念,并且在新病灶和PD的定義和劃分上都做出了新的規(guī)定,一定程度上避免了過早停藥造成部分患者失去治療機(jī)會的情況。雖然irRECIST融合了RECIST 1.1和irRC兩個標(biāo)準(zhǔn),但是其在免疫治療的療效評估標(biāo)準(zhǔn)方面無明顯突破,臨床應(yīng)用較少。
3.4 實(shí)體瘤免疫療效評價標(biāo)準(zhǔn)(immune response evaluation criteria in solid tumors,iRECIST)2017年,為了協(xié)調(diào)免疫治療相關(guān)臨床試驗(yàn)之間不同的數(shù)據(jù)解釋,RECIST工作組與免疫治療小組委員會共同提出了iRECIST評價標(biāo)準(zhǔn)[35]。首先,iRECIST在疾病進(jìn)展的定義上與之前不同,首次提出了免疫不確定進(jìn)展(immune unconfimed progression disease,iUPD)及免疫明確進(jìn)展(immune confimed progression disease,iCPD)的概念,即根據(jù)RECISTv1.1首次評價的PD定義為iUPD,需要再次評價證實(shí)是否為iCPD,此法可以在一定程度上發(fā)現(xiàn)假性進(jìn)展及延遲反應(yīng),給出足夠的時間觀察腫瘤治療前后的變化及免疫治療的長期效應(yīng)。其次,新舊病灶分開,新的靶病灶單獨(dú)評估,不納入基線靶病灶的總和中,明確了新病灶、非靶病灶的意義;再次,臨床療效的判定不再是僅以影像學(xué)表現(xiàn)為唯一證據(jù),也強(qiáng)調(diào)了需要結(jié)合臨床癥狀[35-36]。然而,iRECIST評價標(biāo)準(zhǔn)是為免疫治療臨床試驗(yàn)提供統(tǒng)一的評估標(biāo)準(zhǔn),而不是用于指導(dǎo)臨床實(shí)踐。RECIST 1.1仍舊作為主要評估標(biāo)準(zhǔn),iRECIST只適用于發(fā)生RECIST 1.1 PD后的探索性評估。
3.5 修訂后實(shí)體瘤免疫療效評價標(biāo)準(zhǔn)(immune-modified response evaluation criteria in solid tumors,imRECIST)2018年,Hodi等提出了imRECIST評價標(biāo)準(zhǔn)[11]。該標(biāo)準(zhǔn)一方面延用了RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)和irRC標(biāo)準(zhǔn)的部分規(guī)定,另一方面又提出了自己獨(dú)特的評價標(biāo)準(zhǔn)。延用了將可測量的新病灶計算入總腫瘤負(fù)荷及單徑測量法,而在判定PD時只計算基線時的可測量病灶,否定了非靶病灶和新病灶在定義PD時的價值,這一點(diǎn)與irRECIST標(biāo)準(zhǔn)和iRECIST標(biāo)準(zhǔn)明顯不同,并且提出了疾病進(jìn)展后繼續(xù)治療的概念(treatment beyond progression,TBP),一定程度上為患者帶來更多的治療機(jī)會和生存獲益,能夠更準(zhǔn)確地反映出免疫治療的療效。但該標(biāo)準(zhǔn)提出的時間較短,需要更多的臨床研究以進(jìn)一步完善。
免疫治療提高了食管癌患者的療效,延長了生存期,且毒副作用小,目前已成為標(biāo)準(zhǔn)二線治療方案,為食管癌的治療帶來了新的曙光。但因其獨(dú)特的應(yīng)答模式,既往實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)難以準(zhǔn)確評估免疫治療的應(yīng)答反應(yīng),因此提出了多種免疫治療療效的評價標(biāo)準(zhǔn)。目前免疫治療評效多以RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)作為主要標(biāo)準(zhǔn),新提出的免疫評效標(biāo)準(zhǔn)作為次要標(biāo)準(zhǔn)。免疫治療療效評價標(biāo)準(zhǔn)的提出,在一定程度上降低了因免疫治療的獨(dú)特應(yīng)答模式導(dǎo)致的評估誤差的發(fā)生概率,避免了部分患者因過早停藥而失去治療機(jī)會,能夠更加準(zhǔn)確的評價腫瘤患者應(yīng)用免疫治療的療效和獲益情況。
但是,需要強(qiáng)調(diào)的是,任何評效標(biāo)準(zhǔn)都不是完美的。在臨床實(shí)踐和臨床試驗(yàn)中,免疫治療的療效評估標(biāo)準(zhǔn)目前尚未統(tǒng)一,這在一定程度上限制了療效評價標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展。我們?nèi)孕枰嗟呐R床試驗(yàn)來發(fā)現(xiàn)可以預(yù)測免疫療效的生物標(biāo)記物和探索更多的評價指標(biāo),進(jìn)一步完善和補(bǔ)充評價標(biāo)準(zhǔn)。在未來的發(fā)展中,希望免疫治療相關(guān)療效評價標(biāo)準(zhǔn)能不斷完善統(tǒng)一,制定出更為有效的療效評估標(biāo)準(zhǔn),為食管癌免疫治療的研究及患者提供更多的指導(dǎo)及幫助,更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐,使免疫治療真正造福患者。