李想,傅伊銘,孫悅,肖謙

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年病科，重慶 400016)

肌肉減少癥是一種常見于老年人的全身骨骼肌疾病，伴隨著增齡出現(xiàn)的肌肉力量、質(zhì)量和功能進(jìn)行性下降。根據(jù)歐洲老年肌肉減少癥工作組、國際肌肉減少癥工作組或亞洲肌肉減少癥工作組的標(biāo)準(zhǔn)，年齡≥60歲的老年肌肉減少癥的總體患病率為10%，非亞洲國家的患病率高于亞洲人群[1]。我國大陸社區(qū)老年人的肌肉減少癥患病率為17%，我國港臺地區(qū)患病率為6%[2]。據(jù)預(yù)測2050年全球肌肉減少癥患者將達(dá)到5億[3]。隨著年齡增長及營養(yǎng)攝入減少，肌肉減少癥患者跌倒、衰弱、失能的風(fēng)險增加，直接導(dǎo)致其生活質(zhì)量下降、住院率升高等，成為日益嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。肌肉減少癥的發(fā)生發(fā)展受多個因素的影響，包括慢性炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、營養(yǎng)運(yùn)動、激素水平失衡、細(xì)胞凋亡等[4]。目前預(yù)防及治療肌肉減少癥的營養(yǎng)干預(yù)研究主要集中于支鏈氨基酸、乳清蛋白質(zhì)，補(bǔ)充維生素D治療也逐漸成為研究熱點(diǎn)[5-6]。研究發(fā)現(xiàn)，維生素D可通過參與激素變化、炎癥反應(yīng)、調(diào)控肌肉蛋白合成和降解的分子通路等生物過程影響骨骼肌質(zhì)量、力量及功能，在肌肉減少癥的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用[7]，但目前關(guān)于維生素D影響肌肉減少癥的具體機(jī)制仍不明確。現(xiàn)就維生素D與肌肉減少癥關(guān)系的研究進(jìn)展予以綜述，以期為老年肌肉減少癥的治療和預(yù)防提供參考依據(jù)。

1 維生素D概述

1.1結(jié)構(gòu)特征 維生素D是人體必需的一種類固醇激素，主要以植物中的麥角鈣化醇(維生素D2)及動物源性食物中的膽鈣化醇(維生素D3)為主。皮膚中的7-脫氫膽固醇經(jīng)紫外線作用生成維生素D前體(D2和D3)，D2、D3可以儲存于脂肪細(xì)胞。這兩種形式的維生素D前體均無生物活性，需進(jìn)入血液循環(huán)后在肝細(xì)胞微粒體中經(jīng)25-羥化酶作用下轉(zhuǎn)化為25-羥維生素D[25-hydroxy vitamin D，25(OH)D]，隨后在腎臟近端小管上皮細(xì)胞線粒體1α-羥化酶作用下轉(zhuǎn)化為具有強(qiáng)生物活性的1，25-二羥維生素D[1,25-dihydroxy vitamin D，1，25(OH)2D]，并通過體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)將其分布到遠(yuǎn)端的靶器官與組織，1，25(OH)2D與靶細(xì)胞內(nèi)的維生素D受體(vitamin D receptor,VDR)相結(jié)合，產(chǎn)生激素受體復(fù)合物，介導(dǎo)靶細(xì)胞基因表達(dá)及細(xì)胞分化，最后誘導(dǎo)相應(yīng)的生物效應(yīng)[8-10]。

1.2生理學(xué)作用 維生素D通過激活遍布全身的VDR發(fā)揮多種生物學(xué)作用，不僅影響鈣磷代謝及骨生理作用，還在細(xì)胞的增殖及分化、炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答、基因表達(dá)中起重要作用，其最重要的功能是調(diào)節(jié)人體體內(nèi)鈣磷平衡及骨代謝，維生素D與骨骼肌關(guān)系密切，維生素D可直接參與基因調(diào)控促進(jìn)肌肉細(xì)胞的生長，還能通過信號通路增強(qiáng)肌肉收縮功能。研究發(fā)現(xiàn)，維生素D可通過穩(wěn)定血鈣、磷水平間接作用于骨骼肌，從而保持其正常的肌肉功能[11]。以上研究表明，維生素D可通過直接或間接作用改善骨骼肌力量及功能。此外，維生素D可影響骨骼肌形態(tài)，促進(jìn)骨骼?、蛐图±w維數(shù)量增加及體積增大，影響成肌細(xì)胞增殖、分化[12]。衰老相關(guān)的骨骼肌組織學(xué)改變被證明與維生素D缺乏有關(guān)，維生素D缺乏加快肌肉細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的降解，最終導(dǎo)致肌肉萎縮[13]。由此可見，維生素D對骨骼肌生長及功能有積極影響，可為防治肌肉減少癥提供理論依據(jù)。

1.3維生素D缺乏 據(jù)統(tǒng)計，全球范圍內(nèi)大約有10億人存在維生素D缺乏現(xiàn)象[14]。老年人由于飲食攝入減少、物理防曬、陽光照射不足、各種藥物影響以及慢性疾病等導(dǎo)致維生素D普遍缺乏[15]。25(OH)D由于在血液中的含量較高,半衰期長(15～20 d)以及目前具有較多的檢測手段，被認(rèn)為是臨床上判斷維生素D水平的最佳檢測指標(biāo)。國際共識將維生素D缺乏定義為血清25(OH)D<25 nmol/L為嚴(yán)重缺乏，<50 nmol/L為缺乏，<75 nmol/L為維生素D不足[16]。因緯度、生活環(huán)境、地理位置、基因差異性等因素影響，不同國家和種族的維生素D缺乏存在明顯差異，美國、印度、伊朗分別為34%～37%、66%、51%[17]。我國北京和上海地區(qū)血清25(OH)D<50 nmol/L的發(fā)生率為70%～90%[18]。維生素D缺乏不僅加速衰老，還與老年常見疾病(如骨骼肌肉疾病、惡性腫瘤、心腦血管疾病、腎臟疾病、自身免疫疾病)密切相關(guān)[19]。

2 維生素D與肌肉減少癥的關(guān)系

近年來研究學(xué)者對維生素D的關(guān)注度越來越高。維生素D缺乏被證實與骨骼肌肉健康及多種骨骼外疾病密切相關(guān)，結(jié)合維生素D對人體健康的多效作用，維生素D與人體肌肉健康的關(guān)系成為國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。現(xiàn)階段，我國肌肉減少癥研究相關(guān)數(shù)據(jù)較少，由于地理區(qū)域跨度大及飲食習(xí)慣等影響，維生素D與肌肉減少癥的關(guān)系尚未完全闡明，而國外關(guān)于維生素D與肌肉減少癥的關(guān)系研究也未達(dá)成共識。一項澳大利亞橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，低血清維生素D水平的老年男性隨訪2年肌肉減少癥發(fā)生率達(dá)3.9%，隨訪5年肌肉減少癥發(fā)生率為8.6%，低血清維生素D水平與肌肉減少癥的發(fā)生率獨(dú)立相關(guān)[20]。阿姆斯特丹的縱向老齡化研究對1 200名老年男性和女性進(jìn)行了前瞻性隨訪，發(fā)現(xiàn)維生素D<25 nmol/L的受試者身體功能下降的可能性更大[21]。同樣與我國生活環(huán)境、地理位置相似的韓國、日本，老年肌肉減少癥人群血清維生素D水平較正常對照組降低[22-23]。而治療肌肉減少癥方面，單獨(dú)使用維生素D或維生素D類似物干預(yù)治療肌肉減少癥的研究較少，英國肌肉骨骼老化研究中心的薈萃分析發(fā)現(xiàn)維生素D3聯(lián)合阻力運(yùn)動鍛煉可疊加改善老年人的肌肉力量[24]。日本一項隨機(jī)對照試驗中鏈三酰甘油與亮氨酸聯(lián)合維生素D補(bǔ)充同樣可以改善體弱老年人的肌肉力量和功能[25]。雖然現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)無法證明維生素D缺乏與肌肉減少癥的發(fā)生發(fā)展存在明確的因果關(guān)系，但可以肯定保持充足的維生素D水平可以降低老年肌肉減少癥的發(fā)生率?，F(xiàn)將進(jìn)一步闡述維生素D影響肌肉減少癥的可能作用機(jī)制，為進(jìn)一步明確維生素D與肌肉減少癥的關(guān)系提供理論依據(jù)。

2.1肌肉退化及脂肪浸潤 隨著年齡的增長，肌肉衰老是肌肉逐漸退化和脂肪浸潤的復(fù)雜過程，而肌肉衰老常引起骨骼肌質(zhì)量減退和肌力下降，導(dǎo)致肌肉減少癥的發(fā)生。研究表明，維生素D缺乏常伴隨著肌肉退化的發(fā)生，協(xié)同細(xì)胞老化，從而導(dǎo)致肌肉內(nèi)脂肪浸潤及蛋白水解。維生素D可影響c-Jun氨基端激酶信號通路從而激活非酯化脂肪酸誘導(dǎo)的肌肉萎縮通路，導(dǎo)致脂肪浸潤，引起肌肉衰老。Girgis等[26]研究發(fā)現(xiàn)，維生素D還可通過調(diào)節(jié)共濟(jì)失調(diào)-毛細(xì)血管擴(kuò)張突變基因、癌基因(myc)、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白 D1的表達(dá)抑制成肌細(xì)胞增殖，阻滯細(xì)胞周期和減緩肌肉衰老。在脂肪細(xì)胞中，維生素D能直接抑制促分裂原活化的蛋白激酶亞族p38磷酸化以及核因子κB信號活化，提高胞質(zhì)中核因子κB、抑制蛋白α亞基表達(dá)，同時減少核因子κB亞基p65磷酸化，引起肌肉內(nèi)脂肪組織浸潤[27]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，血清維生素D水平與骨骼肌細(xì)胞內(nèi)的脂肪儲存量相關(guān)[28]。低生理濃度的1，25(OH)2D(10-11、10-13mol/L)可導(dǎo)致過氧化物酶增殖物激活受體γ2的上調(diào)和脂滴的形成，高生理濃度的1，25(OH)2D(10-7、10-9mol/L)則可減少小鼠胚胎成纖維細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化,從而抑制脂質(zhì)儲存[29]。綜上所述，維生素D缺乏可致肌肉退化及脂肪浸潤，引起肌肉衰老，從而導(dǎo)致肌肉減少癥的發(fā)生。

2.2胰島素抵抗 胰島素抵抗是胰島素在其靶器官或靶組織(包括骨骼肌、脂肪組織)的生物學(xué)作用降低。胰島素抵抗可減弱蛋白質(zhì)合成通路的信號，降低肌肉質(zhì)量并促進(jìn)肌間脂肪浸潤。研究發(fā)現(xiàn)，血清維生素D水平降低與胰島素抵抗發(fā)病密切相關(guān)[30]，維生素D通過其受體在肌肉與胰島β細(xì)胞中發(fā)揮自分泌與旁分泌的作用，具體機(jī)制如下：①維生素D可通過調(diào)節(jié)鈣通道促使胰島β細(xì)胞分泌胰島素，胰島素能夠促進(jìn)骨骼肌對葡萄糖的攝取，另外Ca2+具有增加誘導(dǎo)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)以及促進(jìn)肌肉細(xì)胞攝取葡萄糖的能力，從而促進(jìn)蛋白質(zhì)合成。Zhou等[31]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充1，25(OH)2D3能顯著改善非酯化脂肪酸誘導(dǎo)的肌小管葡萄糖攝取抑制，增加肌小管的直徑，防止肌肉萎縮，并逆轉(zhuǎn)肌肉中非酯化脂肪酸誘導(dǎo)的胰島素抵抗。②維生素D還能增加過氧化物酶增殖物激活受體γ共同激活劑1的表達(dá)，參與脂肪酸氧化、氧化磷酸化、ATP生成等途徑，為細(xì)胞氧化供能，恢復(fù)細(xì)胞功能，減少胰島素抵抗[32]。③維生素D還可抑制白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8等炎癥細(xì)胞因子生成，避免胰島素干擾信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在骨骼肌、脂肪組織的激活，從而改善這些組織的胰島素敏感性，維生素D缺乏導(dǎo)致的全身胰島素抵抗會進(jìn)一步降低全身肌肉質(zhì)量[33]。維生素D具有保護(hù)胰島β細(xì)胞、降低胰島素抵抗的作用，通過減少對肌肉結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生的負(fù)面影響，防止肌肉減少癥的發(fā)生[34]。

2.3線粒體功能紊亂及氧化應(yīng)激 線粒體功能紊亂對促進(jìn)人體衰老有重要影響。線粒體DNA缺乏保護(hù)性蛋白，較難完成自我修復(fù)，易受到氧化而發(fā)生損傷，線粒體基因組一旦發(fā)生突變，缺乏的內(nèi)含子使得線粒體難以保持基因完整性，蛋白質(zhì)合成及電子傳遞通路受損，影響氧化磷酸化途徑，從而導(dǎo)致ATP合成降低，加快骨骼肌衰老進(jìn)程，同時衰老的骨骼肌產(chǎn)生大量活性氧類，促進(jìn)肌肉減少癥的發(fā)生[35]。維生素D的肌肉保護(hù)作用包括調(diào)節(jié)Ca2+穩(wěn)態(tài)、抗氧化應(yīng)激反應(yīng)、穩(wěn)定線粒體功能。首先，維生素D可影響鈣穩(wěn)態(tài)，在調(diào)節(jié)骨骼肌張力和收縮中起重要作用，骨骼肌纖維中的線粒體可通過吸收由肌質(zhì)網(wǎng)釋放的Ca2+刺激ATP的產(chǎn)生。在缺乏維生素D的骨骼肌模型中發(fā)現(xiàn)，Ca2+是胞質(zhì)溶膠與線粒體能量代謝相互作用的重要信號分子，維生素D缺乏會減少Ca2+對肌質(zhì)網(wǎng)的再攝取，從而延長肌肉收縮的舒張期，導(dǎo)致線粒體對Ca2+攝取不足，最終影響細(xì)胞代謝穩(wěn)定性[36]。其次，維生素D可通過增加超氧化物歧化酶1和線粒體超氧化物歧化酶2的mRNA表達(dá)等多種生化過程阻礙細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激，加強(qiáng)對端粒序列的保護(hù)，維持染色體的正常復(fù)制[37]。研究證實，維生素D缺乏可增加活性氧類介導(dǎo)的細(xì)胞毒性，加劇組織氧化應(yīng)激并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而加速肌肉衰老[38]。由此可見，維生素D在線粒體攝取Ca2+中起重要作用，維生素D缺乏誘發(fā)活性氧類生成，對線粒體功能產(chǎn)生有害影響，進(jìn)而導(dǎo)致肌肉萎縮。

2.4VDR基因多態(tài)性 VDR廣泛存在于骨骼肌，VDR通過與G蛋白偶聯(lián)介導(dǎo)胞內(nèi)Ca2+高表達(dá)和蛋白質(zhì)合成，有利于骨骼肌纖維變粗和肌力增加，而VDR的過表達(dá)則會引起肌肉再生受損[39]。VDR基因多態(tài)性與骨骼肌特征有關(guān)，目前研究主要集中于ApaI(rs7975232)、BsmI(rs1544410)、FokI(rs2228570)和TaqI(rs731236)四個位點(diǎn)。最初的研究集中在BsmI多態(tài)性。Geusens等[40]發(fā)現(xiàn)與B/B基因型攜帶者相比，BsmI b/b的股四頭肌和握力更高。BsmI和TaqI變異具有連鎖不平衡性，且與骨骼肌強(qiáng)度有顯著的單倍型相關(guān)[41]。隨后的研究才逐漸確定了VDR單倍型的重要性。目前的研究集中在FokI多態(tài)性，因FokI影響該基因的翻譯起始位點(diǎn)從而使其具有更多潛在的功能多態(tài)性。FokI多態(tài)性是第二個外顯子的T/C轉(zhuǎn)變，導(dǎo)致截短蛋白具有增強(qiáng)的反式激活能力，直接影響骨骼肌細(xì)胞發(fā)育。骨骼肌細(xì)胞中VDR-蛋白高表達(dá)可以促進(jìn)肌肉生長和肌力增強(qiáng)，F(xiàn)okI多態(tài)性是決定肌量和肌力的關(guān)鍵基因。兩項針對人體的研究均表明FokI多態(tài)性與骨骼肌質(zhì)量和強(qiáng)度下降有關(guān)。Roth等[42]發(fā)現(xiàn)FokI純合子男性的脂肪含量低，肌肉減少癥的風(fēng)險比對照組高2.2倍。另一項研究表明，與雜合性或?qū)φ栈颊呦啾龋現(xiàn)okI多態(tài)性的純合性與股四頭肌強(qiáng)度降低有關(guān)[43]。研究證實，VDR基因多態(tài)性與骨骼肌特征及肌肉減少癥相關(guān)，F(xiàn)okI F/F基因型骨骼肌減少癥的風(fēng)險較f/f基因型高1.3倍，F(xiàn)等位基因可能是肌肉減少癥的風(fēng)險基因[44]?？傊?，VDR基因多態(tài)性可能影響骨骼肌質(zhì)量和功能，但未來的臨床研究應(yīng)考慮維生素D水平與VDR基因型的相互作用，從而決定VDR多態(tài)性基因篩查是否可作為干預(yù)肌肉減少癥的一項措施。

3 維生素D在肌肉減少癥治療中的補(bǔ)充建議

目前，通過補(bǔ)充維生素D提高血清25(OH)D血清水平以降低肌肉減少癥風(fēng)險的最佳目標(biāo)仍沒有明確的指南。臨床研究證實，老年腦卒中患者連續(xù)2年每日補(bǔ)充維生素D(1 000 IU)可增加Ⅱ型肌纖維直徑[45]。缺乏維生素D的老年人每日補(bǔ)充800～1 000 IU維生素D有利于改善骨骼肌功能[46]。老年肌肉減少癥患者因肌肉力量、功能下降發(fā)生跌倒、活動障礙、平衡感減弱的風(fēng)險增加，補(bǔ)充維生素D可使老年人跌倒的風(fēng)險降低約19%[47]。針對老年人最新建議:60～70歲的老年人每日攝入600 IU，≥71歲的老年人每日攝入800 IU，目標(biāo)血清25(OH)D水平為50 nmol/L；而對于跌倒和骨折風(fēng)險較高的虛弱老年人，最低的血清25(OH)D水平應(yīng)為75 nmol/L[48]。然而，通過補(bǔ)充維生素D或維生素D類似物來提高血清25(OH)D水平在個體間差異較大，可能與個體基礎(chǔ)的血清25(OH)D水平、飲食、地理位置、生活習(xí)慣和種族等因素有關(guān)。另外，推薦老年肌肉減少癥患者每日攝入適量的蛋白質(zhì)和鈣劑，加強(qiáng)阻力訓(xùn)練，以增強(qiáng)肌肉質(zhì)量，提高生活質(zhì)量。

4 展 望

目前，我國已經(jīng)進(jìn)入老齡化社會，肌肉減少癥極大地影響老年人的生活質(zhì)量，因此亟須對老年肌肉減少癥進(jìn)行深入研究。維生素D廣泛參與細(xì)胞增殖、骨骼肌蛋白質(zhì)合成、氧化損傷及修復(fù)等過程，與人體肌肉健康密切相關(guān)，但維生素D對肌肉減少癥的相關(guān)作用機(jī)制尚未完全明確。關(guān)于維生素D與肌肉減少癥關(guān)系的研究大多為回顧性研究，臨床中維生素D用于肌肉減少癥的治療尚未達(dá)成共識。因此，今后需進(jìn)一步深入探討維生素D影響肌肉減少癥發(fā)生發(fā)展的機(jī)制，開展大樣本前瞻性隊列研究，為針對不同人群通過補(bǔ)充維生素D防治肌肉減少癥提供個體化方案。