程慧玲，童麒蓉，肖堯，何淑旺，翟光喜

(1.山東大學(xué)藥學(xué)院，山東 濟(jì)南 250012；2.山東達(dá)因海洋生物制藥股份有限公司，山東 榮成 264300)

栓劑是一種由藥物和適宜的基質(zhì)制成的具有一定形狀的半固體外用制劑。就局部作用而言，它能夠在腔道發(fā)揮局部作用，例如潤滑、抑菌、止痛，或是通過直腸給藥針對潰瘍性結(jié)腸炎[1]、結(jié)腸癌[2]等特殊疾病進(jìn)行局部給藥治療；就全身作用而言，栓劑可以經(jīng)直腸黏膜吸收使藥物作用于全身，能夠有效避免肝首過效應(yīng)，同時在作為口服給藥較難實(shí)現(xiàn)的患者尤其是嬰幼兒的替代給藥方式方面具有顯著優(yōu)勢[3]。目前多種新型的栓劑已經(jīng)被開發(fā)以實(shí)現(xiàn)藥物的組合給藥、速釋和緩控釋。本文就近年來新型栓劑的特點(diǎn)、制備方法及應(yīng)用前景進(jìn)行詳述。

1 中空栓

中空栓由外殼和內(nèi)容物兩部分組成。外層的殼是純基質(zhì)制成的，內(nèi)部的空心部分可填充不同類型的藥物，包括液體、固體和混懸液等各種形態(tài)的藥物[4]。中空栓的外殼基質(zhì)一般為油脂性基質(zhì)，如半合成脂肪酸甘油酯，放入人體后外殼基質(zhì)迅速熔融破裂，藥物能一次性釋放，達(dá)到快速釋藥的目的。

中空栓有多種制備方法，一般是先制備殼之后，再往殼的空心部位填充藥物。目前國內(nèi)實(shí)驗室常見的制備方法有兩種，第一種是將鋼管或塑料棒固定在普通栓模中(子彈栓、魚雷栓等)，之后沿邊緣注入熔融基質(zhì),待基質(zhì)冷卻后拔出鋼管或塑料棒，削去多余部分，得到中空的栓殼，而后在栓殼中空部分填入藥物，尾部用相對應(yīng)的基質(zhì)封好，即得中空栓劑。吳德敏等[5]制備氨基酸葡萄糖中空栓時即采用上述制備方法得中空栓殼，然后再將液體的氨基酸葡萄糖填充于空心部分得到最終的中空栓。

另一種方法是直接采用普通栓劑的栓模，將基質(zhì)熔融后加入普通栓劑模具中，固定一段時間，待模具邊緣凝固后翻轉(zhuǎn)模具使中間未凝的基質(zhì)流出形成空腔，而后在空腔中填充藥物，尾部同樣是用相應(yīng)的熔融基質(zhì)封好。此工藝簡單易行，但是對操作人員要求較高。程曉華等[6]用此方法制備了含三黃藥材粉末混懸液的中藥中空栓。

除上述兩種采用普通模具的制備方法外，中空栓的制備還有其專有的模具。該模具由陰模和陽模兩部分組成，陰模的直徑大于陽模，兩者通過模墊固定。制備栓劑時首先將熔融好的基質(zhì)注入陰模內(nèi)，再將模墊和陽模組裝并固定，此時，多余基質(zhì)會從陰模底部的溢液槽中溢出；待基質(zhì)凝固后脫模即可得到中空外殼；最后將藥物注入空心部分，用相應(yīng)的基質(zhì)封上尾部即得到最終的中空栓。張倩等[7]用此種中空栓模具成功制備了同時載有中藥和西藥的痔舒寧中空栓并且實(shí)現(xiàn)了藥物的速釋，證明了其在治療肛門手術(shù)后創(chuàng)面疼痛的有效性。

3D打印技術(shù)也用來實(shí)現(xiàn)中空栓劑殼的制備，如Tahami等[8]在熔融沉積建?；A(chǔ)上使用水溶性材料聚乙烯醇單纖維來制備不同厚度和不同內(nèi)部結(jié)構(gòu)的栓劑殼，以實(shí)現(xiàn)適合某一種或者兩種藥物的特定溶出行為，因而具有良好的個性化治療應(yīng)用前景。

與傳統(tǒng)栓劑相比，中空栓能夠?qū)崿F(xiàn)藥物更好地吸收以提高生物利用度。Kanamoto等[9]制備了一種嗎啡中空栓，與傳統(tǒng)的油性脂質(zhì)栓相比，該中空栓前期藥物釋放迅速，后期能持續(xù)釋放12 h，從而能夠維持較高的血藥濃度，具有更好的鎮(zhèn)痛效果。此外，劉漢等[10]通過制備布洛芬固體分散體的中空栓，提高了布洛芬在體外的溶出速率和溶出量，從而實(shí)現(xiàn)比傳統(tǒng)栓劑更加良好的釋藥速率和生物利用度，達(dá)到快速退燒或止痛的目的。

2 雙層栓

雙層栓即由兩層組成，內(nèi)外兩層或上下兩層。這兩層分布有不同理化性質(zhì)的藥物，可以達(dá)到兩種不同藥物先后釋放的目的，還可以降低藥物之間的配伍反應(yīng)，提高藥物生物利用度和減少毒副作用[11]。

制備內(nèi)外兩層的雙層栓的模具稱孔模，由內(nèi)模和外模組成。內(nèi)模一般是實(shí)體的錐體，外模即栓具模型。制備時先將內(nèi)模固定于外模中，將其中一種藥物和基質(zhì)的熔融液倒入內(nèi)模的孔中，待凝固后，拔出內(nèi)模，再將另一種藥物和基質(zhì)熔融液倒入內(nèi)模留下的孔中，冷卻后，刮掉多余部分即得到內(nèi)外兩層的雙層栓。兒黃散是臨床上治療宮頸癌的有效方劑，崔殿波等[12]采用該種雙層栓模具成功制備出外層是黃連，內(nèi)層是兒茶的雙層栓，減少了藥物之間的配伍反應(yīng)以提高藥效，并且通過在基質(zhì)中加了HPMC實(shí)現(xiàn)了緩釋的目的。除了將藥物隔離于脂溶性和水溶性基質(zhì)中，還可以將同一種藥物溶于不同熔點(diǎn)的脂溶性基質(zhì)來達(dá)到速釋和緩釋的作用。例如楊劼等[13]將抗結(jié)核藥異煙肼做成內(nèi)外雙層栓，該雙層栓外層采用低熔點(diǎn)脂溶性基質(zhì)，內(nèi)層采用高熔點(diǎn)脂溶性基質(zhì)，實(shí)驗結(jié)果表明該栓劑能夠快速達(dá)到并且較長時間維持有效的血藥濃度。

制備上下層雙層栓的模具為普通栓劑模具。制備時通常是先將熔融的空白基質(zhì)注入模具，稍做冷卻后，再將預(yù)熱至一定溫度的含藥基質(zhì)注模(預(yù)熱溫度高于空白基質(zhì)熔點(diǎn))。冷卻后取出即得[14]。制得的上下層雙層栓，其空白基質(zhì)位于栓劑的上層，含藥基質(zhì)位于下層。這種雙層栓在體內(nèi)作用時上層空白基質(zhì)先熔融，從而有效防止下層的藥物快速擴(kuò)散，減少藥物從上靜脈經(jīng)門肝系統(tǒng)的吸收，提高藥物的生物利用度且降低毒副作用[15]。值得注意的是，制備上下層雙層栓時要注意上下層結(jié)合部是否牢固，這是評價能否成栓的重要指標(biāo)?？瞻讓拥奶幏椒N類和用量往往是上下層是否牢固結(jié)合的關(guān)鍵因素[16]。

3 緩控釋栓劑

3.1 微囊栓 微囊栓的制備需要先采用微囊技術(shù)，用天然或合成的高分子材料將藥物包裹得到微囊，再和栓劑基質(zhì)一起制備成栓劑[17]。制備時可以將全部藥物微囊化做成單微囊栓，也可以按一定的比例將藥物微囊化，制備成復(fù)合微囊栓，未微囊化的藥物能迅速釋放，微囊化的藥物持久緩慢地釋放，從而具有速釋和緩釋的雙重作用。這種新型的微囊栓具有良好的緩釋和控釋特點(diǎn)，能提高藥物穩(wěn)定性、延長藥物作用并減少給藥次數(shù)[18]。

制備微囊栓包括微囊制備和栓劑制備兩大工藝。其中，微囊的制備工藝是整個過程中的關(guān)鍵，需要通過考察所有可能影響成囊的因素以篩選出最佳工藝。栓劑制備一般采用熱熔法。楊宜華等[19]采用熱熔法制備了萘普生微囊栓，結(jié)果表明藥物在體外能累積釋放48 h，作用時間是普通栓的16倍，具有較好的緩釋作用，為萘普生藥物劑型開發(fā)提供參考。除了在體外具有較好的緩釋作用，微囊栓在體內(nèi)的藥效也得到了認(rèn)可。曲宏烜等[20]將尼美舒利做成微囊栓，作用于豚鼠，體內(nèi)實(shí)驗表明微囊栓除了能延長藥物釋放的作用，還能顯著降低尼美舒利的肝毒性。為了得到更好的緩釋效果，可以對封裝前的藥物顆粒表面進(jìn)行修飾。有研究者通過在茶堿和羥基保泰松表面修飾了聚羧乙烯聚合物后制備成微囊栓，體外釋放實(shí)驗表明這兩種藥物的釋放呈一級釋放動力學(xué)，相比藥物表面沒有修飾的微囊栓，體現(xiàn)出更好的緩釋效果[21]。

3.2 滲透泵栓 滲透泵栓是將滲透泵的原理應(yīng)用于栓劑的制備。直腸給藥的滲透泵栓劑外形上通常大于普通栓劑，藥物常常以溶液形式存在于滲透泵中，以恒定的泵送速率將藥物輸送到體內(nèi)，以維持恒定的血藥濃度，因而滲透泵栓可減少需要長期用藥的疾病如心律不齊、癲癇等藥物的使用次數(shù)[22]。

滲透泵型的制劑從外到內(nèi)一般由控釋膜、滲透促進(jìn)層、隔離層和藥物貯庫4部分組成?？蒯屇な且环N微孔膜，水能從膜中滲入，隨之溶解的藥物能從膜中滲出；滲透促進(jìn)層一般是一層吸水性很強(qiáng)的材料；隔離層是一種只能滲透水而藥物無法透過的半透膜且膜上有一個激光打的細(xì)孔；最里層是藥物貯庫層。當(dāng)滲透泵型栓劑與體液接觸，水就會透過此膜，滲透促進(jìn)層繼續(xù)吸水對隔離層產(chǎn)生壓力，藥物就會從半透膜上的孔中滲透出來[23]。Teunissen等[24]的研究表明，滲透泵栓經(jīng)直腸給藥可以實(shí)現(xiàn)持續(xù)恒定的安替比林血藥濃度，且安替比林呈現(xiàn)零級釋放的趨勢，能夠以15 mg·h-1的速率持續(xù)釋放30 h，該滲透泵給藥方式還可以用來研究藥代動力學(xué)中安替比林和西咪替丁的相互作用。

3.3 凝膠栓 凝膠栓常用的基質(zhì)是具有親水性、生物黏附性的材料，比如卡波姆、纖維素衍生物等。這些水性凝膠基質(zhì)遇水會吸水溶脹，變得柔軟有彈性，且對生物黏膜具有黏合力，能夠長時間附著在黏膜表面，從而持續(xù)釋放藥物，在緩慢釋放的同時提高藥物的生物利用度[25]。蔣誠等[26]采用卡波姆制備了一種凝膠型中空栓，在親水性凝膠基質(zhì)卡波姆的作用下，藥物在直腸上的停留時間大大增加，促進(jìn)了藥物的吸收，達(dá)到減少用藥劑量以降低藥物毒副作用的目的。

凝膠栓的制備方法是在溶脹的凝膠基質(zhì)中加入處方其他成分制得空白凝膠溶液后，再將藥物加入，倒入模具中，冷卻，再放入冷凍干燥器中真空干燥，即得凝膠栓，制備好的凝膠栓需要放入干燥器中保存[27]。體外釋放實(shí)驗表明復(fù)方替硝唑水凝膠栓相比普通栓，能持續(xù)釋藥12 h，具有良好的緩釋效果[28]。體內(nèi)實(shí)驗表明嗎啡水凝膠栓相比普通栓，有效血藥濃度時間延長1～2.5倍，具有明顯的緩釋特性[29]。近幾年出現(xiàn)了溫敏凝膠栓，這種凝膠栓在體外是液體狀態(tài)，進(jìn)入直腸后形成凝膠，又稱為液體原位凝膠栓[30]。原位凝膠栓常用的基質(zhì)是泊洛沙姆，在此基礎(chǔ)上加入卡波姆、氯化鈉以調(diào)節(jié)制劑的生物黏附力和凝膠強(qiáng)度。制備方法通常是將藥物、基質(zhì)、填充劑等溶于定量蒸餾水后，一起渦旋振搖，形成均勻分散的澄明膠液，置4 ℃保存即得。凝膠液體栓質(zhì)量評價除了傳統(tǒng)栓劑指標(biāo)外，通常還包括凝膠溫度、凝膠強(qiáng)度、生物黏附力[31]。

3.4 骨架型緩控釋栓劑 用于局部給藥的栓劑，可以加入骨架控釋材料做成緩控釋栓劑，這種材料對藥物的溶出和釋放起了物理屏障作用，提高作用部位的藥物濃度。常用的骨架控釋材料有不溶于水或水溶性小的高分子材料如乙基纖維素、聚丙烯等；生物降解型骨架材料如蠟質(zhì)、脂肪酸及其酯等物質(zhì)；還有一種親水凝膠骨架材料包括羥丙纖維素、殼多糖、聚乙二醇、海藻酸鈉等，這種材料遇體液會溶脹，形成凝膠屏障從而控制藥物的釋放[32]。

緩控釋栓劑中常用的骨架材料是羥丙纖維素，丁勁松等[33]以聚乙二醇6000和600作為栓劑基質(zhì)，以羥丙纖維素作為緩釋材料，采用熔融法將達(dá)那唑(一種能治療子宮內(nèi)膜異位癥的藥物)包裹于基質(zhì)中做成陰道栓。體外釋放研究表明，當(dāng)聚乙二醇的用量是羥丙纖維素的6.5倍時，藥物在12 h內(nèi)緩慢釋放，符合一級釋放動力學(xué)。除了羥丙纖維素，其他骨架材料的使用也能獲得很好的緩釋作用。Susumu等[34]在栓劑基質(zhì)中加入了25%的海藻酸鈉，能顯著地延緩嗎啡在直腸部位的吸收。體內(nèi)實(shí)驗結(jié)果表明，海藻酸鈉能使嗎啡持續(xù)釋放5 h，相比普通栓持續(xù)時間提高了50%，因而證明其具有較高的生物利用度和緩釋作用。值得注意的是，加入這些親水性凝膠骨架材料時，藥物容易包被在凝膠骨架里，不容易釋放出來，因而需要優(yōu)化骨架材料加入的量，使栓劑在起到緩釋作用的同時，也能具有較高的生物利用度。

3.5 其他緩釋栓劑 包合物、膠束等藥物制劑新技術(shù)也同樣被應(yīng)用于新型栓劑的開發(fā)。Faezeh等[35]使用β-環(huán)糊精與非甾體抗炎藥對乙酰氨基酚制備包合物，再摻入基質(zhì)中制得栓劑，在增加了藥物溶解度的基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)了緩釋作用。結(jié)果表明在β-環(huán)糊精與藥物的質(zhì)量比為1∶1時，能實(shí)現(xiàn)最佳的藥物體外特性，在8 h后藥物累計釋放量為19.3%，能夠?qū)崿F(xiàn)長時間有效的鎮(zhèn)痛作用。此外，3D打印技術(shù)也能夠通過制備不同外殼上有孔的栓劑，通過孔的位置來實(shí)現(xiàn)不同種類的藥物的釋放，因而3D打印技術(shù)展現(xiàn)的靈活性為定制醫(yī)學(xué)的發(fā)展提供了可能[36]。青蒿琥酯栓劑是重癥瘧疾患者尤其是偏遠(yuǎn)瘧疾流行地區(qū)的6歲以下兒童轉(zhuǎn)診前的有用選擇，因而防止藥品在熱帶氣候下的腐爛或融化是研究者們面臨的首要挑戰(zhàn)。Suzanne等[37]制備了普通的荷載游離藥物栓劑、荷載藥物膠束的栓劑，以及荷載游離藥物的3D打印栓劑，實(shí)驗表明3D打印技術(shù)制備的藥物能在緩慢釋藥的基礎(chǔ)上，具有最佳的熱穩(wěn)定性。

4 總結(jié)和展望

將新型的制劑技術(shù)和基質(zhì)材料和傳統(tǒng)栓劑制備技術(shù)結(jié)合可以制備出具有緩釋效果的凝膠栓、微囊栓，具有控釋效果的滲透泵栓和集速釋和緩釋為一體的中空栓、雙層栓。這些新型栓劑表現(xiàn)出了更好的療效和更高的生物利用度，不僅用于直腸部位病癥的局部治療，還可以作為藥物載體和給藥手段，將藥物輸送到血液循環(huán)起到全身治療的目的，從而拓寬了栓劑的治療領(lǐng)域。但目前新型栓劑的種類多，制備方法多樣，傳統(tǒng)栓劑質(zhì)量評價不能適應(yīng)上述的新型栓劑的制備，因此需要根據(jù)新型栓劑各自的特點(diǎn)制定合適的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)。目前我國自主研發(fā)并上市的緩控釋新型栓劑比較少，大多集中在化學(xué)藥方面，將中藥復(fù)方做成新型栓劑，將具有廣闊的應(yīng)用前景，但由于中藥成分復(fù)雜，需進(jìn)行更多的基礎(chǔ)研究。