張文靜 徐瑜 白莉

陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，重慶400017

肺癌是我國(guó)及全球范圍內(nèi)發(fā)病率、病死率前三位的惡性腫瘤，其中80% ～85% 的患者為NSCLC，大部分患者就診時(shí)已為晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)[1]。近20年來，隨著二代測(cè)序技術(shù)、腫瘤相關(guān)信號(hào)通路的研究及相應(yīng)酪氨酸激酶抑制劑(tyr osine kinase inhibitor，TKI)的研發(fā)不斷深入，EGFR-TKI、ALK-TKI等分子靶向藥物已成為驅(qū)動(dòng)基因陽性晚期NSCLC 患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療藥物，顯著延長(zhǎng)患者生存期并提高患者生活質(zhì)量。然而分子靶向藥物如EGFR-TKI、ALK-TKI等治療過程中常發(fā)生依賴于原基因的二次突變或依賴其他信號(hào)通路的旁路激活，最終出現(xiàn)耐藥，成為分子靶向治療的“瓶頸”。如何延緩耐藥發(fā)生，分子靶向藥物聯(lián)合化療、放療等聯(lián)合治療模式成為探索的方向。隨著小分子抑制劑的不斷研發(fā)，針對(duì)少見驅(qū)動(dòng)基因突變?nèi)鏐RAF、HER2、RET、NTRK、KRAS等也有了新的藥物進(jìn)入臨床，并取得較好的療效。鑒于以上進(jìn)展，本文著重闡述EGFRTKI、ALK-TKI通路治療進(jìn)展，同時(shí)兼顧其他靶點(diǎn)，針對(duì)晚期NSCLC驅(qū)動(dòng)基因和分子靶向治療藥物的研究現(xiàn)狀及未來發(fā)展方向作一綜述。

一、EGFR

EGFR是NSCLC中最常見的驅(qū)動(dòng)基因，30%～50%的亞裔NSCLC 患者存在EGFR 基因突變[2]，EGFR 突變?cè)诓晃鼰熛侔┲邪l(fā)生率較高，較為常見的EGFR 突變類型是19外顯子缺失和21外顯子L858R 點(diǎn)突變，占EGFR 突變類型80%～90%[3]。針對(duì)EGFR 突變的小分子TKI能與ATP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合EGFR 胞內(nèi)區(qū)酪氨酸磷酸化位點(diǎn)，阻斷EGFR信號(hào)通路激活，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。

(一)一、二、三代EGFR-TKI

不同EGFR-TKI與EGFR 靶點(diǎn)胞內(nèi)區(qū)酪氨酸激酶結(jié)合的位點(diǎn)、可逆程度、是否具有高選擇性及療效有所不同。第一代EGFR-TKI是可逆的、非選擇性的TKI，包括吉非替尼、厄洛替尼或埃克替尼；第二代EGFR-TKI的作用特點(diǎn)為不可逆、非選擇性Er b B 受體家族阻斷劑 (泛-HER 抑制劑)，包括阿法替尼和達(dá)克替尼。一、二代EGFRTKI一線單藥使用與經(jīng)典含鉑雙藥方案相比，顯示出更高的客觀緩解率 (objective response rate，ORR) 和無進(jìn)展生存期 (pr ogression free survival，PFS)[4-10]，奠定了一、二代EGFR-TKI一線單藥治療EGFR 突變晚期NSCLC的基礎(chǔ)。出現(xiàn)EGFR T790 M 突變是一、二代EGFR-TKI最常見的耐藥機(jī)制 (約占50%)，為了克服一、二代EGFR-TKI耐藥，針對(duì)EGFR T790 M 突變的三代EGFR-TKI奧希替尼應(yīng)運(yùn)而生。奧希替尼高選擇性地抑制EGFR 敏感突變和T790 M 突變，對(duì)野生型EGFR 親和力很低，不良反應(yīng)小。AURA3研究顯示奧希替尼二線治療一代、二代EGFR-TKI耐藥后T790 M 突變的患者ORR 優(yōu)于化療 (71%比31%)，中位PFS顯著延長(zhǎng) (10.1個(gè)月比4.4個(gè)月，HR =0.30，95%CI：0.23～0.41個(gè)月，P ＜0.001)[11]。此項(xiàng)研究奠定了奧希替尼在二線治療EGFR T790 M 耐藥突變陽性NSCLC 患者的治療地位。FLAURA 研究探討奧希替尼對(duì)比一代EGFR-TKI一線治療EGFR 敏感突變晚期NSCLC患者的療效，奧希替尼組較對(duì)照組顯著延長(zhǎng)患者中位PFS (18.9個(gè)月比10.2個(gè)月，HR =0.46，95%CI：0.37～0.57個(gè)月，P ＜0.001)；更新數(shù)據(jù)顯示奧希替尼組中位總生存時(shí)間 (overall sar vival，OS)較一代EGFR-TKI顯著延長(zhǎng)6.8個(gè)月(38.6個(gè)月比31.8個(gè)月，HR =0.80，95%CI：0.64～1.0個(gè)月，P =0.046)[12]。相比于一代、二代EGFR-TKI，三代EGFR-TKI奧希替尼可以有效穿透血腦屏障，更好的發(fā)揮顱內(nèi)抗腫瘤療效，奧希替尼組腦轉(zhuǎn)移患者ORR 優(yōu)于對(duì)照組 (66%比43%)，顯著降低腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn) (HR =0.48，95%CI：0.26～0.86)[12]。因此，NCCN指南推薦奧希替尼作為EGFR 敏感突變的晚期NSCLC的一線優(yōu)先推薦[13]。

(二)EGFR 20外顯子插入突變

EGFR 20外顯子插入突變占EGFR 所有突變0.5%～4%，僅EGFR 20外顯子插入類型A763_Y764insFQEA 對(duì) EGFR-TKI 敏 感[14]， 其 余EGFR 20 外顯子插入類型使用EGFR-TKI療效差，中 位PFS 僅 約2 個(gè) 月[15]。Mobocertinib(TAK-788)是一種選擇性的針對(duì)EGFR/HER2抑制劑，臨床前研究顯示，TAK-788對(duì)EGFR 20外顯子插入突變活性比野生型更好；Ⅰ/Ⅱ期臨床(NCT02716116)研究結(jié)果顯示 (n =28)，在各種EGFR 20 外顯子插入突變的NSCLC 患者中，TAK-788 ORR 為43%，DCR 為86%，中位PFS為7.3個(gè)月[16]。2020年4月27日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局 (Food and Dr ug Ad ministration，F(xiàn)DA)授予了TAK-788突破性藥物資格，用于接受含鉑化療期間或之后病情進(jìn)展、EGFR 20號(hào)外顯子插入突變的晚期NSCLC。

(三)EGFR-TKI聯(lián)合治療

為進(jìn)一步提高EGFR-TKI療效及延緩耐藥發(fā)生，已有多項(xiàng)針對(duì)EGFR-TKI與其他治療手段聯(lián)合治療模式的臨床研究陸續(xù)開展。

1、EGFR-TKI聯(lián)合化療

NEJ009研究是首個(gè)評(píng)估EGFR-TKI聯(lián)合化療對(duì)比EGFR-TKI用于EGFR 突變晚期NSCLC 的Ⅲ期臨床研究，結(jié)果顯示吉非替尼聯(lián)合化療組和吉非替尼組的ORR 分別為84% 和67% (P ＜0.001)；吉非替尼聯(lián)合化療組較單藥PFS明顯較長(zhǎng)，分別為20.9個(gè)月和11.2個(gè)月 (HR =0.49)；吉非替尼聯(lián)合化療組的中位生存期分別為50.9個(gè)月和38.8個(gè)月[17]。一代EGFR-TKI的基礎(chǔ)上聯(lián)合化療可以顯著改善患者的OS，但三代EGFR-TKI聯(lián)合化療的療效及安全性是否可行? 2020年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)公布了FLAURA2研究的早期安全性數(shù)據(jù)，奧希替尼聯(lián)合培美曲塞和卡鉑/順鉑耐受性良好，支持進(jìn)一步評(píng)估該方案的療效和安全性[18]。

2、EGFR-TKI聯(lián)合抗血管治療

NEJ026研究作為首個(gè)探索一代EGFR-TKI厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療EGFR 突變晚期NSCLC 的Ⅲ期臨床研究，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組的中位PFS顯著延長(zhǎng)(16.9個(gè)月比13.3個(gè)月，HR =0.605，95%CI：0.417 ～0.877 個(gè) 月，P =0.016)；但2組的中位OS分別為50.7個(gè)月和46.2個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (HR =1.00，95%CI：0.68～1.48個(gè)月，P =0.973)[19]。提示EGFR-TKI聯(lián)合抗血管治療模式顯著改善PFS，但未能轉(zhuǎn)化為OS 獲益。Ⅲ期臨床研究CTONG 1509探索了貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼對(duì)比厄洛替尼單藥在中國(guó)EGFR 突變陽性NSCLC一線治療中的療效和安全性，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組較單藥組PFS 顯著延長(zhǎng) (18.0個(gè)月比11.3個(gè)月，P ＜0.001)[20]，目前OS 數(shù)據(jù)尚未成熟。如何去突破EGFR-TKI聯(lián)合抗血管治療的OS獲益還需進(jìn)一步探索。

3、EGFR-TKI聯(lián)合放療

RECEL 研究 (NCT01714908)是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的Ⅱ期臨床研究，評(píng)估厄洛替尼同步放療對(duì)比依托泊苷/順鉑同步放療治療Ⅲ期不可切除EGFR 敏感突變NSCLC的療效。結(jié)果顯示：厄洛替尼同步放療組中位PFS 為24.5個(gè)月(95%CI：13.7～29.4個(gè)月)，依托泊苷/順鉑同步放療組中位PFS 為9.0個(gè)月 (95%CI：5.8～15.4個(gè)月，HR =0.104，P ＜0.001)[21]。目前正在進(jìn)行的LAURA 研究是三代EGFR-TKI聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)的同步放療比較單藥治療不可切除局部晚期NSCLC的研究，其結(jié)果對(duì)于EGFR 突變局部晚期NSCLC患者治療將更有指導(dǎo)意義[22]。

二、ALK

NSCLC患者中ALK 基因重排的發(fā)生率3%～7%，其中最常見的重排形式是EML4-ALK。不同種族ALK 重排發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)意義，臨床上常見于從未/少量吸煙、50歲左右的肺腺癌患者[23]。PROFILE 1014研究顯示一代ALK-TKI克唑替尼對(duì)比含鉑雙藥化療，顯示出更好的ORR (74%比45%，P ＜0.001)和PFS (10.9個(gè)月比7.0個(gè)月，P ＜0.001)[24]?；诖搜芯?，NCCN 指南推薦克唑替尼作為ALK 陽性晚期NSCLC 的一線選擇[13]。阿來替尼作為第二代ALK-TKI，對(duì)大多數(shù)的ALK 激酶區(qū)突變有效。ALEX 研究對(duì)比阿來替尼和克唑替尼一線治療ALK 陽性晚期NSCLC 的Ⅲ期臨床研究，結(jié)果顯示阿來替尼組較克唑替尼組顯著延長(zhǎng)患者PFS (34.8個(gè)月比10.9個(gè)月，HR =0.43，P ＜0.000 1)，對(duì)于基線有腦轉(zhuǎn)移的患者，阿來替尼獲得了更長(zhǎng)的中位PFS (25.4個(gè)月比7.4個(gè)月，HR =0.37)[25]。NCCN 指南推薦阿來替尼作為ALK 陽性晚期NSCLC 的一線優(yōu)先選擇[13]。二代ALK-TKI 還包括色瑞替尼、布加替尼。ASCEND-4研究中，色瑞替尼一線治療ALK 陽性NSCLC對(duì)比含鉑雙藥化療獲得了很好的療效，中位PFS顯著優(yōu)于化療對(duì)照組 (16.6個(gè)月比8.1個(gè)月，HR =0.55，P ＜0.000 1)[26]。ALTA-1L 研究評(píng)估一線布加替尼對(duì)比克唑替尼治療ALK 陽性晚期NSCLC患者的療效，布加替尼組較克唑替尼組顯著延長(zhǎng)中位PFS (29.4個(gè)月比9.2個(gè)月，HR =0.43，P =0.026 1)[27]。基于上述研究，NCCN 指南推薦色瑞替尼、布加替尼作為ALK 陽性晚期NSCLC的一線治療選擇[13]。既往克唑替尼治療后耐藥進(jìn)展的患者大多數(shù)能從二代ALK-TKI包括阿來替尼、色瑞替尼、布加替尼中獲益。勞拉替尼作為第三代ALK-TKI，可以克服目前大多數(shù)臨床觀察到的單一ALK 耐藥突變，同時(shí)對(duì)于腦轉(zhuǎn)移病灶有非常好的療效，尤其是對(duì)于一、二代ALK-TKI易發(fā)生耐藥的位點(diǎn)G1202R 突變療效顯著[28]。2018年11 月美國(guó)FDA 批準(zhǔn)勞拉替尼用于治療ALK 陽性晚期NSCLC的二線或三線治療。

三、ROS1

ROS1重排在NSCLC 發(fā)生率約為1%～2%，最常見的重排方式是與CD74 基因融合[29]，常見于年輕、不吸煙的肺腺癌患者。由于ROS1 與ALK 的酪氨酸激酶區(qū)域約有高度同源性，ALKTKI包括克唑替尼、色瑞替尼、勞拉替尼在ROS1陽性的腫瘤中顯示出抗腫瘤活性。PROFILE1001臨床研究發(fā)現(xiàn)克唑替尼治療ROS1重排NSCLC 的ORR 為72%，疾病控制率 (disease contr ol rate，DCR)為90%，中位PFS為19.3個(gè)月[30]。基于此研究結(jié)果，2016 年美國(guó)FDA 批準(zhǔn)克唑替尼用于ROS1陽性晚期NSCLC 患者的一線治療。一項(xiàng)韓國(guó)Ⅱ期臨床研究在評(píng)估色瑞替尼治療ROS1陽性晚期NSCLC療效中，ORR 達(dá)到62%，既往未使用克唑替尼的患者PFS為19.3個(gè)月，全部患者為9.3個(gè)月[31]?；诖搜芯拷Y(jié)果，NCCN 指南批準(zhǔn)色瑞替尼用于ROS1 陽性晚期NSCLC 患者的一線治療[13]。恩曲替尼是具有抑制ALK、ROS1 和NTRK 活性的多靶點(diǎn)靶向藥，其臨床研究匯總分析顯示，恩曲替尼治療ROS1陽性患者的ORR 為77.4%，對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者ORR 達(dá)55%，中位PFS達(dá)19個(gè)月[32]?；诖搜芯拷Y(jié)果，NCCN 指南批準(zhǔn)恩曲替尼用于ROS1陽性晚期NSCLC 患者的一線治療[13]。目前克唑替尼治療ROS1陽性NSCLC患者的耐藥常見的機(jī)制是酪氨酸激酶區(qū)的繼發(fā)突變(約53%)及旁路激活途徑，耐藥突變常見位點(diǎn)分別為G2032R (41%)、D2033N (6%)、S19886F(6%)。勞拉替尼是一種覆蓋突變位點(diǎn)較為廣泛的三代ALK/ROS1-TKI，能更好地通過血腦屏障。ESMO 2017年會(huì)上報(bào)道了勞拉替尼治療ROS1陽性NSCLC的Ⅱ期臨床試驗(yàn)部分?jǐn)?shù)據(jù)：47例ROS1陽性NSCLC患者接受勞拉替尼治療，其中25 例患者合并腦轉(zhuǎn)移，34例既往接受過克唑替尼治療，ORR為36%，一年無進(jìn)展生存率為48%，有效緩解的17例患者中有71%患者PFS大于6個(gè)月，顱內(nèi)有效率為56%[33]。因此對(duì)于ROS1 陽性晚期NSCLC患者接受克唑替尼進(jìn)展、色瑞替尼、恩曲替尼后可以選擇勞拉替尼。

四、c-MET

c-MET 激活方式包括MET 突變 [以14外顯子跳躍 (MET ex14)突變?yōu)橹鳎?%～3%]、MET 擴(kuò)增 (包括整體染色體重復(fù)和局部基因重復(fù)，占1%～5%)、MET 蛋白過表達(dá) (占不到1%)。MET ex14是NSCLC 中一種獨(dú)立的分子亞型，在肺腺癌中的發(fā)生率為3%～4%[34]。c-MET通路擴(kuò)增是造成EGFR-TKI原發(fā)和獲得性耐藥的主要機(jī)制之一。針對(duì)MET 通路的小分子TKI包括克唑替尼、卡博替尼等多靶點(diǎn)激酶抑制劑及特泊替尼、卡馬替尼、沃利替尼等高選擇單靶點(diǎn)抑制劑。高選擇單靶點(diǎn)抑制劑在 MET ex14 晚期NSCLC患者中顯示出了較好的療效。針對(duì)特泊替尼的Ⅱ期VISION 研究中，結(jié)果顯示接受特泊替尼治療的ORR 為46% (95%CI：36%～57%)，中位緩解持續(xù)時(shí)間為11.1個(gè)月 (95%CI：7.2個(gè)月～無法估計(jì))。一、二線及腦轉(zhuǎn)移的患者均能從特泊替尼治療中獲益[35]。2020年8月26日，美國(guó)FDA 授予特泊替尼優(yōu)先審查資格，用于治療MET ex14突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。針對(duì)卡馬替尼的Ⅱ期GEOMETRY mono-1臨床研究顯示，卡馬替尼在初治的28例MET ex14晚期NSCLC 患者中，ORR 為67.9%，DCR 為96.4%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為11.14個(gè)月，PFS為9.69個(gè)月。經(jīng)治的69例患者ORR 約為40.6%，DCR 為78.3%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為9.72個(gè)月，中位PFS為5.42個(gè)月；合并腦轉(zhuǎn)移13 例，其中7 例患者對(duì)卡馬替尼應(yīng)答(54%)，4 例患者腦部病變完全消退 (31%)，顱內(nèi)DCR 為92.3%[36]。2020年5月，美國(guó)FDA 加速批準(zhǔn)MET 抑制劑卡馬替尼用于攜帶MET ex14晚期NSCLC的一線或后線治療。針對(duì)沃利替尼的Ⅱ期臨床研究，評(píng)估了沃利替尼在MET ex14晚期肺癌患者中的療效，ORR 為49.2%，中位緩解持續(xù) 時(shí) 間 為9.6 個(gè) 月 (成 熟 度40%)，DCR 達(dá)93.4%[37]。

五、BRAF

NSCLC中BRAF 基因突變發(fā)生率約有3%～5%，BRAF V600E 在肺腺癌中最常見，占NSCLC患者的1%～2%。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究顯示達(dá)拉菲尼聯(lián)合曲美替尼一線治療36 例BRAF V600E 突 變 陽 性 晚 期NSCLC 患 者，ORR 可 達(dá)64% (95%CI：46%～79%)，中位PFS 達(dá)10.9個(gè)月(95%CI：7.0～16.6個(gè)月)[33]；另一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究顯示達(dá)拉菲尼聯(lián)合曲美替尼治療57 例BRAF V600E突變陽性化療進(jìn)展的晚期NSCLC患者，ORR 可達(dá)63%；中位PFS 達(dá)9.7個(gè)月[38]。NCCN 指南推薦針對(duì)BRAF V600E 突變NSCLC患者，推薦一線優(yōu)選達(dá)拉菲尼聯(lián)合曲美替尼治療[13]。

六、RET

NSCLC中RET 重排的發(fā)生率約有1%～2%，常見于年輕、不吸煙的肺腺癌患者。最常見是與KIF5B 基 因 融 合 (占60% ～80%)，其 次 是CCDC6 (占15%～25%)。眾多已經(jīng)上市的針對(duì)RET-TKI包括凡德他尼、卡博替尼、塞爾帕替尼(LOXO-292)和普雷西替尼 (BLU-667)。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究顯示，卡博替尼治療25例可評(píng)估療效的RET 重排患者中，有7 例局部緩解ORR 達(dá)28%，中位PFS 為5.5個(gè)月，中位OS 為9.9個(gè)月[39]。一項(xiàng)日本Ⅱ期臨床研究研究顯示，凡德替尼治療17 例可評(píng)估療效的RET 重排患者中，ORR 為53%，中位PFS 為4.7個(gè)月，中位OS 為11.1個(gè)月[40]。在針對(duì)LOXO-292 用于治療具有RET 重 排 腫 瘤 的 LIBRETTO-001 研 究 中，NSCLC隊(duì)列納入了39例未經(jīng)治療的患者和105例接受過鉑類化療患者，總體ORR 達(dá)68%，PFS達(dá)18.4個(gè)月；在39例未接受過治療的患者中，ORR為85% (95%CI：70%～94%)。在105例接受過化療的患者中，ORR為64% (95%CI：54%～73%)，中位緩解持續(xù)時(shí)間為17.5個(gè)月。美國(guó)FDA根據(jù)此結(jié)果于2020年5月批準(zhǔn)了LOXO-292用于治療RET 融合NSCLC 患者。針對(duì)BLU-667 的ARROW 研究是一項(xiàng)全球性Ⅰ/Ⅱ期臨床研究，入組120例NSCLC 患者，可評(píng)估患者48 例，所有患者的 ORR 為58%，1 例患者完全緩解(co mplete response，CR)，27 例患者部分緩解(partial response，PR)，18 例 患 者 疾 病 穩(wěn) 定(stable disease，SD)，DCR 為96%。接受過鉑類化療的患者為35 例，ORR 為60%，其中1 例患者CR，20 例患者PR，14 例患者SD，DCR 為100%。2020年9 月4 日，美國(guó)FDA 加速批準(zhǔn)Bl ueprint Medicines公司的RET 抑制劑BL U-667上市，用于治療RET 融合的NSCLC患者。

七、NTRK

約0.2%的NSCLC患者檢出NTRK 融合，肺癌常見TPR-NTRK1 融合[41]。3 個(gè)Ⅰ/Ⅱ期多中心、開放標(biāo)簽、單組的臨床試驗(yàn)共納入具有NTRK 基因融合晚期實(shí)體瘤患者55例，其中包含4例肺癌患者，給予口服拉羅替尼治療，全集患者22%達(dá)到CR，53%評(píng)估為PR，73%的患者緩解時(shí)間在6個(gè)月以上，39%的患者持續(xù)緩解時(shí)間超過1年。4 例肺癌患者中，3 例達(dá)PR (75%)，1 例評(píng)估SD (24%)[42]。2018年11月，美國(guó)FDA 批準(zhǔn)拉羅替尼用于治療攜帶NTRK 基因融合的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤成人和兒童腫瘤(不限癌種)。另外一項(xiàng)薈萃研究分析了3 項(xiàng)恩曲替尼用于NTRK 融合陽性腫瘤的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究(包含10例NSCLC 患者)，結(jié)果顯示全集人群中ORR 為57%，7%達(dá)到CR，50%為PR。NSCLC 亞組2例CR (20%)，6例PR (60%)，1例SD (10%)，1例疾病進(jìn)展 (10%)[43]。2019 年8 月美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療NTRK 基因融合陽性的晚期復(fù)發(fā)實(shí)體瘤的成人和兒童患者。NCCN 指南推薦NTRK融合NSCLC 患者一線使用拉羅替尼或恩曲替尼[13]。

八、HER2

HER2是ERBB/HER 家族中另一種酪氨酸激酶受體。在NSCLC 中，HER2基因突變表現(xiàn)為基因擴(kuò)增和突變，20外顯子插入突變最為常見，3%的NSCLC 患者存在HER2 基因突變[44]。因療效問題，NCCN 指南不建議使用曲妥珠單抗或阿法替尼單藥治療HER2陽性NSCLC患者，目前僅推薦抗體偶聯(lián)藥物治療HER2陽性NSCLC患者，包括T-DM1 (Trast uzu mab Emtasine)和DS-8201(trastuzu mab der uxtecan，T-DXd)[13]。T-DM1由靶向HER2分子的曲妥珠單抗偶聯(lián)美坦辛衍生物DM1 (強(qiáng)效的毒素小分子)構(gòu)成，基于一項(xiàng)Ⅱ期籃式臨床試驗(yàn)結(jié)果，納入的18例HER2基因突變的肺腺癌患者，18例 (44%)達(dá)到PR，中位PFS為5.0個(gè)月(95%CI：3～9個(gè)月)[45]。DS-8201是曲妥珠單抗偶聯(lián)拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ-抑制劑Dxd的新型抗體偶聯(lián)藥物，Dxd 活性比伊立替康高10 倍。2020 年， 美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)會(huì)議公布了DESTINY-Lung01 研究中期結(jié)果，入組42 例HER2突變的晚期NSCLC患者，40例患者可評(píng)估療效，使用DS-8201治療的ORR 為61.9%，DCR為90.5%，中位PFS達(dá)14.0個(gè)月 (95%CI：6.4～14.0個(gè)月)[46]。

九、KRAS

KRAS突變是NSCLC常見突變類型，在肺腺癌中發(fā)生率更高，約為25%～30%，最常見的突變位點(diǎn)是G12C (39%)，其次為G12 V (21%)、G12D (17%)[47]。因?yàn)镵ras蛋白特殊球形分子結(jié)構(gòu)，一度認(rèn)為KRAS “不可成藥”，導(dǎo)致沒有直接靶向KRAS 突變的臨床可及藥物。因此，NCCN指南尚未推薦KRAS突變NSCLC患者靶向治療方案[13]。近年來，直接靶向KRAS 蛋白的小分子TKI已經(jīng)相繼開發(fā)并進(jìn)入臨床研究。A MG 510是KRAS G12C突變蛋白抑制劑，與突變KRAS蛋白的12號(hào)半胱氨酸(G12C)進(jìn)行不可逆的結(jié)合抑制下游通路。Ⅰ期臨床研究納入的10例KRAS突變NSCLC患者，結(jié)果顯示A MG 510 治療ORR 為50%，DCR 為90%[48]。另一個(gè)值得期待的KRAS-TKI是MRTX849，其對(duì)KRAS G12C突變體的抑制效果在納摩爾水平即可顯現(xiàn)，且具非常好的選擇性[49-50]。MRTX849的Ⅰ期臨床研究納入了17例既往接受過全身治療的KRAS G12C 突變晚期實(shí)體瘤患者，12例患者可供評(píng)估(6例NSCLC，4例結(jié)直腸癌，2例闌尾癌)；6例肺癌患者中3例腫瘤明顯縮小，3例患者SD；12例療效可評(píng)價(jià)的患者，DCR 高達(dá)100%，肺癌ORR 為50%[49]。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突