董曉平 張雪 郭冬利 綜述 賀宇彤 審校

肺癌是最常見的癌癥之一[1]。在全球范圍內(nèi)，肺癌一直位于癌癥相關(guān)死亡原因的首位[1-2]。肺癌主要分為非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌，肺鱗狀細(xì)胞癌是非小細(xì)胞肺癌的一種。肺鱗狀細(xì)胞癌與吸煙的相關(guān)性比其他組織學(xué)類型的肺癌與吸煙的相關(guān)性更強(qiáng)[3]。近年來，大部分國家有效的控?zé)煷胧┙档土巳蚍西[狀細(xì)胞癌的發(fā)病人數(shù)，但其仍然占所有肺癌的20%～30%[4]。據(jù)報(bào)道，全球每年超過40萬人死于肺鱗狀細(xì)胞癌及其并發(fā)癥[5]。肺鱗狀細(xì)胞癌的總體預(yù)后較差，即使采取了手術(shù)治療和其他療法，患者的5年生存率也只有16%左右[6]。與肺腺癌相比，肺鱗狀細(xì)胞癌晚期患者的預(yù)后較差，這是因?yàn)榉西[狀細(xì)胞癌在吸煙史、并發(fā)癥、年齡和分子特征等臨床特征上與肺腺癌存在顯著差異[7]。另外，大多數(shù)肺鱗狀細(xì)胞癌的靶向藥物的研制因?yàn)槠涠拘曰蚬πР蛔愣8]。肺鱗狀細(xì)胞癌和其他非小細(xì)胞肺癌臨床特征上的不同和靶向藥物的研制失敗使得肺鱗狀細(xì)胞癌成為一種極具挑戰(zhàn)性的癌癥。本文就可能影響肺鱗狀細(xì)胞癌患者預(yù)后的一些因素進(jìn)行綜述，以期為改善肺鱗狀細(xì)胞癌患者的預(yù)后提供幫助。

1 自身因素

1.1 吸煙

Kadota等[9]研究表明，有大量吸煙史(>90吸煙包/年)的肺鱗狀細(xì)胞癌患者與其他肺鱗狀癌患者相比預(yù)后更差。有研究者通過對一項(xiàng)13 169例患者的病例對照研究資料分析發(fā)現(xiàn)，吸煙與肺鱗狀細(xì)胞癌預(yù)后的關(guān)聯(lián)性比吸煙與肺腺癌的關(guān)聯(lián)性更強(qiáng)[10]。因此，戒煙不僅對于肺鱗狀細(xì)胞癌的預(yù)防很重要，而且對于改善肺鱗狀細(xì)胞癌患者的結(jié)局也很重要[7]。有研究表示吸煙引起的額外潛在疾病負(fù)擔(dān)有可能是肺鱗狀細(xì)胞癌患者預(yù)后不良的原因[11]。Li等[12]對來自癌癥基因組圖譜(TCGA)數(shù)據(jù)庫的463例肺鱗狀細(xì)胞癌患者的信息進(jìn)行了綜合分析，發(fā)現(xiàn)非吸煙者的預(yù)后比其他患者的預(yù)后更好。并且發(fā)現(xiàn)煙草可能通過WNT7A、溶質(zhì)載體7A5(SLC7A5)和腦型糖原磷酸化酶(PYGB)這三個(gè)基因在調(diào)節(jié)腫瘤代謝以及侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用。

但是也有研究得出吸煙情況不影響肺鱗狀細(xì)胞癌患者長期預(yù)后的結(jié)論[13]。該研究分析了2 485例接受過手術(shù)切除的非小細(xì)胞肺癌患者的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)吸煙情況對肺腺癌患者的長期生存具有重大影響，但是對肺鱗狀細(xì)胞癌患者的預(yù)后沒有影響。盡管數(shù)十年來已經(jīng)明確了煙草暴露于肺癌的風(fēng)險(xiǎn)，但從不吸煙者的上述結(jié)果表明，除了吸煙本身之外，可能還有其他因素會(huì)影響肺鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)展。另外在家、工作場所或公共場所的被動(dòng)吸煙對不吸煙患者預(yù)后的影響也很重要?？偟膩碚f，大部分研究的結(jié)論仍然支持不吸煙的肺鱗狀細(xì)胞癌患者的預(yù)后比吸煙患者的預(yù)后要好這一結(jié)論。

1.2 性別

有研究發(fā)現(xiàn)，患有肺腺癌的男性死亡風(fēng)險(xiǎn)高于女性，而在肺鱗狀細(xì)胞癌患者中未觀察到不同性別之間預(yù)后的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[14]。但同時(shí)也有很多研究表明[9，15-17]，性別可以影響肺癌的預(yù)后。其中有一些研究發(fā)現(xiàn)[9，16]，男性肺鱗狀細(xì)胞癌患者的預(yù)后比女性患者的預(yù)后更差。不同性別的肺鱗狀細(xì)胞癌患者預(yù)后的不同可能與男女之間吸煙率的差異有關(guān)。吸煙是與肺癌患者預(yù)后關(guān)聯(lián)性很強(qiáng)因素，由于吸煙者主要是男性，吸煙會(huì)促進(jìn)多種威脅生命疾病的發(fā)生發(fā)展，使得肺癌男性患者的預(yù)后比女性差。但是也有研究發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整吸煙等預(yù)后相關(guān)因素之后，女性肺鱗狀細(xì)胞癌患者的預(yù)后仍然比男性好，ⅢA期肺鱗癌患者除外[16]。除了吸煙可以影響肺癌患者的預(yù)后之外，還有一些因素也可以影響其預(yù)后：男性和女性的DNA修復(fù)能力不同；男性患者的健康意識較低使得其晚期患者較多；男性患者的腫瘤與女性的腫瘤相比可能有更快的生長速度和更高的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[18]。也有少數(shù)幾項(xiàng)研究表明[19-20]，肺鱗狀細(xì)胞癌女性患者的生存率與男性相當(dāng)或者比男性低，但是其研究結(jié)果較少，結(jié)果可能受到有些地區(qū)女性患者的醫(yī)療資源差于男性這一因素的影響。

1.3 年齡

Li等[21]研究表明在年輕患者中未發(fā)現(xiàn)任何肺鱗狀細(xì)胞癌患者。該研究包括的患者均小于30歲，且只有少數(shù)患者有吸煙史，肺鱗狀細(xì)胞癌在老年患者中更為常見，而且大部分老年患者都有吸煙史，所以該研究在年輕患者中未發(fā)現(xiàn)任何肺鱗狀細(xì)胞癌患者是有可能的。也有一些研究報(bào)道肺鱗狀細(xì)胞癌的年輕患者占所有年輕肺癌患者的3%～35%[22-23]。有研究表明，40歲以下的肺癌患者的死亡率高于老年患者[24]。這可能是因?yàn)槟贻p人的身體功能有更好的代償能力并且其臨床癥狀并不明顯，以至于大部分年輕人確診時(shí)已經(jīng)是晚期。與以上研究相反的是，有研究表明大于60歲的肺鱗狀細(xì)胞癌患者預(yù)后比小于60歲的患者更差[9]。Gu等[8]回顧性分析了382例經(jīng)手術(shù)的肺鱗狀細(xì)胞癌的臨床資料，肺鱗狀細(xì)胞癌患者的年齡增長與其總生存期(OS)和無病生存期(DFS)的減少有關(guān)。也有研究發(fā)現(xiàn)接受吉西他濱加順鉑方案治療的年輕肺鱗狀細(xì)胞癌患者的預(yù)后比年長患者的更好[25]。年齡大于65歲的肺癌患者更有可能體能狀態(tài)差、更易出現(xiàn)多種并發(fā)癥，這可能是年齡大的肺鱗狀細(xì)胞癌患者預(yù)后不好的原因。

1.4 體重指數(shù)(BMI)

BMI等于體重(千克)除以身高(米)的平方，普遍認(rèn)為其與肺癌的發(fā)生相關(guān)[25]。許多最新研究表明，BMI升高與某些類型癌癥患者的存活率提高有關(guān)，這種現(xiàn)象被稱為“肥胖悖論”[26]。在肺鱗狀細(xì)胞癌患者中也存在這種現(xiàn)象。Zhong等[25]對78名接受吉西他濱加順鉑方案治療的肺鱗狀細(xì)胞癌患者的回顧性分析表明，高BMI的肺鱗狀細(xì)胞癌患者的OS和無進(jìn)展生存期(PFS)更長。也有研究發(fā)現(xiàn)[26-27]，手術(shù)前的BMI是非小細(xì)胞肺癌患者切除術(shù)后的獨(dú)立預(yù)后因素，超重患者預(yù)后比其他患者要好。Morel等[28]的研究表明，與正常體重的肺癌患者相比，超重和肥胖患者的預(yù)后更差，而體重不足患者的預(yù)后則更差。BMI并不能全面地反映患者的身體狀況，而且即使BMI保持穩(wěn)定，身體成分也會(huì)隨年齡、吸煙狀況、飲食、身體活動(dòng)以及許多其他已識別或未識別的變量而變化。所以，以BMI預(yù)測肺鱗狀細(xì)胞癌患者的預(yù)后還需要考慮其他與患者預(yù)后有關(guān)的因素。

1.5 并發(fā)癥

由于肺鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生與年齡增加有關(guān)，并且與吸煙的關(guān)聯(lián)性強(qiáng)于其他組織學(xué)類型，因此鱗癌患者的并發(fā)癥大部分都是與吸煙和年齡相關(guān)的疾病，并且肺鱗狀細(xì)胞癌患者并發(fā)癥的患病率也比其他組織學(xué)類型的肺癌高。在一項(xiàng)基于人群的大型研究中，有64%的肺鱗狀細(xì)胞癌患者有并發(fā)癥，而在其他組織學(xué)類型的肺癌患者中有52%的患有并發(fā)癥[29]。肺鱗狀細(xì)胞癌患者與其他亞型的患者相比阻塞性肺疾病和心血管疾病等慢性病的發(fā)病率也更高。在肺鱗狀細(xì)胞癌患者中并發(fā)癥的存在使其預(yù)后更差。并發(fā)癥通過影響患者的治療選擇、治療依從性以及與并發(fā)癥直接相關(guān)的死亡來影響肺鱗狀細(xì)胞癌患者的預(yù)后[30]。有研究顯示，在調(diào)整了年齡、性別、BMI、吸煙狀況和治療方法后，合并患有慢性阻塞性肺疾病(COPD)的肺鱗狀細(xì)胞癌患者與其他患者相比生存時(shí)間更短[31]。很多研究表明肺纖維化合并肺氣腫(CPFE)的肺癌患者的主要組織學(xué)類型是肺鱗狀細(xì)胞癌[32]，有一些CPFE的肺癌患者可能術(shù)前未表現(xiàn)出任何的肺功能異常，但有可能在術(shù)后出現(xiàn)非常差的預(yù)后[8]。COPD影響肺癌預(yù)后的機(jī)制可能是合并患有COPD的患者與其他患者之間有慢性炎癥存在情況、DNA修復(fù)能力和異常凋亡存在情況的不同。此外，COPD本身也與多種臨床并發(fā)癥有關(guān)，這也可能影響肺癌的預(yù)后。

2 腫瘤因素

肺鱗狀細(xì)胞癌根據(jù)其腫瘤位置可分為中心癌和周圍癌，并且這兩種癌表現(xiàn)出不同的臨床病理特征[33]。有一些研究發(fā)現(xiàn)腫瘤位于肺部中心位置的肺鱗狀細(xì)胞癌患者與腫瘤位于外圍的患者的預(yù)后沒有明顯差異[8，34]。例如，有研究表明肺鱗狀細(xì)胞中心癌和周圍癌的復(fù)發(fā)模式雖然不同，但是兩者的預(yù)后相同[8]。該研究通過測量軸向CT掃描圖像上的腫瘤中心與胸膜界面之間的距離，而不是通過其在主氣道上的實(shí)際分支順序來對腫瘤位置進(jìn)行分類，這種方法可能是不正確的。不正確的分類方法可能是導(dǎo)致中心癌和周圍癌的患者在預(yù)后上無差異的主要原因。

也有研究對來自SEER數(shù)據(jù)庫中診斷為非小細(xì)胞肺癌的43 803例患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)在肺鱗狀細(xì)胞癌患者中，腫瘤位于主支氣管的患者比腫瘤位于其他部位的患者的預(yù)后差[35]。導(dǎo)致這個(gè)情況的原因有三點(diǎn)：首先，主支氣管腫瘤患者需要進(jìn)行支氣管袖式肺葉切除術(shù)，而支氣管袖式肺葉切除術(shù)可能會(huì)導(dǎo)致這些患者的預(yù)后更差；其次，手術(shù)部位對治療結(jié)果有影響，腫瘤位于上葉的肺癌患者的手術(shù)后預(yù)后較好；最后，與肺部的任何其他位置相比，主支氣管更靠近重要器官，患有主支氣管腫瘤的患者重要器官受累的風(fēng)險(xiǎn)較高。

非小細(xì)胞肺癌的5年生存率為17%，發(fā)生轉(zhuǎn)移后的非小細(xì)胞肺癌的5年生存率為4%，并且其中90%的死亡都是由于癌癥的轉(zhuǎn)移[36]。有研究發(fā)現(xiàn)在肺鱗狀細(xì)胞癌患者中，非轉(zhuǎn)移組的預(yù)后好于轉(zhuǎn)移組[37-38]。Gu等[8]研究發(fā)現(xiàn)，存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的肺鱗狀細(xì)胞癌患者與沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者相比預(yù)后更差。有研究分析了268例肺鱗狀細(xì)胞癌患者，發(fā)現(xiàn)存在腫瘤浸潤、腫瘤切除不完全和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與患者的預(yù)后不良有關(guān)。他們還發(fā)現(xiàn)腫瘤切除不完全、淋巴管浸潤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，腫瘤復(fù)發(fā)也會(huì)使患者的生存率降低[39]。有研究發(fā)現(xiàn)，在接受全身性治療的409例非小細(xì)胞肺癌患者中，肝轉(zhuǎn)移、腎上腺轉(zhuǎn)移和腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的總生存率顯著降低。轉(zhuǎn)移到胸膜、心臟或心包、骨骼、腦和皮膚這幾個(gè)部位對患者的預(yù)后沒有影響[36]。一項(xiàng)在日本進(jìn)行的回顧性多中心研究發(fā)現(xiàn)，在被Nivolumab治療后，合并肝轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后比其他患者預(yù)后更差[40]。有研究發(fā)現(xiàn)隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對肺鱗狀細(xì)胞癌患者的預(yù)后有影響[41]。還有的研究發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移對肺鱗狀細(xì)胞癌患者來說是重要的預(yù)后因素[42]。

3 治療

Yang等[43]分析了4 984例ⅠA期的肺鱗狀細(xì)胞癌患者的肺葉切除時(shí)間與生存之間的關(guān)聯(lián)。發(fā)現(xiàn)在診斷后的第38天或者更晚的時(shí)間接受手術(shù)的患者的5年生存率顯著低于在更早期就接受手術(shù)的患者。放射療法是無法手術(shù)的Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇。有研究發(fā)現(xiàn)，放療期間腫瘤縮小的體積與肺鱗狀細(xì)胞癌患者的OS和PFS顯著相關(guān)，縮小的體積越大預(yù)后越好[44]。有研究表明，與手術(shù)后接受化療的肺鱗狀細(xì)胞癌患者相比，手術(shù)后同時(shí)接受放療和化療的患者預(yù)后更好，尤其是在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中這種治療效果更明顯。盡管對于手術(shù)后放化療是否可以為非小細(xì)胞肺癌患者帶來益處這一話題仍存在爭議，但是鑒于與肺腺癌相比，有關(guān)肺鱗狀細(xì)胞癌的治療研究進(jìn)展緩慢，靶向治療尚未成功應(yīng)用于該疾病，所以手術(shù)后的放化療可以推薦應(yīng)用于N2期的肺鱗狀細(xì)胞癌患者，但是此結(jié)論仍需進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證[45]。

肺鱗狀細(xì)胞癌缺乏有效的靶標(biāo)治療方法。盡管已鑒定出一些潛在的靶向標(biāo)志物，包括DDR2突變、PIK3CA、FGFR1和MET擴(kuò)增，但尚未在肺鱗狀細(xì)胞癌中針對特定的靶向藥物進(jìn)行驗(yàn)證。肺鱗狀細(xì)胞癌可用的一線化療方案是吉西他濱加順鉑，該方案近二十年來一直保持不變。但是，順鉑療法的有效緩解率(RR)<30%而且中位PFS只有3～5個(gè)月[25]。近年來，非小細(xì)胞肺癌的治療已經(jīng)取得了重大進(jìn)展，原因是EGFR TkIs和ALK抑制物的出現(xiàn)。然而，EGFR突變和ALK基因重排的發(fā)生率在肺鱗狀細(xì)胞癌患者中較低(分別約為2.7%和1.5%～2.5%)，因此只有少數(shù)肺鱗狀細(xì)胞癌患者可以選擇EGFR TKIs或ALK抑制劑[46-47]。一些研究提示肺鱗狀細(xì)胞癌可能根本不具有EGFR突變，有突變率較低的研究結(jié)果出現(xiàn)是由于混合組織學(xué)樣本(如腺鱗狀)被錯(cuò)誤地診斷為了肺鱗狀細(xì)胞癌[48]。因此，EGFR TkIs和ALK抑制物的益處主要限于非小細(xì)胞癌中非鱗狀細(xì)胞癌患者，但是無法提高大部分肺鱗狀細(xì)胞癌患者的生存率[7]。一項(xiàng)在全球23個(gè)國家的183個(gè)癌癥中心進(jìn)行的Ⅲ期隨機(jī)對照試驗(yàn)比較了阿法替尼(一種不可逆的ErbB家族阻滯劑)和厄洛替尼(一種可逆的EGFR TkIs)對晚期肺鱗狀細(xì)胞癌患者治療效果，發(fā)現(xiàn)使用阿法替尼的患者與使用厄洛替尼的患者相比，PFS和OS顯著增加，并且阿法替尼比厄洛替尼更安全[49]。但該研究表示，阿法替尼和厄洛替尼仍然只是肺鱗癌的二線用藥，且阿法替尼的EGFR的抑制也不是其改善肺鱗狀細(xì)胞癌患者預(yù)后的主要原因。

4 小結(jié)與展望

大多數(shù)肺鱗狀細(xì)胞癌患者確診時(shí)已經(jīng)是晚期[50]，對于化學(xué)療法或放射療法的敏感度也不如小細(xì)胞癌患者[2]。本文就自身因素(吸煙情況、性別、年齡、并發(fā)癥)、腫瘤因素(亞部位、轉(zhuǎn)移情況)和治療因素對肺鱗狀細(xì)胞癌預(yù)后的影響作討論，發(fā)現(xiàn)大部分影響因素都存在一定的爭議，且各因素之間也會(huì)互相影響。其原因大致可能為：(1)既往大多數(shù)研究為回顧性研究；(2)所選取的研究對象、樣本量、評判標(biāo)準(zhǔn)多存在異質(zhì)性以及疾病本身的異質(zhì)性；(3)分析時(shí)未能完全剔除混雜因素。鑒于有關(guān)肺鱗狀細(xì)胞癌的治療研究進(jìn)展緩慢，目前應(yīng)用的一線藥物治療效果不理想，針對已經(jīng)鑒定的潛在靶向標(biāo)志物進(jìn)行驗(yàn)證可以作為今后研究的一個(gè)重要方向。通過分析肺鱗狀細(xì)胞癌的預(yù)后影響因素可以發(fā)現(xiàn)，在人群中開展戒煙活動(dòng)，積極治療肺鱗狀細(xì)胞癌患者的并發(fā)癥可以一定程度上改善患者的預(yù)后。