徐春花 何卓俊 曾立 李庚喜 朱琪

肥胖是21世紀(jì)醫(yī)學(xué)的一個(gè)熱門詞匯，是由于機(jī)體攝入過量能量在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)橹|(zhì)，脂質(zhì)在體內(nèi)蓄意堆積的結(jié)果，也是一種與生活密切相關(guān)的慢性代謝性疾病，因此肥胖又名代謝綜合征[1]。伴隨科技的不斷發(fā)展和工作節(jié)奏的加快，不規(guī)律的飲食與作息習(xí)慣以及運(yùn)動(dòng)質(zhì)量的缺乏，導(dǎo)致肥胖在我們?nèi)粘Ｉ钪性桨l(fā)常見。國(guó)際上對(duì)于肥胖的衡量規(guī)定了一個(gè)指標(biāo)：體質(zhì)指數(shù)(BMI)[2]。2003年中國(guó)規(guī)定了BMI大于24為超重，大于28為肥胖[3]。2013年《柳葉刀》發(fā)布的一份報(bào)告稱超過28%的中國(guó)成年男性和27%的成年女性體質(zhì)量“超重”或“肥胖”[4]。而最近的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，目前我國(guó)BMI＞28 kg/m2的男女分別占被統(tǒng)計(jì)人群的17.10%和13.37%[5]，并且還呈現(xiàn)出明顯的上升趨勢(shì)。肥胖是一種獨(dú)立疾病，也是誘發(fā)2型糖尿病[6]、心腦血管疾病[7]及多種癌癥[8]的危險(xiǎn)因素，WHO將其列為導(dǎo)致疾病負(fù)擔(dān)的十大危險(xiǎn)因素之一[9]。

1 肥胖的發(fā)病機(jī)制與病因

1.1 生理原因

1.1.1 神經(jīng)系統(tǒng) 下丘腦控制著機(jī)體的多項(xiàng)機(jī)能活動(dòng)，并且與機(jī)體有著緊密的攝食調(diào)控[10]。脂肪組織能分泌一種名為“瘦素(Lepin)”的物質(zhì)，瘦素的本質(zhì)為一種蛋白質(zhì)激素，先天性的瘦素缺乏將會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重早發(fā)性肥胖[11]。瘦素能夠與下丘腦內(nèi)側(cè)的相關(guān)瘦素受體(LEPR)結(jié)合[12]，從而起到抑制食欲，增加能量消耗的作用。男女因性別不同而具有不同水平的性激素，因此體內(nèi)的瘦素分泌代謝也存在異樣的差別[13]。前阿片黑素細(xì)胞皮質(zhì)激素(POMC)突變會(huì)致使中樞黑素細(xì)胞皮質(zhì)素的減少，也是導(dǎo)致早發(fā)性肥胖的常見因素[14]。復(fù)旦大學(xué)一研究發(fā)現(xiàn)G蛋白偶聯(lián)受體GPR45也是通過對(duì)POMC的調(diào)控來控制體內(nèi)能量的代謝轉(zhuǎn)換，至此GPR45蛋白也是一種重要的調(diào)控機(jī)制[15]。參與肥胖的神經(jīng)調(diào)節(jié)的物質(zhì)還包括SIM1、NTRK2、BDNF、MC4R等等。這類信號(hào)物質(zhì)通過參與瘦素的調(diào)控通路來控制食欲以及能量的消耗[16]。神經(jīng)元纖毛和ALMS1 蛋白卻在機(jī)體的飽腹方面控制了肥胖，ALMS1蛋白也是導(dǎo)致肥胖綜合征的重要物質(zhì)[17]。除了以上講述的下丘腦系統(tǒng)，另有調(diào)查發(fā)現(xiàn)海馬回和邊緣系統(tǒng)在肥胖調(diào)節(jié)相關(guān)機(jī)制中也起著重要作用[18]。

1.1.2 脂肪組織 脂肪組織導(dǎo)致的肥胖大多與能量代謝有關(guān)。人體內(nèi)脂肪組織的存在形式分為兩大類，一類是通過三酰甘油的形式儲(chǔ)存起來白色脂肪組織(WAT)。而另一類是棕色脂肪組織(BAT)，與WAT恰恰相反，BAT是一類產(chǎn)熱器官，機(jī)體內(nèi)存在著WAT和BAT共同調(diào)節(jié)著代謝平衡[19]。對(duì)于肥胖患者而言BAT有著更直接的關(guān)聯(lián)。有很多人攝入的食物和能量并不多，也有一定的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度，但是往往卻體脂含量偏高，這有很大可能歸結(jié)于BAT的功能障礙[20]。對(duì)于營(yíng)養(yǎng)攝入而言，脂肪的攝入大于脂肪的氧化供能是導(dǎo)致肥胖的一條重要原因[21]。因此，機(jī)體內(nèi)脂肪的平衡受攝入和氧化分解供能的共同調(diào)節(jié)。脂肪組織是一大儲(chǔ)存攝入和儲(chǔ)存能量系統(tǒng)，人體攝入的脂肪過多的話，一部分通過脂肪組織的神經(jīng)負(fù)反饋調(diào)節(jié)來減少脂質(zhì)吸收，一部分通過加強(qiáng)脂肪的氧化供能來加強(qiáng)分解。

1.1.3 胰島素信號(hào)通路及受損 胰島素信號(hào)通路是一項(xiàng)由多種信號(hào)分子互相促進(jìn)激活且反應(yīng)非常復(fù)雜繁瑣的信號(hào)通路系統(tǒng)[22]。其中磷酸?；?激酶(PI3K)通路，是胰島素控制脂質(zhì)和能量轉(zhuǎn)化代謝的主要途徑。磷酸化后的胰島素受體底物(IRS)可以與PI3K結(jié)合，進(jìn)一步激活了下游AKT等通路產(chǎn)生下游反應(yīng)[23]。也有研究發(fā)現(xiàn)肝臟產(chǎn)生的胎球蛋白A能夠抑制胰島素產(chǎn)生胰島素抵抗從而導(dǎo)致肥胖[24]。影響控制胰島素通路的因素還有很多：例如飽腹感可以負(fù)反饋調(diào)節(jié)胰島素分泌就是其中一點(diǎn)，胃腸道的原因、機(jī)體攝入高低熱量的物質(zhì)等等都會(huì)影響機(jī)體的飽腹感[25]。

1.2 社會(huì)原因 有報(bào)道曾說在肥胖發(fā)生的因素中環(huán)境因素遠(yuǎn)比遺傳因素重要[26]。隨著社會(huì)的發(fā)展，社會(huì)因素在導(dǎo)致肥胖原因中的比重越來越大。社會(huì)地位的提高，應(yīng)酬的需求，社會(huì)壓力的增加，酗酒聚餐等活動(dòng)的增加成了導(dǎo)致肥胖的罪魁禍?zhǔn)?。肥胖所占比例與人群受教育程度，文化素養(yǎng)以及婚姻狀況之間存在著一定的比例關(guān)系。某些不同地區(qū)的理念(如：節(jié)儉因子理念)直接與肥胖比例掛鉤。早年的進(jìn)食習(xí)慣也是影響肥胖的重要因素[27]。早期給予固體食物或者高脂食物容易導(dǎo)致脂肪組織的增生[28]。

2 藥物治療

2.1 西藥治療

2.1.1 利拉魯肽 利拉魯肽是一種GLP-1受體激動(dòng)劑，主要通過作用于中樞及外周兩方面控制體質(zhì)量，從而達(dá)到減肥的目的。而GLP-1受體廣泛分布于全身中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道、脂肪組織等多個(gè)器官及組織[29]。利拉魯肽一方面直接作用于攝食中樞，從而抑制食欲，減少攝食量。通過調(diào)節(jié)下丘腦內(nèi)弓狀核飽食信號(hào)水平，使其飽食信號(hào)水平顯著增加，從而使飽腹感增加，減少熱量的攝入[30]。另一方面，它作用于胃腸道，將胃排空時(shí)間延遲、胃腸道蠕動(dòng)延緩，且減少胃泌素分泌，增加機(jī)體飽腹感，降低飲食量的攝入；此外，它還能增加能量耗損，促進(jìn)內(nèi)臟WAT向BAT轉(zhuǎn)化，促進(jìn)BAT產(chǎn)熱，從而促進(jìn)能量的耗損[31]。還有報(bào)道[32]稱，利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療肥胖2型糖尿病能夠有效降低血糖，改善胰島β細(xì)胞功能，并可降低BMI和發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究表明，在輔助飲食控制外加運(yùn)動(dòng)相同的情況下，3 mg的利拉魯肽與安慰劑相比較，能更加顯著地降低體質(zhì)量，經(jīng)過32周的治療，患者達(dá)到減重≥5%及≥10%的兩組數(shù)據(jù)，均取得了明顯且有效的減肥目標(biāo)(P＜0.001)[33]。但利拉魯肽存在嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)，包括惡心、嘔吐等。由于絕大多數(shù)患者能建立耐受機(jī)制，且隨著治療時(shí)間的不斷延長(zhǎng)，不良反應(yīng)能夠逐漸減輕，甚至消除[34-35]。

2.1.2 奧利司他(Orlistat) 奧利司他是一種作用于非中樞神經(jīng)系統(tǒng)的肥胖治療藥物。其僅對(duì)胃腸道起作用，通過與胃、胰脂肪酶的絲氨酸殘基聯(lián)系，抑制胃腸道內(nèi)分化脂肪所必須脂肪酶的活性，從而阻止三酰甘油水解其為可吸收的游離脂肪酸和單?；视王?，削減腸腔黏膜對(duì)膳食中脂肪(三酰甘油)的利用和吸收，最終促使脂肪由體內(nèi)解除到體外[36-37]。大量的臨床試驗(yàn)已表明，奧利司他具有很明顯的使機(jī)體體質(zhì)量減輕的作用。Torgerson等[38]針對(duì)3 305名患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，對(duì)比于安慰劑，奧利司他能夠使肥胖患者患糖尿病風(fēng)險(xiǎn)減少37.3%(P＜0.01)，且經(jīng)過4年隨訪，奧利司他組體質(zhì)量平均減少5.8 kg，安慰劑組均勻削減3.0 kg(P＜0.001)。但Yancy等[39]的研究提示，低碳水化合物飲食的患者與服用奧利司他同時(shí)采用低脂飲食的患者相比，兩者的減重效果相仿，但奧利司他組患者血壓更高。一項(xiàng)Meta分析的統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，對(duì)比西方少數(shù)民族(比白種人肥胖發(fā)病率更高且不易得到控制)和白種人，使用西布曲明的少數(shù)民族患者體質(zhì)量減少明顯少于白種人，但使用奧利司他的少數(shù)民族患者與白種人減重作用是相仿的[40]。此外，本品還可以降低糖尿病、高血壓、血脂異常等與肥胖癥相關(guān)因素的危險(xiǎn)系數(shù)，且多見胃腸道不良反應(yīng)。例如，服用奧利司他后胃腸道不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為便秘、腹痛、腹瀉、頭暈、月經(jīng)紊亂、皮疹等，這與其抑制胃腸道脂肪酶活性的機(jī)制密切相關(guān)[41]；另外有研究表明，長(zhǎng)期應(yīng)用該類藥物(特異性胃腸道脂肪酶抑制劑)可能導(dǎo)致脂溶性維生素缺乏[42]；長(zhǎng)期使用奧利司他可導(dǎo)致人體維生素諸如D、E、K等缺乏，如患者長(zhǎng)期接受奧利司他治療，建議在用藥前后至少2 h補(bǔ)充多種維生素復(fù)合制劑[43]。

2.1.3 鹽酸芬特明(Phentermine) 鹽酸芬特明屬于去甲腎上腺素能再攝取抑制劑，能夠刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)釋放涉及調(diào)控食欲的神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素，從而讓人產(chǎn)生抑制食欲和誘導(dǎo)飽腹感[44]。但鹽酸芬特明的常見神經(jīng)過敏、多動(dòng)、口干、失眠、便秘和頭痛等副反應(yīng)，還可能誘發(fā)蕁麻疹。Equip[45]和Conquer[46]的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，經(jīng)過1年的治療，鹽酸芬特明(15 mg)聯(lián)合托吡酯(92 mg)用藥治療，相對(duì)安慰劑可以多減重9.3%和8.8%，但最常見異常、口干、便秘、味覺障礙和失眠等不良反應(yīng)[47]。該藥與其他厭食藥(如芬氟拉明或右芬氟拉明)同用，有儀器心臟瓣膜缺損的報(bào)道[48]。另外鹽酸芬特明是一種間接作用的擬交感神經(jīng)藥，與、右苯丙胺相似，其可能會(huì)與其他藥物發(fā)生相互作用。鹽酸芬特明在胃腸道易吸收，一部分以原形藥物，另外一部分以代謝產(chǎn)物經(jīng)尿排泄[48]。本品作為厭食藥，適用于中-重度肥胖癥的短期治療[49-50]。

2.1.4 氯卡色林 氯卡色林是一種作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，5- 羥色胺受體(5-HT2C)是其特異性靶點(diǎn)，具有很強(qiáng)的控制食欲作用[51]。氯卡色林具有減肥作用，且對(duì)于心臟瓣膜和肺動(dòng)脈無任何影響[52]。與別的減肥藥不同，氯卡色林在達(dá)到減肥效用的同時(shí)，并且還能夠?qū)π穆室约暗兔芏戎鞍啄懝檀?LDL-C)水平有一定程度的改善作用[53]。它的優(yōu)勢(shì)并不僅僅是減肥療效，而是其具有比現(xiàn)有其他藥物更明顯的安全性[53]。此外，它對(duì)于2型糖尿病及有心血管風(fēng)險(xiǎn)因素人群也具有明確的益處，因此具有很好的市場(chǎng)前景[54]。

2.2 中藥治療 傳統(tǒng)中醫(yī)理論認(rèn)為，肥胖與痰、濕、氣虛等有關(guān)。如《黃帝內(nèi)經(jīng)》云：“素嗜肥甘，好酒色，體肥痰盛”；另有一些醫(yī)者提出“肥人多痰濕”“肥白人多濕”“肥人沉困怠情是氣虛”等中醫(yī)理論[55]。因此，采用中藥減肥，應(yīng)從益氣、健脾和化痰等途徑著手，利用中藥的優(yōu)勢(shì)，通過益消瀉的方法，調(diào)整人體各器官恢復(fù)原有功能，提高人體內(nèi)的能量代謝，促使人體內(nèi)多余的脂肪轉(zhuǎn)化成能量，最終達(dá)到健康減肥的目的[56]。中藥通過祛濕制水、活血、健脾、行氣等方法，有助調(diào)理臟腑和內(nèi)分泌，令身體氣血運(yùn)行更佳，可將體內(nèi)多余水分以及積聚于體內(nèi)的代謝廢物和毒素排除，加速新陳代謝[57]。

中藥減肥，主要是利用中藥的特殊配方，從健脾、化痰、補(bǔ)氣的角度出發(fā)，通過調(diào)整人體的機(jī)能，排出人體多余的水分和加快脂肪的代謝，達(dá)到治療肥胖的目的。常用的減肥中藥有山楂、決明子、蒼術(shù)、女貞子等，這些都是很好的健脾胃祛濕的中藥。其中，山楂含山楂酸、鞣酸、皂甙、果糖、維生素C、蛋白質(zhì)、脂肪油、氨基酸、酒石酸、檸檬酸、黃酮類、內(nèi)脂、鮮脂酶、糖類及鈣、磷、鐵等，具有擴(kuò)張血管、減輕心臟負(fù)荷、增加冠狀動(dòng)脈血流量，改善心肌供血、供氧、緩解心絞痛，對(duì)胸悶、心悸有一定療效，通過對(duì)脾消食積從而使血脂降低，達(dá)到輕身減肥的功效[58]。《神農(nóng)本草經(jīng)》記載，決明子其性甘苦微寒，歸肝、膽、腎三經(jīng)，有清肝明目，潤(rùn)腸通便，降脂瘦身的功效[59]；蒼術(shù)中含有揮發(fā)油成分及蒼術(shù)醇、β- 桉葉醇等成分，具有很好的降血糖、降血脂及減肥等功效[58]；女貞子具有滋補(bǔ)腎肝，能降低三酰甘油和膽固醇，因此用于降脂減肥[58]。

另外，一些中藥復(fù)方也在肥胖以及肥胖并發(fā)癥的治療過程中顯示出良好的功效[60-61]。其中，防己黃芪湯，主治肌肉結(jié)實(shí)型肥胖癥；荷術(shù)湯，主治由肥胖引起的高血脂、高血壓；輕身一號(hào)，主治單純性肥胖癥；三花減肥茶，主治單純型肥胖癥；實(shí)消痞丸，主治高脂血癥型肥胖癥；還童茶，主治年老體弱肥胖癥；平陳湯，主治脾虛濕盛型肥胖病；消痰健脾湯，主治脾虛痰盛型肥胖癥；清宮仙藥茶，不僅能消脂減肥，還可用于治療單純性肥胖癥和高脂血癥。

2.3 中西藥結(jié)合治療 消脂方聯(lián)合二甲雙胍治療方案是將傳統(tǒng)中醫(yī)中藥理論和西醫(yī)西藥理論結(jié)合的臨床實(shí)踐[62-63]。近現(xiàn)代中醫(yī)理論中認(rèn)為，脾虛陽(yáng)痿和機(jī)體內(nèi)痰液的瘀積是導(dǎo)致肥胖的首要因素。因此它的癥狀表現(xiàn)又與“濕及痰瘀”有關(guān)，與人體五臟密切相關(guān)。其治療的關(guān)鍵在于是否能疏肝活血、降濁化痰、健脾益腎。而消脂方中含有的大黃具有活血化瘀破積之功效；炒白術(shù)，陳皮等有健脾理氣，化痰作用；焦山楂制成紅曲，可健脾消食；澤蘭具有疏肝健脾功效；干姜素有溫通靜脈的奇用；何首烏更是解毒補(bǔ)腎妙藥；忍冬藤可用于疏風(fēng)通絡(luò)，清熱解毒；知母和石膏能夠傾瀉火氣；黃連、黃芩兩者有清熱燥除濕氣的功效。通過各種藥物的配合使用，方能促進(jìn)氣血旺盛，疏肝解郁和消除瘀血痰濁。而二甲雙胍可對(duì)抗人體內(nèi)膽固醇的生物合成或儲(chǔ)存，降低機(jī)體內(nèi)三酰甘油和總膽固醇的水平，從而逆轉(zhuǎn)脂肪肝等疾病。有研究表明[64-65]，二甲雙胍通過改變機(jī)體內(nèi)的脂肪分布的方式，從而達(dá)到減少腹部脂肪堆積的功效，這對(duì)于治療腹部肥胖特別適合。由于其抑制胰島素的抵抗作用明顯，所以服用后可減少體內(nèi)游離脂肪酸的形成，因此降低機(jī)體內(nèi)的脂肪含量。

綜上所述，二甲雙胍聯(lián)合消脂方治療肥胖癥的應(yīng)用效果確切，能夠有效將體質(zhì)量控制住，使體脂減少，腰臀比改善，并且無明顯副作用，值得推廣使用。

3 總結(jié)和展望

肥胖患者如何通過減輕體質(zhì)量，治療自身的肥胖，維持自身機(jī)體健康是一個(gè)極其復(fù)雜漫長(zhǎng)的過程。盡管現(xiàn)代生活方式的調(diào)整對(duì)肥胖的長(zhǎng)期療效并不明確，但總體來說，選擇并保持健康的生活方式，維持營(yíng)養(yǎng)攝入與代謝的平衡仍是防治肥胖及其并發(fā)癥的基礎(chǔ)。近年來，多種減肥藥物的上市雖然增加了我們藥物治療的選擇性，但鑒于西布曲明等藥物的前車之鑒[66]，我們?cè)谥委煼逝值倪@條道路上，還需要花費(fèi)更長(zhǎng)的時(shí)間以及更多的循證醫(yī)學(xué)研究，來進(jìn)一步對(duì)肥胖的藥物治療進(jìn)行規(guī)范化處理。近期研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群參與調(diào)控機(jī)體能量代謝，腸道菌群失調(diào)容易導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生肥胖，目前關(guān)于通過調(diào)控腸道菌群來減肥的研究常見各種文獻(xiàn)報(bào)道[67-68]。目前雖然基于中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論治療肥胖在醫(yī)療界取得了不小成就，但我們還可以結(jié)合現(xiàn)代科學(xué)醫(yī)學(xué)理論，不斷深入研究主要減肥作用機(jī)制，為肥胖的治療開辟出安全有效的治療方案。