黃蓉蓉 丁桂榮

1 空軍軍醫(yī)大學(xué)軍事預(yù)防醫(yī)學(xué)系輻射防護醫(yī)學(xué)教研室，西安 710032；2 山東第一醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，泰安 271000

放療是惡性腫瘤的主要治療方法之一，隨著立體定向放療和三維適形調(diào)強放療等技術(shù)的發(fā)展，腫瘤患者的預(yù)后得到了明顯改善，但放療帶來的并發(fā)癥依然存在。放射性腦損傷（radiation-induced brain injury，RBI）是頭頸部及顱內(nèi)原發(fā)和繼發(fā)腫瘤患者接受放療后出現(xiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥，可造成腦組織壞死、水腫和脫髓鞘，在臨床上主要表現(xiàn)為認(rèn)知和記憶出現(xiàn)偏差等。由于RBI 的發(fā)病機制尚不明確，所以目前缺乏高效且有針對性的治療方法。小膠質(zhì)細(xì)胞（microglia，MG）是腦內(nèi)固有的免疫細(xì)胞，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）的損傷及病情發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。我們就MG 在RBI 中的作用及其機制的研究進展進行綜述。

1 RBI 的發(fā)病機制

目前，關(guān)于RBI 的發(fā)病機制有以下幾種假說：血管損傷[1]、炎癥免疫反應(yīng)和脫髓鞘等。其中，炎癥免疫反應(yīng)在RBI 的發(fā)生過程中發(fā)揮著不可忽視的作用[2]。賈慶明等[3]報道炎癥反應(yīng)可能導(dǎo)致RBI，炎癥因子大量產(chǎn)生是許多神經(jīng)退行性疾病的致病機制，并且提到CNS 在受到射線照射時，可通過膠質(zhì)細(xì)胞引起腦內(nèi)一系列急性和慢性炎癥反應(yīng)[3]。黃旭銳和黃海威[2]報道顱腦受到電離輻射時，射線會引起CNS 組織細(xì)胞的損傷，進而誘發(fā)炎癥反應(yīng)，而炎癥反應(yīng)則進一步加重腦損傷[2]，MG 則是參與大腦炎癥反應(yīng)的主要因素之一[3]。Peng 等[4]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大腦受到β 射線照射后，會引起腦部嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，進一步研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，炎癥因子是造成腦白質(zhì)損傷和腦水腫的主要原因。Lumniczky等[5]提出神經(jīng)炎癥是大腦受到照射后的固有并發(fā)癥，與放療后認(rèn)知功能的下降直接相關(guān)，并且研究結(jié)果已經(jīng)證實，電離輻射主要通過MG 的激活誘導(dǎo)腦內(nèi)炎癥反應(yīng)。射線照射可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，使血管管腔狹窄或閉塞，形成血栓，最終導(dǎo)致腦組織缺血壞死。射線照射也可直接損傷少突膠質(zhì)細(xì)胞，引起脫髓鞘改變[3]，損傷的髓鞘可使神經(jīng)沖動傳遞受阻，并使神經(jīng)元變性壞死，進而導(dǎo)致腦損傷。

2 MG

2.1 MG 的起源

MG 是大腦細(xì)胞中特有的且有免疫作用的一類細(xì)胞，占所有神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)細(xì)胞的10%～15%[6]，其主要作用是維持CNS 內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。其來源有3 種說法：（1）腦內(nèi)MG 來源于單核-巨噬系統(tǒng)，即起源于胚胎時期中胚層的骨髓造血干細(xì)胞，在胚胎發(fā)育早期移行至神經(jīng)管后定植并發(fā)育成為MG；（2）MG 來源于神經(jīng)系統(tǒng)上皮細(xì)胞，在胚胎時期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的過程中，經(jīng)特異性誘導(dǎo)分化作用，一部分分化為膠質(zhì)細(xì)胞，其中一支分化為MG；（3）MG是在血液循環(huán)系統(tǒng)的單核細(xì)胞系發(fā)育成熟以后，由血液中的單核細(xì)胞經(jīng)由循環(huán)到達CNS，進入CNS之后逐漸分化成熟為MG。目前較為主流的是第1 種說法[7]。

2.2 MG 的極化分型及其作用

小鼠MG （BV-2 細(xì)胞）具有很強的形態(tài)可塑性，正常生理情況下，大部分細(xì)胞處于靜息態(tài)，胞體較小，呈圓形或橢圓形，自胞體發(fā)出細(xì)長且?guī)в蟹种У耐黄稹Ｔ谠摖顟B(tài)下，MG 可以通過不斷伸縮其細(xì)小的分支來監(jiān)測腦內(nèi)微環(huán)境[8]，而且還可以與腦中相鄰神經(jīng)元形成突觸通訊來重塑神經(jīng)回路[9]。當(dāng)機體受到外界刺激時，可誘導(dǎo)靜息態(tài)的MG 激活，發(fā)生形態(tài)和功能的改變，胞體變大，突起變粗短，呈圓形或“阿米巴”狀，并具有細(xì)胞吞噬、抗原提呈、產(chǎn)生氧自由基、產(chǎn)生細(xì)胞因子和生長因子等功能[10]。

MG 激活后可極化為2 種不同類型的細(xì)胞。在不同因素刺激下，激活的BV-2 細(xì)胞可呈現(xiàn)出表型和功能完全相反的2 種極化類型，即M1 型（經(jīng)典激活）和M2 型（替代激活）。M1 型細(xì)胞可以通過釋放多種趨化因子和炎癥因子清除病原體、損傷細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞，發(fā)揮免疫效應(yīng)，但釋放大量的炎癥介質(zhì)如NO 和氧自由基等也會引起神經(jīng)毒性，損傷正常神經(jīng)細(xì)胞，加重神經(jīng)損傷[11]。與其相反的是，M2 型細(xì)胞可通過釋放一系列調(diào)節(jié)因子，包括腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、血管內(nèi)皮生長因子和抗炎介質(zhì)，如轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor，TGF-β）、白細(xì)胞介素10（interleukin-10，IL-10）等，減少或減輕神經(jīng)炎癥的發(fā)生和發(fā)展，促進神經(jīng)組織修復(fù)和神經(jīng)再生[12]。MG 激活在由各種CNS疾病誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥的病理生理學(xué)中起重要作用。據(jù)文獻報道，較低劑量的射線照射即可激活MG，激活的MG 分泌促炎介質(zhì)和神經(jīng)毒素，導(dǎo)致促炎信號級聯(lián)擴大[13]。Peng 等[4]測試了MG 分別在3、5、8、10 Gy 射線照射后的效應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，細(xì)胞上清液中炎癥介質(zhì)水平在3 Gy 和5 Gy 照射時沒有變化，但在8 Gy 和10 Gy 照射時顯著升高?；罨腗G可釋放TNF、IL-6、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白1α、金屬蛋白酶等，這些因子反過來又能促進MG 的激活和聚集，加速炎癥反應(yīng)的進展[2]，導(dǎo)致神經(jīng)元損傷[14]。

3 MG 的激活通路

3.1 TOLL 樣信號通路

TOLL 樣受體（TOLL-like receptors，TLRs）蛋白屬于I 型跨膜糖蛋白[15]。TLRs 可通過特異性識別病原相關(guān)分子模式（PAMPs）和損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）介導(dǎo)免疫反應(yīng)，這一反應(yīng)在CNS 疾病中發(fā)揮著不可忽視的作用。TLRs 由3 部分組成：具有特異性識別功能的胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)。TLRs 胞內(nèi)區(qū)與相關(guān)接頭分子結(jié)合，激活其信號通路，參與下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。近年來研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TLRs 有2 條經(jīng)典的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路：（1）由髓樣分化因子 88（myeloid differentiation factor 88，MyD88）和含TOLL IL-1 受體域銜接蛋白（TIRAP）介導(dǎo)的MyD88 依賴型信號通路；（2）由β 干擾素TIR 結(jié)構(gòu)域銜接蛋白（interferon-β TIR domain adaptor protein，TRIF）和運輸關(guān)聯(lián)膜蛋白（TRAM）介導(dǎo)的MyD88非依賴型信號通路[16]。MyD88 可介導(dǎo)除TLR3 外的多種TLRs 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，而TRIF 只可介導(dǎo)TLR3和TLR4 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，僅有TLR4 既可以通過MyD88介導(dǎo)的MyD88 依賴型信號通路，也可以通過TRIF介導(dǎo)的MyD88 非依賴型信號通路產(chǎn)生炎癥因子，繼而引發(fā)炎癥反應(yīng)[15]。

TLR4 是BV-2 活化并發(fā)揮特定作用的不可忽視的受體之一，當(dāng)胞外區(qū)的TLR4 被激活后，經(jīng)過一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)到達胞內(nèi)區(qū)，TLR4 胞內(nèi)區(qū)能夠與接頭分子MyD88 和受體域銜接蛋白（TIRAP）發(fā)生作用。經(jīng)配體刺激后，MyD88 通過其死亡結(jié)構(gòu)域與IL-1 受體相關(guān)激酶4（IL-1 receptor associated kinase-4，IRAK-4）相互作用。反過來IRAK-4 可導(dǎo)致IRAK-1 發(fā)生磷酸化而激活，激活的IRAK-1 與TNF 受 體 相 關(guān) 因 子6（ TNF receptor-associated factor-6，TRAF-6）發(fā)生作用，從而激活核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）抑制蛋白（inhibitor of NF-κB，IκB）激酶（IKK）復(fù)合體，該復(fù)合體可觸發(fā)絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）和NF-κB 信號通路。向彬等[17]研究結(jié)果顯示，脂多糖刺激MG 可使其發(fā)生異?；罨琓LR4/MyD88 信號通路被激活，參與炎癥反應(yīng)。同時孫靜等[18]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與BV-2 共培養(yǎng)后，人脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞能下調(diào)由脂多糖誘導(dǎo)的BV-2中TLR4/TRIF 信號通路相關(guān)蛋白的表達，進而抑制細(xì)胞向M1 型極化，誘導(dǎo)其向M2 型極化。賈慶明等[3]報道，射線照射后，腦內(nèi)MG 中TLR2 和TLR4 表達水平升高，進而激活MyD88/NF-κB 信號通路，釋放大量炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥的發(fā)生，而神經(jīng)炎癥可進一步加重腦損傷。

3.2 MAPK 信號通路

MAPK 是MG 氧化還原信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的重要激酶，調(diào)控促炎因子、趨化因子和酶類的基因表達[19]，是細(xì)胞內(nèi)重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)之一。在未受刺激的細(xì)胞內(nèi)，MAPK 處于靜止?fàn)顟B(tài)。細(xì)胞受到來自射線和生長因子等因素的刺激后，MAPK 可接收MAPK激酶（MKK）和MAPK 激酶激酶（MKKK）的活化信號而被激活，表現(xiàn)為逐級磷酸化，共同調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、分化和炎癥反應(yīng)等多種重要的細(xì)胞生理和（或）病理過程。已明確的MAPK 信號通路有4條，包括細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signalregulated protein kinase，ERK）、p38 蛋白激酶、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun NH2-terminal kinase，JNK）和ERK5 亞家族。目前研究最多的是ERK、p38 和JNK 這3 條信號通路，其主要以非磷酸化形式存在于細(xì)胞質(zhì)中。據(jù)報道ERK 信號通路與細(xì)胞的存活和增殖有關(guān)，可以抑制細(xì)胞程序性凋亡，過度激活的ERK 可導(dǎo)致細(xì)胞增殖和惡性轉(zhuǎn)化。p38 作為應(yīng)激活化蛋白激酶在細(xì)胞應(yīng)激、凋亡和炎癥反應(yīng)中起關(guān)健作用[19]，參與許多病理過程的發(fā)生。JNK家族可參與由輻射和溫度變化等引起的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)，是細(xì)胞應(yīng)對應(yīng)激反應(yīng)時信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵分子。

ERK、p38 和JNK 這3 條信號通路均可參與腦內(nèi)MG 的激活，顏南[19]的實驗結(jié)果顯示，氟可以誘導(dǎo)MG 激活，釋放炎癥因子TNF-α 和IL-1β 等促進神經(jīng)元凋亡。在此過程中p38和JNK 磷酸化水平升高，而對ERK 及其磷酸化水平作用不明顯，并且在阻斷JNK 通路后，TNF-α 和IL-1β 表達水平降低。陳賓[20]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MAPK/ERK 通路可能通過下調(diào)炎癥因子TNF-α 等的表達來降低視神經(jīng)損傷并促進MG 激活。

3.3 Notch 信號通路

Notch 通路結(jié)構(gòu)簡單，進化上高度保守，是調(diào)控胚胎發(fā)育的重要信號通路[21]。在CNS 中，Notch信號通路調(diào)控著神經(jīng)干細(xì)胞或前體細(xì)胞的增殖和分化，成熟神經(jīng)元的遷移，以及突觸的可塑性和興奮性[22]。目前研究結(jié)果顯示，哺乳動物表達4 種Notch受體（Notch1～4）和5 種Notch 配體（Delta-Like1、3、4 和Jagged1～2）。值得注意的是，Notch1 受體及其配體Jagged1 是Notch 信號通路中被廣泛研究的代表性蛋白[23]，在CNS 中，MG 可表達Notch通路相關(guān)分子，且活化后的MG Notch1 受體及其配體Jagged1 的表達水平均上調(diào)[24]。此研究結(jié)果還顯示，通過脂多糖和IL-4 分別刺激MG，可使MG 通過Notch 信號通路向不同極化類型激活。最新研究結(jié)果表明，矮小相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子1（runt-related transcription factor 1，Runx1）基因敲除可通過下調(diào)Notch 信號通路激活M1 型MG[25]。同時，過度活化的MG 可引起促炎癥因子IL-1β、IL-6 和TNF-α等的大量釋放，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥的發(fā)生[21]。

3.4 糖原合成酶激酶（glycogen synthase kinase，GSK）3β 信號通路

GSK-3β 是一種在進化上高度保守的絲氨酸/蘇氨酸激酶，廣泛表達于不同的大腦區(qū)域，包括杏仁核、前額葉皮質(zhì)和海馬，其被認(rèn)為是應(yīng)激敏感的大腦區(qū)域[23,26]。GSK-3β 可作用于多數(shù)結(jié)構(gòu)蛋白和轉(zhuǎn)錄因子，參與許多生理和病理過程，包括糖原代謝、細(xì)胞周期控制、細(xì)胞凋亡、胚胎發(fā)育、細(xì)胞分化、細(xì)胞活性、微管功能、細(xì)胞黏附和炎癥反應(yīng)[27]。Hoeflich 等[28]首次提出了GSK-3β 與NF-κB的關(guān)系。GSK-3β 可以激活NF-κB 炎癥信號通路[29]，直接調(diào)控p53 促進細(xì)胞凋亡。而且有證據(jù)表明GSK-3β 可以介導(dǎo)MG 促炎因子的釋放[26]，活化的MG GSK-3β 活性增強，而GSK-3β 可以調(diào)節(jié)BV-2的激活，促進細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子。

3.5 NF-κB 信號通路

NF-κB 是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中重要的“交通樞紐”，是調(diào)控炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因子[19]。在正常生理情況下，NF-κB 與IκB結(jié)合形成穩(wěn)定的復(fù)合物存在于胞漿中，該復(fù)合物屏蔽NF-κB 的核定位信號序列（NLS）和核輸出信號序列（NES），阻止NF-κB 由胞漿進入細(xì)胞核，從而無法與目的基因結(jié)合，抑制NF-κB 的活性。當(dāng)NF-κB 的受體受到外界刺激時，可激活I(lǐng)κB 激酶（IKK）復(fù)合體，激活后的IκB 激酶（IKK）復(fù)合體可以導(dǎo)致IκB 發(fā)生磷酸化，進而使得IκB 從p65/p50 復(fù)合體中降解。當(dāng)IκB 被降解后，p65/p50 異二聚體進入細(xì)胞核與DNA 上相應(yīng)靶基因調(diào)控元件特異性結(jié)合，導(dǎo)致相關(guān)炎癥因子的表達[16]。研究結(jié)果顯示，NF-κB 在MG 過度活化引發(fā)炎癥反應(yīng)中起關(guān)鍵作用，NF-κB 的激活可誘發(fā)大量促炎因子和活性氧（ROS）產(chǎn)生，進而導(dǎo)致神經(jīng)元損傷[19]。研究結(jié)果還證實，氟可以引起B(yǎng)V-2 細(xì)胞過度活化，并可通過激活NF-κB 信號通路升高炎癥因子IL-6 和TNF-α 等的表達水平，而使用NF-κB抑制劑，可以顯著降低其表達水平，這進一步揭示了NF-κB 信號通路對MG 炎癥因子的調(diào)控作用[19]，同時NF-κB 信號通路可以高效誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子（如TNF-α 和IL-1β 等）、趨化因子、黏附分子[如細(xì)胞間黏附分子1（ICAM-1）和血管細(xì)胞黏附分子1（VCAM-1）]等基因的表達，使炎癥反應(yīng)級聯(lián)放大。

3.6 Janus 激酶（Janus kinase，JAK）/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（signal transducer and activator of transcription，STAT）信號通路

JAK/STAT 信號通路是許多炎癥調(diào)節(jié)性介質(zhì)引起的最重要的級聯(lián)反應(yīng)之一[30]，不僅參與細(xì)胞的增殖、分化和凋亡等許多重要的生理過程，還可參與眾多CNS 疾病的炎癥反應(yīng)過程[31]。該信號通路的作用機制大致如下：（1）細(xì)胞因子與胞質(zhì)中相應(yīng)受體結(jié)合，使受體構(gòu)象發(fā)生變化，進而誘導(dǎo)受體相關(guān)激酶JAK 家族的磷酸化[32]；（2）磷酸化的JAK 家族進一步誘導(dǎo)相應(yīng)受體酪氨酸殘基磷酸化，為STAT 提供了附著點，進而促使STAT 發(fā)生磷酸化；（3）磷酸化的STAT 形成二聚體后轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，在細(xì)胞核中特異性識別相應(yīng)靶基因的啟動子序列，進而調(diào)節(jié)這些細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄，參與調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。近年來的研究結(jié)果顯示，IL-10 激活JAK/TYK2/STAT3 通 路 和IL-4/IL-13 激 活JAK1/3-STAT6 通路[31]均可誘導(dǎo)MG M2 型極化，減少神經(jīng)炎癥的發(fā)生，促進神經(jīng)組織修復(fù)和神經(jīng)再生。最新研究結(jié)果表明，下調(diào)JAK2/STAT3 信號通路可抑制MG 異常活化，改善神經(jīng)炎癥損傷[33]。

3.7 磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶體蛋白 （ phosphoinositide-3-kinase/protein kinase B/ mammalian target of rapamycin，PI3K/Akt/mTOR）信號通路

PI3K/Akt/mTOR 信號通路在BV-2 細(xì)胞活化中的作用存在爭議[30]。PI3K 由p85 和p110 構(gòu)成，不僅具有絲氨酸/蘇氨酸激酶活性，也具有磷脂酰肌醇激酶的活性。一些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物及細(xì)胞因子等均能誘導(dǎo)PI3K 通路的啟動。這些因子首先啟動受體酪氨酸激酶（RTK），從而發(fā)生自磷酸化。PI3K募集到活化的受體后，在質(zhì)膜上產(chǎn)生第二信使3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphate，PIP3），PIP3 與 細(xì) 胞 內(nèi) 的 信 號 蛋 白Akt 和磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1（PDK1）結(jié)合，經(jīng)一系列反應(yīng)，導(dǎo)致Akt 發(fā)生活化。Akt 是PI3K 通路下游主要的傳導(dǎo)分子。該家族主要有3 個成員：Akt1、Akt2 和Akt3。其中，Akt1 參與了許多類型癌癥的發(fā)生；Akt2 是胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的一個重要信號分子；而Akt3 則主要在腦部表達，通過直接和間接2 種途徑啟動其底物mTOR，進而參與各種功能。

Emmetsberger 等[34]提出PI3K/Akt/mTOR 通路可以通過CD74 受體觸發(fā)，而巨噬細(xì)胞遷移抑制因子（MIF）能夠促進CD74 受體的激活，在脊髓損傷模型中，MIF 抑制了MG M1 型的激活，減輕了損傷部位周圍繼發(fā)性損傷的受損程度。Huang 等[35]研究結(jié)果顯示，人第10 號染色體缺失的磷酸酶（PTEN）是一種脂質(zhì)蛋白磷酸酶，是PI3K/Akt/mTOR信號通路的主要負(fù)調(diào)控因子，在慢性周圍神經(jīng)損傷模型中，PTEN 基因的過表達顯著降低了MG 和星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活，并防止了神經(jīng)性疼痛。

4 射線誘導(dǎo)MG 活化信號通路

MG 活化的信號通路在各種CNS 疾病中研究較多，但關(guān)于射線誘導(dǎo)MG 活化的機制目前尚不清楚。據(jù)文獻報道有以下幾種信號通路的參與：p38 MAPK[36]、TOLL/MyD88[3]、NF-κB[37]、絲裂原活化蛋白激酶（MEK）/ERK/c-Jun 和ATP-嘌呤能門控離子通道型受體7（purinergic ligand-gated ion channel 7 receptor，P2X7R）[38]。盧奎等[36]研究發(fā)現(xiàn)，CO 釋放分子3（CORM-3）可以通過下調(diào)p38 MAPK信號通路，抑制MG 的激活，減少MG 釋放炎癥因子ICAM-1，進而抑制其炎癥反應(yīng)。賈慶明等[3]提出，射線照射可導(dǎo)致腦中MG 的功能發(fā)生紊亂，TLR2、TLR4 高表達，進而激活MyD88/NF-κB 信號通路，誘導(dǎo)TNF-α 和IL-1β 等多種炎癥因子的釋放，造成免疫炎癥損傷。NF-κB 信號通路可觸發(fā)MG 的激活和照射后炎癥因子釋放，將MG 暴露于照射劑量＞16 Gy 的環(huán)境中，照射結(jié)束3 h 后，可見NF-κB p65 亞基發(fā)生核易位，炎癥因子TNF-α和IL-6 等表達水平升高[39]。

4.1 MEK/ERK/c-Jun 信號通路

絲氨酸63 和絲氨酸73 是c-Jun N 末端常見的磷酸化位點，易被各種刺激誘導(dǎo)發(fā)生磷酸化，進而激活c-Jun。有文獻報道，MG 經(jīng)射線照射后，c-Jun 的激活與相關(guān)炎癥因子的表達水平升高具有相關(guān)性[38]，并且照射后BV-2 細(xì)胞的ERK1 和ERK2也快速發(fā)生磷酸化，這是輻射誘導(dǎo)c-Jun 發(fā)生激活不可或缺的因素。同時，Deng 等[40]在射線刺激BV-2 細(xì)胞的實驗中發(fā)現(xiàn)，抑制MEK1 的表達可降低ERKs 和c-Jun 的磷酸化水平，可以說ERK1 和ERK2 的激活依賴于MEK1 的功能，因此，推測MEK/ERK/c-Jun 通路可能是輻射引起MG 激活的重要通路之一。

4.2 ATP/P2X7R 信號通路

P2X7R 和嘌呤能受體G 蛋白偶聯(lián)受體12（P2Y12）與BV-2 的遷移和活化密切相關(guān)[38]。在早期RBI 中，嘌呤能受體G 蛋白偶聯(lián)受體12（P2Y12）是ATP 誘導(dǎo)BV-2 細(xì)胞趨化反應(yīng)的基本位點。據(jù)文獻報道，在RBI 引起的BV-2 細(xì)胞激活的實驗研究中，活化的細(xì)胞可以釋放ATP，但當(dāng)細(xì)胞過度活化時，胞外可釋放過多的ATP，進而激活P2X7R，這一過程可以加劇BV-2 細(xì)胞的活化和炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，導(dǎo)致神經(jīng)元損傷加重，而過度活化的BV-2細(xì)胞可以釋放更多的ATP 和炎癥因子，這是一個神經(jīng)毒性循環(huán)過程[41]。因此，推測ATP/P2X7R通路可能是輻射引起MG 激活的通路之一。

5 小結(jié)與展望

目前對RBI 的臨床治療方法尚不成熟，RBI仍是臨床工作中的難點之一。隨著對MG 研究的不斷深入，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，可以通過調(diào)控MG 的極化類型，促使M1 型向M2 型轉(zhuǎn)化，減少神經(jīng)炎癥的發(fā)生，促進神經(jīng)組織修復(fù)和神經(jīng)再生，為RBI 的治療提供新方向[14]。但現(xiàn)階段研究者對MG 不同極化狀態(tài)的深入探討較少，且MG 的極化很難控制，MG 表型轉(zhuǎn)換的臨床應(yīng)用仍存在很大的問題。因此，了解MG 表型動態(tài)的轉(zhuǎn)換過程及結(jié)果，可能有助于為RBI 的治療提供新的治療途徑，并將其表型轉(zhuǎn)換運用于臨床工作中，這對于提高患者遠(yuǎn)期生存質(zhì)量有著深遠(yuǎn)意義。

利益沖突本研究由署名作者按以下貢獻聲明獨立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻聲明黃蓉蓉負(fù)責(zé)文獻的查閱、綜述的撰寫；丁桂榮負(fù)責(zé)綜述的審閱。