樊劍 趙家義 周慈航 劉百求 高雪峰 韓一平

1海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科,上海 200433;2海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,上海200433

惡性腫瘤是臨床上常見的慢性病,惡性腫瘤合并靜脈血栓 (venous thromboembolism,VTE)患者的發(fā)病率高達20%,是癌癥患者的重要并發(fā)癥及非癌癥死亡的主要原因[1]。目前對VTE研究較為廣泛,癌癥并發(fā)VTE 風(fēng)險是普通人群的4～7 倍,通常發(fā)生在癌癥確診后的最初3 個月,加強適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施可以減少一半以上肺栓塞的病死率[2]。VTE危險因素包括癌癥類型、分期、治療和伴隨疾病,其中胰腺癌、腦癌和卵巢癌的發(fā)生率最高[3]。VTE 相關(guān)的風(fēng)險評估模型適用于預(yù)測原發(fā)性或復(fù)發(fā)性VTE,常見的 模型包括Khorana、Vienna CATS、PROTECHT、COMPASS-CAT、CATS列線圖和Ottawa評分,但其敏感性、特異性有待進一步完善。生物標(biāo)志物是近年來一直備受關(guān)注的研究熱點,因其為無創(chuàng)、低成本、精準(zhǔn)和易區(qū)分的可測量生物學(xué)參數(shù),可有助于VTE的預(yù)測、診斷和預(yù)后模型的判斷。本文對于VTE的流行病學(xué)、危險因素、生物學(xué)標(biāo)志物等方面進行探討。

1 流行病學(xué)研究

長期以來,癌癥和VTE之間有著緊密的聯(lián)系,癌癥患者發(fā)生VTE的風(fēng)險要比普通人群高得多。所有新發(fā)VTE中約20%與癌癥有關(guān),約8%的癌癥患者在確診或疾病進展后1年內(nèi)發(fā)生了VTE[4]。Horsted等[5]報道癌癥中VTE的發(fā)生率為每年1.4%,在轉(zhuǎn)移性的高風(fēng)險癌癥患者中的總發(fā)病率為每年6.8%。目前癌癥類型中并發(fā)VTE 發(fā)生率最高的是胰腺癌,其次是腦癌、卵巢癌,后續(xù)研究還發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤相關(guān)VTE 的復(fù)發(fā)率為每年9.6%,惡性腫瘤相關(guān)VTE的病死率高達67.7%[6]。

2 危險因素

2.1 患者自身危險因素 癌癥患者本身存在發(fā)展為VTE的危險因素,主要包括6種。(1)年齡:一般而言,VTE發(fā)病率隨年齡呈指數(shù)增長,與45～54 歲年齡段相比,85歲以上的VTE發(fā)病率高出將近10 倍[7],然而Chew 等[8]在非小細胞肺癌患者的研究中,發(fā)現(xiàn)年齡小于45 歲患者VTE發(fā)生的風(fēng)險是75歲以上患者的3倍。(2)性別:女性發(fā)生VTE的風(fēng)險更高,男性則更容易發(fā)生動脈血栓[9]。但也有研究得出相反結(jié)果,發(fā)現(xiàn)性別與VTE 的發(fā)生率無關(guān)[8]。(3)種族:Khorana等[9]研究表明,黑人的VTE 發(fā)生率最高,其次是白人和西班牙人。相反,也有報道稱種族之間VTE的發(fā)生率無顯著差異[10]。(4)伴隨疾病:研究證實存在伴隨疾病與VTE形成的風(fēng)險增加有關(guān),如腎衰竭、呼吸系統(tǒng)疾病、心臟病、肥胖癥和急性感染等,其中急性感染與VTE發(fā)生風(fēng)險最為密切[8]。(5)制動:研究發(fā)現(xiàn)活動能力較差的患者有較高的VTE 發(fā)生率,且臥床≥3 d與VTE發(fā)生率顯著升高有關(guān)[11]。(6)VTE 病史:既往VTE病史是發(fā)生VTE的主要危險因素,具有既往VTE 病史復(fù)發(fā)風(fēng)險增加6～7倍[12]。

2.2 癌癥相關(guān)的危險因素 癌癥特定的發(fā)生機制與VTE形成有關(guān),主要包括4種。(1)癌癥部位:不同的癌癥發(fā)生部位并發(fā)VTE的可能性不同,如胰腺、子宮、肺、胃和腦與VTE的風(fēng)險增加相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),胰腺癌VTE 發(fā)生率最高,女性中卵巢癌、乳腺癌和肺癌的VTE 發(fā)病率較高,男性中前列腺癌、大腸癌和肺癌的VTE 發(fā)病率較高[13]。(2)癌癥分期:晚期癌癥患者出現(xiàn)VTE 的風(fēng)險更高。癌癥并發(fā)VTE的風(fēng)險與分期呈正相關(guān),無轉(zhuǎn)移的癌癥患者并發(fā)VTE風(fēng)險增加約4倍,而有遠處轉(zhuǎn)移的患者風(fēng)險增加約58 倍[14]。(3)病理類型:癌癥的組織學(xué)亞型與VTE風(fēng)險發(fā)生率有關(guān)。肺癌和卵巢癌的組織亞型表現(xiàn)出不同程度的VTE 風(fēng)險,如腺癌并發(fā)VTE 的風(fēng)險較鱗癌高,而結(jié)腸癌和乳腺癌的其他組織亞型不能預(yù)測VTE 的發(fā)生率[15]。(4)診斷后時間:癌癥診斷后的近期是發(fā)生VTE的風(fēng)險最高的時期。癌癥診斷后的初期與較高的VTE風(fēng)險相關(guān),在診斷后的前3個月中風(fēng)險最大[15]。

2.3 癌癥治療相關(guān)的危險因素 惡性腫瘤相關(guān)VTE 形成與癌癥治療方式有關(guān),主要包括4種。(1)手術(shù):VTE 是術(shù)后常見的并發(fā)癥,癌癥患者術(shù)后VTE 的風(fēng)險增加2倍,肺栓塞的風(fēng)險增加3倍以上[16]。(2)化療:化療是癌癥并發(fā)VTE的獨立危險因素,化療導(dǎo)致VTE 形成的風(fēng)險增加。在化療開始后的12個月中癌癥患者的VTE 發(fā)生率增加了6～7倍[17-18],以順鉑為基礎(chǔ)化療后的患者存在靜脈和動脈血栓的重大風(fēng)險,其他免疫抑制劑或細胞毒性化療也增加VTE的風(fēng)險,如L-天冬酰胺酶等。(3)血管生成抑制劑:貝伐珠單抗是靶向循環(huán)血管內(nèi)皮生長因子 (vascular endothelial growth factor,VEGF)的單克隆抗體,癌細胞釋放VEGF并激活內(nèi)皮,并有研究表明貝伐珠單抗可增加動脈血栓的發(fā)生風(fēng)險[19]。(4)中央靜脈導(dǎo)管 (central venous catheters,CVC):CVC 置入對癌癥治療有至關(guān)重要的作用,CVC相關(guān)VTE發(fā)生率在5%～30%之間,發(fā)生VTE可導(dǎo)致治療中斷,并引起肺栓塞和靜脈血栓后綜合征[20]。

3 生物標(biāo)志物及臨床意義

3.1 細胞外囊泡 (extracellular vesicles,EVs) 國際細胞外囊泡學(xué)會將EVs定義為 “從細胞中自然釋放的,由脂質(zhì)雙層界定且無法復(fù)制的顆粒的通稱”[21]。微囊或微粒通常是指尺寸≤1 000 nm 且源于細胞質(zhì)膜的EVs。癌細胞能夠脫落EVs,EVs 可能包含細胞特異性表面物質(zhì),如RNA、DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)。EVs的固有促凝血活性源于其帶負電荷的質(zhì)膜,質(zhì)膜是維生素K 依賴性凝血因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和凝血酶原的催化層面,負電荷是由于鈣依賴性稀疏酶 (如TMEM16F)在形成EVs時從內(nèi)質(zhì)膜小葉的氨基磷脂不對稱化產(chǎn)生的[22]。EVs上的磷脂酰絲氨酸通過其帶正電的γ結(jié)合凝血因子-羧基谷氨酸結(jié)構(gòu)域,從而提高磷脂依賴性凝血反應(yīng) (如酶和凝血酶原復(fù)合物)的催化效率。

目前關(guān)于EVs總數(shù)量與VTE 風(fēng)險的研究有限,通過測定凝血酶原酶,發(fā)現(xiàn)帶負電荷的磷脂暴露導(dǎo)致EVs的促凝血活性與VTE風(fēng)險沒有顯著相關(guān)性,其臨床意義有待進一步研究[23]。

3.2 組織因子 (tissue factor,TF) TF是一種促凝血蛋白,可啟動凝血的外部途徑,形成凝血酶和纖維蛋白凝塊。TF在血管外細胞 (如成纖維細胞和血管平滑肌細胞)上表達,并結(jié)合凝血因子Ⅶ以穩(wěn)定其催化域,以促進凝血因子Ⅸ和Ⅹ的下游激活;此外,也可以在單核細胞和內(nèi)皮細胞中被配體 (如脂多糖)激活后誘導(dǎo)TF表達并在TF陽性細胞外小泡 (TF+EVs)中釋放[24]。癌癥可以組成性表達TF并在TF+EVs釋放,包括乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、胃癌、腦癌和胰腺癌。然而,癌癥患者中TF+EVs的來源尚不清楚,可能在內(nèi)皮細胞、單核細胞和巨噬細胞中產(chǎn)生TF+EVs[25]。目前僅在胰腺癌小鼠模型中顯示出TF或TF+EVs與VTE風(fēng)險的相關(guān)性,表明血小板依賴性和非依賴性途徑用于TF+EVs誘導(dǎo)的VTE 形成[26]。在血小板依賴性VTE 形成中,TF+EVs通過結(jié)合如P-選擇素之類的標(biāo)志物定位在血栓部位,以通過TF 依賴性途徑激活和聚集血小板。

TF+EVs的臨床意義主要表現(xiàn)在胰腺癌患者中,通過TF依賴因子Ⅹa的產(chǎn)生,TF+EV 活性≥2.5 ng/L 時發(fā)生VTE風(fēng)險為4.78倍,同時,TF+EV 數(shù)量或功能升高時,發(fā)生VTE的風(fēng)險增加76%[27]。

3.3 中性粒細胞 活化的中性粒細胞可形成中性粒細胞胞外殺菌網(wǎng)絡(luò) (neutrophil extracellular traps,NETs),NETs含有組蛋白、DNA 和中性粒細胞衍生蛋白的細胞外纖維。在VTE形成過程中,中性粒細胞是第一個到達血管損傷部位的白細胞,多種因子刺激中性粒細胞可以誘導(dǎo)NETs形成由血小板、紅細胞和其他促凝分子組成的血栓支架,包括活化的內(nèi)皮細胞、血小板、IL-8、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和粒細胞集落刺激因子 (granulocyte-colony stimulating factor,G-CSF)等[28]。NETs形成期間,中性粒細胞腫脹并失去其核膜完整性,形成染色質(zhì)、組蛋白和顆粒衍生蛋白的混合物。NETs中存在的組蛋白通過Toll樣受體-2、受體-4 激活血小板,從而導(dǎo)致凝血酶生成。組蛋白誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞釋放并結(jié)合糖蛋白Ⅰb (glycoprotein Ⅰb,GPⅠb)和血管性血友病因子 (von Willebrand factor,v WF),從而導(dǎo)致血管壁黏連,其中血小板的組蛋白非依賴性激活可以通過血小板與無細胞DNA (cell free DNA,cf DNA)的直接結(jié)合或通過與組織蛋白酶G 的催化反應(yīng)[29]。NETs上存在組織蛋白酶G 和中性粒細胞彈性蛋白酶,并抑制TF 途徑抑制劑以增強TF和Ⅻ因子依賴性纖維蛋白以促進VTE 的形成;中性粒細胞和腫瘤細胞產(chǎn)生的EVs通過磷脂酰絲氨酸-組蛋白相互作用形成NETs,促進VTE 形成。在癌癥小鼠研究中,中性粒細胞、G-CSF、cf DNA、瓜氨酸化組蛋白H3(citrullinated histone H3,H3Cit)與NETs 的形成增加有關(guān)[30]。

NETs在部分癌癥類型相關(guān)VTE 中有一定臨床意義。研究表明在胰腺癌和肺癌顯示出H3Cit水平升高時VTE的風(fēng)險顯著增加,血漿H3Cit每升高100μg/L 會使VTE風(fēng)險升高11%[31]。

3.4 炎癥分子 癌細胞合成并分泌具有多種促凝血功能的多種炎癥分子,包括TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8和VEGF,其中TNF-α、IL-1β和IL-6可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞TF的表達和活性。TNF-α促進癌細胞的EVs釋放,在肺癌和胰腺癌等腫瘤細胞的EVs上發(fā)現(xiàn)TF 活性升高;TNF-α和IL-1β還可上調(diào)纖溶酶原激活物抑制劑1 (plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1),其中IL-1β可由活化的血小板在多核糖體中的信使前RNA 合成,活化后可與信使RNA(messenger RNA,mRNA)剪接,并可以在血小板EVs中釋放與其他炎癥細胞相互作用[32]。血小板還可表達IL-1受體,與IL-1β處于自分泌循環(huán)中,以增強血小板活化。IL-8表達可由纖維蛋白誘導(dǎo),并顯示出誘導(dǎo)粒細胞趨化性和NETs形成,此外,VEGF 可以通過轉(zhuǎn)錄上調(diào)內(nèi)皮細胞的TF表達[33]。

有關(guān)炎性分子預(yù)測VTE風(fēng)險的臨床意義尚不明確。研究表明,卵巢癌患者血漿IL-6水平≥20 ng/L 時發(fā)生VTE風(fēng)險是8.9倍;在膠質(zhì)瘤患者中,趨化因子配體3(chemokine ligmant-3,CCL3)每升高2倍ng/L,VTE 風(fēng)險降低約60%～80%;在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的研究中,化療前,血清TNF-α低水平 (＜6.6 ng/L)時可將VTE風(fēng)險降低83%;癌癥患者中可溶性VEGF每增加10 ng/L,VTE風(fēng)險增加4%[34]。相反,彌漫性大B細胞淋巴瘤患者的研究顯示,VTE風(fēng)險與IL-6、IL-10或TNF-α無關(guān);實體瘤患者的IL 分子或CCL3 與VTE 風(fēng)險無顯著相關(guān)性[35]。

3.5 膜黏蛋白 (podoplanin) 膜黏蛋白是一種跨膜糖蛋白,通常存在于多種正常組織中,包括淋巴管內(nèi)皮細胞、腎臟細胞、Ⅰ型肺泡細胞和淋巴結(jié)成纖維網(wǎng)狀細胞,但是蛋白雖然不存在血管內(nèi)皮細胞時也可表達于癌癥組織中如鱗癌、生殖瘤、腦瘤、間皮瘤和急性早幼粒細胞白血病等[36]。膜黏蛋白與血小板上的C 型凝集素樣受體2 (Ctype lectin-like receptor 2,CLEC-2)結(jié)合,誘導(dǎo)血小板活化和聚集。在腦癌及胰腺癌患者血液EVs中觀察到膜黏蛋白的表達升高[37]。小鼠黑素瘤模型顯示通過CLEC-2-膜黏蛋白相互作用導(dǎo)致膜黏蛋白依賴性血栓形成,膜黏蛋白可能來自癌細胞,但也可以由宿主血管細胞中的血栓炎癥因子異常誘導(dǎo)形成;在下腔靜脈狹窄的小鼠模型中,48 h后在下腔靜脈血管壁細胞表達足蛋白[38]。

膜黏蛋白主要在腦癌和神經(jīng)膠質(zhì)瘤中有臨床意義,當(dāng)腦癌患者膜黏蛋白表達＞70%時VTE風(fēng)險增加;神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者膜黏蛋白表達≥30%與VTE風(fēng)險相關(guān),但估計風(fēng)險的準(zhǔn)確性較低[39]。

3.6 細胞外微小RNA (microRNAs,miRNA) miRNA是小的非編碼RNA,長度約為20～22個核苷酸,可作為基因表達的抑制劑。miRNA 在3'-非翻譯區(qū)與靶mRNA 上的互補序列結(jié)合,并與Argonaute蛋白質(zhì)形成miRNA 誘導(dǎo)的沉默復(fù)合物,導(dǎo)致mRNA 降解[40]。miRNA 可以釋放到與Argonaute蛋白質(zhì)結(jié)合的血漿或囊泡中。在血小板中也發(fā)現(xiàn)miRNA,其可在EVs中脫落,并轉(zhuǎn)移到其他細胞進行基因調(diào)節(jié),表明細胞間信號傳導(dǎo)的潛在作用。miRNA 的失調(diào)與促凝表型增加有關(guān)。在急性、非癌性深靜脈血栓的對照研究中,VTE形成和復(fù)發(fā)性VTE 患者也顯示出截然不同的miRNA 特征[41]。

miRNA 用于預(yù)測癌癥并發(fā)VTE風(fēng)險的研究非常有限。對胰腺癌和膽管癌患者的研究,評估m(xù)iRNA 對原發(fā)性VTE的預(yù)測能力,結(jié)果顯示二者之間無相關(guān)性[42]。

3.7 聚磷酸鹽 (polyphosphates,polyPs) polyPs是陰離子磷酸鹽單元的線性聚合物,是可促進VTE形成長鏈的依賴性機制。在微生物上,polyPs以數(shù)十至數(shù)千個單位的長鏈形式存在,可通過因子Ⅻa和激肽釋放酶的生成激活接觸途徑。短鏈形式的polyPs由致密顆粒中的血小板釋放,其功能是加速因子Ⅺ和Ⅴ的活化以此來增強凝血酶的產(chǎn)生。短鏈polyPs還可抑制TF途徑抑制劑并重塑血纖維蛋白凝塊,以增加對纖維蛋白溶解的抵抗力?；罨难“暹€可以表達與膜相關(guān)的polyPs,如球形納米顆粒,可有效活化Ⅻ因子和接觸途徑[43]。接觸途徑是一種蛋白水解途徑,包括因子Ⅻ、Ⅺ、前激肽釋放酶 (prekallikrein,PK)和高分子量激肽原 (high molecular weight kininogen,HK),當(dāng)因子Ⅻ與帶負電荷的表面 (如polyPs或cfDNA)結(jié)合時,可導(dǎo)致PK 裂解為激肽釋放酶,從而從HK 產(chǎn)生緩激肽;不依賴因子Ⅻ的接觸激活也可以通過內(nèi)皮細胞上的HK-PK 復(fù)合物發(fā)生,從而導(dǎo)致PK 激活和裂解,該途徑的主要抑制劑是C1 酯酶抑制劑,抑制Ⅻa因子和激肽釋放酶[44]。

目前對癌癥患者接觸途徑功能的研究有限,已有研究表明接觸途徑的激活可導(dǎo)致胃腸道、結(jié)腸、直腸和肺癌患者中Ⅻ因子的消耗和減少[45]。

3.8 PAI-1 PAI-1是一種絲氨酸蛋白酶,可抑制組織纖溶酶原激活物和尿激酶。在神經(jīng)膠質(zhì)瘤、非小細胞肺癌、多發(fā)性骨髓瘤和胰腺癌患者中發(fā)現(xiàn)PAI-1 水平升高,對PAI-1處理的人臍靜脈內(nèi)皮細胞進行的體外研究發(fā)現(xiàn)細胞EVs釋放增加,這與陰離子磷脂表達增加和凝血酶生成有關(guān)[46]。貝伐單抗是一種抗血管生成的VEGF抗體,小鼠肺癌模型顯示貝伐珠單抗治療后腫瘤組織和血漿中PAI-1的表達增加,表明在抗血管生成療法相關(guān)VTE 形成中PAI-1可能起更重要的促凝作用[20]。

3.9 血小板活化因子 血小板是血栓形成的關(guān)鍵因素,可與癌細胞分泌物相互作用以增強活化和聚集作用。靜止的血小板通過GPⅠb與暴露的vWF 結(jié)合后會黏附并在內(nèi)皮損傷的部位被激活,從而導(dǎo)致細胞內(nèi)鈣離子濃度升高,導(dǎo)致形狀改變和二磷酸腺苷 (adenosine diphosphate,ADP)、纖維蛋白原、GPⅠb 和GPⅡb/Ⅲa 的釋放;新釋放的ADP、血栓烷A2 (thromboxane A2,Tx A2)和CD40 配體 (CD40 ligand,CD40L)驅(qū)動進一步的活化。ADP存儲在致密顆粒中,釋放后結(jié)合血小板上的受體P2Y1 和P2Y12進行激活。Tx A2 由血小板活化后的血栓烷合酶合成,并易于擴散穿過質(zhì)膜,以結(jié)合血小板上的Tx A2受體。CD40在活化的血小板上表達,并結(jié)合可溶性CD40L,后者在血小板活化后釋放。凝血酶 (一種絲氨酸蛋白酶)也可以通過在血小板膜上切割蛋白酶激活的受體1和受體4的胞外域來激活血小板;活化后,血小板通過纖維蛋白原和vWF與GPⅡb/Ⅲa的交聯(lián)而聚集,形成血栓[47]。

炎癥因子對VTE風(fēng)險預(yù)測有一定的臨床意義,癌細胞能夠分泌血小板活化因子,腫瘤來源的ADP、Tx A2 和CD40L釋放,導(dǎo)致腫瘤細胞誘導(dǎo)的血小板聚集、血氧烷合酶過表達,Tx A2 代謝產(chǎn)物增加。此外,在晚期已擴散的癌癥患者血漿中發(fā)現(xiàn)vWF的大型多聚體,類似結(jié)果還見于膠質(zhì)母細胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤以及骨肉瘤細胞系[48]。

3.10 D-二聚體 這是纖溶酶誘導(dǎo)的纖維蛋白溶解的降解產(chǎn)物,并且也是研究癌癥患者原發(fā)性VTE的最常見生物標(biāo)志物之一。D-二聚體的治療前水平升高會增加大腸癌和混合性癌癥人群中原發(fā)性VTE 的風(fēng)險[49]。在新診斷或有伴隨疾病的癌癥患者D-二聚體水平升高與原發(fā)性VTE 風(fēng)險升高呈正相關(guān)。肺癌患者化療前D-二聚體水平升高與VTE風(fēng)險增加相關(guān),表明D-二聚體水平可能有助于預(yù)測模型的危險分級[50]。

在臨床,D-二聚體已被納入Vienna CATS 風(fēng)險模型中。D-二聚體會隨著年齡的增長而增加,并且在炎性環(huán)境中D-二聚體可能會升高,導(dǎo)致預(yù)測模型中D-二聚體參考標(biāo)準(zhǔn)制定的難度增加[51]。

3.11 P-選擇素 P-選擇素是在活化的內(nèi)皮細胞和血小板上的一種細胞黏附分子,可以釋放到血漿和EVs。研究表明,可溶性P-選擇素水平升高與VTE 風(fēng)險增加相關(guān),可溶性P-選擇素水平≥53.1 ng/L 可使VTE 風(fēng)險增加2.6倍[52]。

Ottawa評分是復(fù)發(fā)性VTE 的風(fēng)險模型,包括性別、原發(fā)性腫瘤部位 (肺或乳腺)、分期和既往VTE 的預(yù)測指標(biāo)。此外,有研究表明,抗凝前TF 水平、C 反應(yīng)蛋白、可溶性P-選擇素和D-二聚體水平升高也會增加復(fù)發(fā)性VTE的風(fēng)險[53]。

4 治療方法

低分子量肝素是目前臨床推薦的急性血栓預(yù)防標(biāo)準(zhǔn)治療和一線治療。對于VTE 和癌癥,Chest指南和專家小組報告[54]建議使用低分子量肝素代替維生素K 拮抗劑 (2B級),低分子量肝素代替直接作用的口服藥物抗凝劑,如達比加群 (2C 級)、利伐沙班 (2C 級)、阿哌沙班 (2C 級)和依多沙班 (2C級)。目前關(guān)于使用直接作用的口服抗凝劑治療與癌癥相關(guān)的VTE的證據(jù)還很少,盡管相對于低分子量肝素而言,直接作用的口服抗凝劑的使用具有實際優(yōu)勢,但仍然缺乏逆轉(zhuǎn)的藥物可以快速止血,并且缺乏廣泛可用的檢測方法來監(jiān)測其抗凝活性[55]。Hokusai VTE 癌癥研究[56]比較達肝素 (低分子量肝素)與edoxaban (一種直接作用因子Ⅹa抑制劑)的安全性和有效性,結(jié)果表明在復(fù)發(fā)性VTE或大出血的綜合結(jié)果方面,口服edoxaban效果不遜于皮下達肝素;edoxaban的VTE 復(fù)發(fā)率較低,但嚴重出血的發(fā)生率較高。Hernandez等[57]在癌癥并發(fā)VTE的患者中比較口服Ⅹa因子抑制劑 (利伐沙班)和低分子量肝素,發(fā)現(xiàn)利伐沙班與較低VTE復(fù)發(fā)率、較高臨床相關(guān)非重大出血發(fā)生率有關(guān)。

隨著對惡性腫瘤并發(fā)VTE的生物標(biāo)志物內(nèi)在機制的進一步研究,挖掘出各種潛在的生物標(biāo)志物,以此來改善風(fēng)險評估模型和臨床決策,有助于提高臨床上癌癥相關(guān)VTE的診治能力。目前對癌癥相關(guān)VTE的生物標(biāo)志物研究仍處于初始階段,癌癥并發(fā)VTE的危險因素及內(nèi)在機制需要進一步研究的證實。此外,尚未見報道評估生物標(biāo)志物在指導(dǎo)治療時間和預(yù)測抗凝引起的出血并發(fā)癥中的作用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突