楊松 王樂樂 韓梅 嚴曉峰 唐神結

1重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心結核病研究室400036;2 首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院 北京市結核病胸部腫瘤研究所101149

1993年WHO 宣布 “結核病為全球公共衛(wèi)生緊急事件”,結束了全球?qū)Y核病長期的忽視。1994年WHO 建議實施直接觀察下的短程治療策略 (directly observed treatment,short course strategy,DOTS)[1],雖具有重要意義,但采用標準化DOTS策略的療效僅為38%～91%,其中一個重要原因是耐藥結核病[2]。多數(shù)耐多藥結核病(multidrug-resistant tuberculosis,MDR-TB)患者療程≥20 個月,抗結核藥物毒性大、療效差,患者病死率高[3]。2014 年WHO 將結核病相關指標納入千年發(fā)展目標,制定并開始實施遏制結核病策略,但“無結核病的世界”的愿景并未實現(xiàn),結核病患者發(fā)病率、治愈率和病死率仍處于較高水平,2050年結核病發(fā)病率＜1/100萬的目標可能并不能實現(xiàn)[1]。雖然近年來在結核病快速診斷和新藥研究方面取得了顯著的進展,但僅少數(shù)國家MDR-TB和利福平耐藥結核病 (rifampicin-resistant tuberculosis,RR-TB)患者治療成功率顯著提高。2018年MDR/RR-TB總治療成功率僅為56%,廣泛 耐 藥 結 核 病 (extensively drug-resistant tuberculosis,XDR-TB)治療成功率僅為39%[4],這些結果可能與國家結核病規(guī)劃、不恰當?shù)某跏贾委煼桨赶嚓P[2,5]。

目前新型冠狀病毒肺炎 (COVID-19)正在全球范圍內(nèi)流行[6]。模型研究表明,如COVID-19流行期間3個月內(nèi)結核病診斷減少25% (多個國家出現(xiàn)結核病服務中斷),肺結核病死率將增加13%,回到5年前的水平,給終止結核病策略帶來巨大挑戰(zhàn)[7]。慶幸的是2020年6月15日WHO 發(fā)布了最新的耐藥結核病治療整合指南 (簡稱2020年版指南)[8]、操作手冊[9],由9個指南整合而成,包括2011年耐藥結核病規(guī)范化管理指南、2013年貝達喹啉(bedaquiline,Bdq)治療MDR-TB的臨時政策指南、2014年德拉馬尼 (delamanid,Dlm)治療MDR-TB的臨時政策指南、2016年Dlm 治療兒童和青少年MDR-TB 的臨時政策指南、2016年耐藥結核病治療指南更新版、2017年敏感結核病治療和患者關懷指南更新版、2018年異煙肼耐藥結核病 (isoniazid-resistant tuberculosis,Hr-TB)治療指南、2018年MDR/RR-TB 治療指南更新版和2019年耐藥結核病治療整合指南。

2020年版指南主要新進展包括:MDR-TB 患者短程全口服新治療方案取代了之前含有注射制劑的短程方案；采用6～9個月Bdq+普托馬尼+利奈唑胺(linezolid,Lzd) (簡稱BPa L)方案治療耐氟喹諾酮類(fluoroquinolones,FQs)的MDR-TB患者；使用≥6個月Bdq的安全性、Bdq和Dlm 聯(lián)合使用以及Bdq 妊娠期給藥的積極建議等[8-9]。WHO 敦促各國使用全口服方案治療耐藥結核病[8],全球結核病規(guī)劃主任Tereza Kasaeva博士說:“在COVID-19全球大流行特殊時期,該指南為50萬MDR/XDR-TB 患者帶來了希望,可從全口服短程新治療方案中獲益”。筆者相信這將極大地扭轉(zhuǎn)當前MDR/RR-TB 治療的被動局面并快速推進終止結核病策略的實施。本文將分別從Hr-TB治療、含Bdq全口服短程方案治療MDR/RR-TB、長程方案治療MDR/RR-TB、BPa L 新方案、治療反應監(jiān)測、 人類免疫缺陷病毒 (human immunodeficiency virus,HIV)陽性耐藥結核病患者的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療 (antiretroviral therapy,ART)、外科治療及耐藥患者的關懷和支持等方面對2020年版指南進行解讀,供讀者借鑒,不妥之處敬請批評指正。

1 利福平敏感和Hr-TB的推薦方案

WHO 首先推薦和討論了利福平敏感和Hr-TB的治療方案,可見其重要性。全球約8%的結核病患者為Hr-TB,其發(fā)病率高于MDR-TB[10]。推薦利福平(rifampicin,R)、乙胺丁醇 (ethambutol,E)、吡嗪酰胺 (pyrazinamide,Z)和左氧氟沙星(levofloxacin,Lfx)的6 個月方案 (即6 R-E-ZLfx)治療Hr-TB患者,且不推薦將鏈霉素或其他注射劑加入該方案,但為條件性推薦,證據(jù)等級非常低。

2020年版指南[8]引用了2018 年Hr-TB 治療指南[10],不建議進行經(jīng)驗性治療,保證Lfx使用6個月。Lfx加入HREZ方案需除外以下情況:(1)不能排除利福平耐藥；(2)已知的或疑似對Lfx耐藥；(3)對FQs不耐受；(4)有QT 間期延長風險；(5)孕婦或哺乳期 (但非絕對禁忌證)。如不能使用FQs,則可續(xù)用6 HREZ治療。如果證實或疑似其他耐藥 (特別是吡嗪酰胺耐藥),則需個體化設計方案,對于此類病例,指南尚無推薦方案。為更好地制定方案,盡可能檢測異煙肼耐藥的特異基因(katG或inh A基因)突變和了解本國患者的乙?；癄顟B(tài)。治療前需檢測有無FQs耐藥,盡可能檢測有無吡嗪酰胺耐藥。病變廣泛或涂片或培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰慢者,療程可超過6個月,但需注意不良事件風險的增加。該方案也適用于HIV 陽性患者。目前尚無關于肺外Hr-TB 患者治療資料,該方案可能對肺外Hr-TB患者有效[8,10]。

2020年版指南明確推薦Lfx而不推薦莫西沙星(moxifloxacin,Mfx)的原因: (1)Lfx具有較好的安全性； (2)Lfx與其他藥物相互作用少,體內(nèi)代謝少,多以原形經(jīng)尿排出；(3)雖然Lfx可與拉米夫定相互作用,但并無與其他抗逆轉(zhuǎn)錄藥物使用的配伍禁忌。

無明確證據(jù)顯示Hr-TB 患者方案中增加異煙肼后可獲益或有害。HREZ固定劑量組合可與Lfx聯(lián)合使用。但因缺乏資料,并未對高劑量異煙肼(Hh)(10～15 mg·kg-1·d-1)進行評價。但若檢測到inh A突變和缺乏katG突變,增加異煙肼劑量可能有效,因此可考慮采用15 mg·kg-1·d-1劑量；若katG突變提示存在對Hh耐藥,此時給予異煙肼甚至是Hh可能無效。療效評價與敏感結核病一致,無反應或治療失敗者應進行利福平的藥物敏感試驗 (drug susceptibility test,DST),盡可能進行FQs和吡嗪酰胺的DST。為預防獲得性耐藥,應避免對治療2個月末仍涂片陽性或培養(yǎng)陽性患者添加單一抗結核病藥物。

2 含Bdq的全口服MDR/RR-TB短程治療方案

短程治療方案是指療程＜12個月的MDR-TB方案[4,11]。繼2010年首次短程MDR-TB方案獲得88%的無復發(fā)治愈率后,WHO 推薦使用短程方案。2016年WHO 條件性推薦9～12個月的短程治療方案,即4-6阿米卡星(amikacin,Am)-Mfx-乙硫異煙胺 (ethionamide,Eto) [丙硫異煙胺(prothionamide,Pto)-氯法齊明 (clofazimine,Cfz)-Z-Hh-E/5 Mfx-Cfz-Z-E,Hh][4],可替代既往未使用的二線抗結核病藥物,但排除已使用部分二線藥物治療1個月以上、方案中對FQs和二線注射劑耐藥或不耐受、肺外疾病和孕婦[11]。其益處是增加治療完成率,使患者早日恢復正常生活,降低成本,減少社會資源消耗[12]。初治患者使用短程治療方案比長程方案的治療成功率更高(分別為84%和62%),且復發(fā)率更低[13]。但2016年版指南不推薦Bdq 或Dlm 用于短程治療方案[14]。2019年12月WHO推薦:4-6 Bdq[6]-Lfx[Mfx]-Eto-E-Z-Hh-Cfz/5 Lfx [Mfx]-Cfz-Z-E,Bdq替代注射劑并使用6個月[4]。

2020年版指南推薦的含Bdq的全口服9～12個月短程治療方案為:6個月Bdq與4-6 Lfx/Mfx-Cfz-Z-E-Hh-Eto/5 Lfx/Mfx-Cfz-Z-E 方案,如第4個月末痰涂片陽性,則強化期延長至6個月,該方案適用于符合條件的、確診的且既往暴露未超過1個月的二線抗結核藥物治療MDR/RR-TB 患者,同時需排除FQs耐藥,但為條件性推薦,證據(jù)等級非常低。應注意的是:(1)該方案被推薦為標準方案；(2)HIV 陽性患者、年齡≥6歲的兒童、不復雜的肺外MDR/RR-TB 患者、病變不廣泛的MDR/RR-TB患者也可使用該方案；(3)Eto可影響動物胚胎發(fā)育,孕婦和哺乳期婦女應避免使用；(4)該方案中所有藥物特別是FQs和利福平必須具有可靠的DST 結果[8]； (5)播散性結核病、結核性腦膜炎或中樞神經(jīng)系統(tǒng)等嚴重肺外結核病患者不能使用該方案[4]。

Bdq和FQs是該短程方案的基礎用藥,若治療第6 個月培養(yǎng)仍未轉(zhuǎn)陰,則需對治療藥物行DST,建立Bdq的DST 前最好先獲得其基線耐藥資料。為確保DST 質(zhì)量,可用1994年WHO 制定的全球抗結核藥物監(jiān)測方案中建立的結核病國際參比實驗室網(wǎng)絡支持國家結核病參比實驗室建設,并參考2017 年 推 薦 的FQs、Bdq、Dlm 和Lzd 的DST 臨界濃度[2,15]。2020 年版指南定義了廣泛病變,指胸部影像學出現(xiàn)雙側肺部空洞或者廣泛的肺實質(zhì)損傷。對于年齡低于15歲的兒童,進展性病變通常是指胸部影像學出現(xiàn)空洞或者雙側肺部病變。Bdq短程方案包括強化期4個月 (也可延長至6個月),繼續(xù)期5個月,總療程9～11個月,按說明書Bdq用藥時間為6個月。由于缺乏安全性和有效性數(shù)據(jù),該短程方案中未推薦Lzd[8]。選擇Lfx或Mfx時應考慮藥物的潛在心臟毒性,由于Mfx的心臟毒性稍高,包含注射劑的短程方案中可使用Mfx,全口服方案中可使用Lfx,但Lfx與兒童患者的肌肉骨骼病變相關,因此用藥時需加強藥物安全性監(jiān)測。

3 MDR/RR-TB長程治療方案

長程治療方案是指＞18 個月的MDR-TB 方案[4,11]。2020年版指南基本沿用了2019整合指南和2019快速通訊[4,8,12]。

3.1 藥物種類 推薦長程方案的MDR/RR-TB患者,方案中應包括3種A 組藥物以及最少1種B組藥物,以保證抗結核治療開始時至少有4種可能有效的藥物,且Bdq療程結束后的繼續(xù)期仍有至少3種可能有效的藥物；若方案中只能選擇1～2種A 組藥物,則應納入2種B組藥物；若A 組和B組藥物不足以組成有效方案,則應該選擇C組藥物作為補充(條件性推薦,信度非常低)。

3.2 藥物分組及方案組成 抗結核藥物仍然分為A、B和C 組[4,12]。A 組為高效藥物,包括FQs(Lfx和Mfx)、Bdq和Lzd,只要沒有禁忌證均強烈推薦全部納入。B組為次選藥物,包括Cfz和環(huán)絲 氨 酸 (cycloserine,Cs) 或 特 立 奇 酮(terizidone,Trd),為條件性推薦。C 組根據(jù)利弊平衡和優(yōu)先使用的遞減順序排列,包括當A 組和B組不能組成方案時可以使用的其他藥物。2020年版指南首次提到在某些情況下,最好從5種藥物開始,而不是4種藥物,避免治療開始后的藥物替代。這些情況包括:在治療結束前可能停掉4種中的2種(如第6個月停掉Bdq,Lzd也可能因為其不良反應而過早停藥)；方案中的藥物未獲得可靠的DST 結果和納入了不可能治愈患者的藥物 (如僅納入A 組和B組中的2種藥物)。

3.3 藥物使用的推薦表達強度 藥物使用的推薦表達強度分為強烈推薦、推薦使用、條件性推薦、不推薦使用、條件性不推薦、強烈不推薦、應該納入、可以納入、不應納入等。

3.4 藥物劑量和療程 兒童和成人以體質(zhì)量為基礎的方案療程,與2019 年WHO 整合指南相同,但與歐美2019年指南略有差異[5]。2020年版指南建議[8]:對于絕大多數(shù)接受長程方案治療的MDR/RR-TB患者,總療程為18～20個月,療程長短可根據(jù)患者的治療反應進行調(diào)整；對于絕大多數(shù)接受長程方案治療的MDR/RR-TB 患者,建議培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰后繼續(xù)治療15～17個月,療程長短可根據(jù)患者治療反應、培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時間和治療失敗或復發(fā)的危險因素進行調(diào)整；對于絕大多數(shù)接受含Am 或鏈霉素(streptomycin,Sm)長程方案治療的MDR/RR-TB患者,建議強化期治療時間為6～7個月,療程長短可根據(jù)患者治療反應進行調(diào)整。對于強化期和繼續(xù)期持續(xù)時間的分析和推薦是基于培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時間,療效可能因患者、耐藥類型、方案組成等存在差異[5]。因此,以上均為條件性推薦,證據(jù)等級非常低[8]。

3.5 藥物使用說明 (1)不再使用氨硫脲,很少使用加替沙星和Hh等。(2)指南制定小組未能評價延長使用Bdq對有效性的影響,但是證據(jù)支持其使用超過6個月的安全性。必須注意的是,使用Bdq超過6個月仍然是超說明書用藥。(3)Bdq和Dlm 的聯(lián)合使用在2018年時證據(jù)不足,但2019年指南制定小組已獲得Bdq和Dlm 同時使用的新證據(jù),兩者同時使用并未出現(xiàn)其他安全性問題,只需在用藥時加強監(jiān)測(基線、隨訪心電圖和電解質(zhì))。但由于證據(jù)有限和潛在的混雜因素,指南制定小組無法就有效性提出推薦意見。(4)使用至少6個月的Lzd可增加療效,雖然其毒性可能限制其使用,建議全療程使用,可使其療效最大化 (約70%的患者可接受超過6個月的Lzd,30%患者可接受18個月或全療程)。(5)療程超過6個月和小于3歲兒童使用Dlm 的安全性和有效性證據(jù)不足,為超說明書用藥。(6)僅當DST 證實對吡嗪酰胺敏感時方可將吡嗪酰胺作為有效藥物。(7)阿莫西林/克拉維酸鉀不是抗結核藥物,不可替代亞胺培南/西司他丁鈉 (imipenem/cilastatin sodium,Ipm/Cln)或美羅培南。 (8)僅在DST 證實對Am 和Sm 敏感及在聽力監(jiān)測下可以考慮使用。僅當Am不能使用(即不能獲取Am 或存在Am 耐藥)和DST 證實對Sm 敏感時可考慮使用Sm。卡那霉素和卷曲霉素不再推薦用于MDR-TB治療。(9)對氨基水楊酸僅在方案中不含Bdq、Lzd、Cfz 或Dlm 且有效時使用,或僅當其他藥物不能組成方案時才考慮使用對氨基水楊酸。 (10)關于孕婦Bdq暴露問題:隊列研究發(fā)現(xiàn),Bdq暴露組活產(chǎn)率為92%,無Bdq暴露組活產(chǎn)率為90%；Bdq暴露組胎兒和新生兒死亡率為8%,無Bdq暴露組胎兒和新生兒死亡率為10%；無Bdq 暴露組療效為62%,Bdq暴露組療效為71%,但差異無統(tǒng)計學意義(P=0.349)。

3.6 不同耐藥結核病類型的治療

3.6.1 RR-TB 兒童或成人無異煙肼耐藥的RRTB患者,可采用MDR-TB 推薦的方案,包括含有異煙肼的長程MDR-TB 方案或者符合條件的短程MDR-TB方案。但應注意的是,目前治療成人MDR/RR-TB長程方案中使用Hh較少,此次未將Hh納入A～C 組中,但Hh可以用于確定患者是否對異煙肼敏感,或雖然發(fā)現(xiàn)基因突變,但并非完全突變?；诔扇说闹委煼桨?2016 年WHO 指南推薦Hh作為兒童方案的一個重要組成部分,可提高確診MDR-TB患兒的治療成功率。

3.6.2 MDR/RR-TB或合并其他耐藥結核病 基于可靠的DST 選擇藥物可以組成更有效的長程方案結果。對于合并其他耐藥結核病患者的長程方案的設計,應遵循MDR/RR-TB 患者的方案制定思路。所有MDR/RR-TB 患者在開始治療前,至少應接受FQs的耐藥性檢測；如果考慮使用Am,則需對二線注射劑進行快速耐藥檢測；對其他藥物Bdq、Dlm、Lzd和吡嗪酰胺的耐藥檢測以及異煙肼和Eto/Pto耐藥相關的突變檢測有助于方案和藥物的選擇。

目前,沒有快速檢測吡嗪酰胺耐藥的方法,獲取DST 檢測報告的時間較長 (數(shù)周),因此根據(jù)DST 結果決定是否納入并不可取。且許多地區(qū)DST 結果常不可靠,難以指導方案的選擇,因此需要采取其他有效措施幫助明確藥物。國家結核病規(guī)劃中應重視快速DST 的問題,且應包括Bdq、Lzd和Cfz等二線藥物。治療方案的選擇可依賴于藥物的耐藥情況、患者的臨床病史和國家或地區(qū)的耐藥監(jiān)測資料。

3.6.3 肺外結核和結核性腦膜炎 WHO 推薦的治療MDR-TB長程方案也適用于肺外結核,根據(jù)病變部位可以進行調(diào)整,MDR/RR-TB 腦膜炎最好以DST 為指導,同時應考慮抗結核藥物的血腦屏障透過率。Lfx和Mfx較易進入中樞神經(jīng)系統(tǒng),Eto/Pto、Cs/Trd、Lzd、Ipm/Cln、Hh和吡嗪酰胺也可進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。因Ipm/Cln 更常導致患者癲癇,故對于成人或兒童結核性腦膜炎患者應優(yōu)先選擇美羅培南。Am 和Sm 僅在出現(xiàn)腦膜炎癥時才能進入中樞神經(jīng)系統(tǒng),對氨基水楊酸和乙胺丁醇通過血腦屏障能力較差,目前尚無Bdq、Dlm 或Cfz透過血腦屏障的資料,故這些藥物不應作為結核性腦膜炎的有效藥物[8,12]。

3.6.4 培養(yǎng)陰性結核病 總療程建議18～20 個月,細菌學檢測不再適用于治療反應檢測。因培養(yǎng)陰性可能由于實驗室檢測能力不足導致,而不是真正的陰性,故應重視實驗室檢測質(zhì)量。

3.6.5 孕婦 由于存在潛在的致畸作用,孕婦禁用Am、Sm、Pto和Eto。Bdq或Dlm 在孕婦或哺乳期的安全性資料很少,因此應根據(jù)藥物安全性采用個體化長程方案。

3.6.6 HIV 陽性 應注意避免藥物之間的相互作用,如Bdq和依法韋侖。

3.6.7 病變廣泛患者 療程可根據(jù)培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時間、治療失敗或復發(fā)的危險因素、病變的程度等進行調(diào)整。

3.7 長程和短程方案選擇及更換 應基于患者的具體情況,由患者和醫(yī)務人員共同決定方案的使用。這些情況包括:DST 結果不確定或缺乏二線治療藥物；不能獲得Cfz或其他有效藥物；所有基線檢測完成前,需立即開始治療。如果不宜使用短程方案,應對患者再次評估后,選擇長程方案。對于短程方案治療的患者,若因病情需要,可以轉(zhuǎn)為長程方案；但長程方案應用4周以上不宜換為短程方案。

3.8 治療監(jiān)測和療效評價 長程MDR-TB方案治療的患者需監(jiān)測治療反應和安全性。2018年更新指南中推薦使用培養(yǎng)和涂片以監(jiān)測治療效果,可采用DST 和開發(fā)新藥的耐藥檢測方法 (如測序技術)。當使用注射劑時,若強化期前后培養(yǎng)仍持續(xù)陽性,應對方案進行重新評估。還可參考WHO的活動性結核病藥物安全監(jiān)測和管理框架[16],包括心電圖、聽力、致畸和生化檢測等進行監(jiān)測。

4 BPaL方案治療FQs耐藥的MDR-TB患者

2020年版指南推薦,6～9個月的BPa L 方案可用于治療FQs耐藥、既往未暴露于Bdq和Lzd或暴露時間短于2周的MDR-TB患者。

2014-2019年結核病聯(lián)盟在南非開展的Nix-TB研究驗證了6個月BPa L 治療XDR-TB、不能耐受或無反應MDR-TB 的安全性和有效性,納入年齡≥14歲、體質(zhì)量≥35 kg的109例患者。90%患者(95%CI:82.7～94.9)治療6個月獲得較好的結果,2.8%患者治療失敗或復發(fā),32 例(30.7%)患者因不良反應停用Lzd。8 例患者死亡,其中治療早期6例、隨訪中2例 (1例復發(fā)),1例治療中退出,1例隨訪中丟失。

由于Nix-TB研究排除了0～13歲兒童、孕婦和哺乳期婦女、肺外結核患者,BPaL 方案應用于兒童可能是未來的研究方向[8]。孕婦使用Bdq與嬰兒低出生體質(zhì)量相關,且并未發(fā)現(xiàn)顯著的治療效果改善,因此不推薦孕婦和哺乳期婦女使用BPa L方案。2020年版指南強調(diào),對于某些無法構建有效方案且生命可能受到威脅的XDR-TB 患者,BPaL方案可以考慮作為最后的挽救辦法,但需患者知情同意,充分說明利弊和藥物的不良反應,并進行不良事件的監(jiān)測和管理[8]。由于Nix-TB 研究中納入的HIV 陽性患者較少,無法對HIV 陽性患者進行分層分析。但Bdq和依非韋侖具有相互作用[12],也可顯著降低PA-824的暴露,齊多夫定和Lzd均可導致外周神經(jīng)毒性,且具有骨髓抑制的交叉毒性,故以上藥物均應避免同時使用。

2020年版指南指出,使用BPaL 方案的患者需進行基線評估和治療期間監(jiān)測,基線評估包括疲勞、厭食、惡心、黃疸、尿黑、肝壓痛和肝腫大等和體征,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、膽紅素、全血細胞、血鉀、血鈣、血鎂等實驗室檢測和心電圖。鑒于BPa L是在實施性研究條件下進行的新方案,需對完成治療者進行24個月的隨訪。

BPaL方案中的任何藥物于早期中斷后可能無法達到理想的治療結果。PA-824 說明書推薦若Bdq或PA-824治療中斷或治療開始4周內(nèi)Lzd永久停用,則該用藥方案也應停止使用。若培養(yǎng)持續(xù)陽性或第4～6 個月復陽,可延長用藥到9 個月。若該機構不具備FQs的DST 檢測能力,則無法進行BPa L方案研究；若條件允許,最好進行基線和治療期間不能培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰患者Bdq或Lzd的DST 檢測,但不是必須條件；目前PA-824 的DST 檢測方法正在開發(fā)中。若發(fā)現(xiàn)BPaL方案中的任何一種耐藥,則應選擇長程MDR-TB方案。

Lzd對周圍神經(jīng)病變有毒性作用 (81%)和骨髓抑制作用(48%)；PA-824單用或聯(lián)合用藥可引起心臟QT 間期延長,且隨血藥濃度增加,QT 間期增加；服用400 mg PA-824 時QT 間期可增加2.7 ms,1 000 mg時增加4.4 ms[17]。美國已批準PA-824用于治療成人XDR-TB 或不能耐受或無反應的MDR-TB 患者,因此在用藥安全監(jiān)測下,BPa L是一種可行的治療高度耐藥結核病的選擇[18]。BPa L 的成本-效益分析研究正在進行中,BPa L方案的優(yōu)點在于:短程、缺乏注射劑、藥物種類少、患者依從性好、經(jīng)濟負擔低、治療成功率高、衛(wèi)生系統(tǒng)成本低以及細菌學實驗室檢測成本低[8]。但目前WHO 認為,此結果僅來自Nix-TB研究,在缺乏其他國家有效性和安全性證據(jù)前提下,該方案不推薦全球范圍規(guī)范性使用[8]。

5 采用痰培養(yǎng)監(jiān)測MDR-TB患者療效

對接受長程方案治療的MDR/RR-TB 患者,建議同時使用痰涂片及痰培養(yǎng)監(jiān)測治療效果(強烈推薦,效應估計的可信度中等),且最好能在治療期間每個月進行痰培養(yǎng)[8]。2011 年WHO 耐藥結核病規(guī)范治療指南更新版中推薦每個月行痰培養(yǎng)是監(jiān)測療效的最佳策略(條件性推薦,非常低的可信度)[19],單獨采用痰涂片顯微鏡檢查結果不準確。每個月1次痰培養(yǎng)比痰涂片顯微鏡檢查具有更高的敏感性(0.93 比0.51),但特異性稍低 (0.97比0.99)；每個月1次痰培養(yǎng)比每2個月1次的敏感性高很多 (0.93 比0.73),但是特異性略低(0.97 比0.98)。與痰涂片顯微鏡檢查比較,每個月1 次痰培養(yǎng)可增加1.3%患者真陽性細菌學結果[12]。

此推薦適用于所有長程方案,但對于年齡＜15歲、痰少或標本中含菌量非常少的兒童患者,每個月重復進行痰培養(yǎng)可能不易被接受,可使用胃液或誘導痰。肺外結核標本雖然含菌量少,也可同時進行痰培養(yǎng)和顯微鏡檢測。HIV 陽性患者痰菌量低,WHO 推薦最好每個月1 次同時進行痰涂片和培養(yǎng)。對于MDR-TB患者的短程方案,特別是強化期之后,指南制定小組建議需要更頻繁的痰培養(yǎng)以證實完成治療和無失敗證據(jù)患者的細菌學治愈。對于復發(fā)患者需進行痰涂片顯微鏡檢查、痰培養(yǎng)和DST。

隨著新一代FQs、Bdq和Lzd的廣泛應用,強化期的延長,短程方案的廣泛使用,可能影響繼續(xù)期培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰的速度。持久的痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰被廣泛用于敏感結核和耐藥結核病的療效評價,比痰涂片顯微鏡檢查和其他方法更敏感,且有助于表型DST。但痰培養(yǎng)需要具備符合質(zhì)量標準和設備較好的實驗室,以避免交叉污染,且需數(shù)周或數(shù)月,因此雖然顯微鏡法不能確定細菌活性,但直接涂片顯微鏡檢查可較快獲得結果。分子技術可快速和可靠診斷,但分子技術不能替代培養(yǎng)或顯微鏡檢查用于治療期間的細菌學狀態(tài)評價[12]。

6 接受二線抗結核方案治療的患者中啟動ART

此部分與既往指南無明顯變化。2020年版指南[8]建議:對于需要接受二線抗結核藥物方案治療的HIV 感染者,無論CD4+T 細胞計數(shù)如何,在抗結核治療開始后盡早啟動ART (8周內(nèi))(強烈推薦,證據(jù)質(zhì)量非常低)?？鼓孓D(zhuǎn)錄病毒藥物可降低HIV 陽性的耐藥結核患者的死亡風險,增加結核病治愈可能,緩解結核病癥狀和體征(證據(jù)等級低)。因此,強烈推薦活動性結核病的HIV 陽性患者進行ART,高度免疫抑制患者(CD4+T 細胞數(shù)低于50個細胞/mm3)若未給予ART 其死亡率非常高。與敏感結核病相同,耐藥結核的HIV 陽性患者應在抗結核治療開始2周之內(nèi)進行ART (特別是對于免疫抑制嚴重的患者,超早期ART),且最晚不超過第8周(早期ART)[20],抗結核治療8周之后的ART 稱8周內(nèi)ART 的延長治療。推薦HIV 陽性的敏感肺結核患者完成6個月標準抗結核治療方案,而不推薦8個月方案 (條件性推薦,證據(jù)等級非常低)[20]。

7 MDR-TB患者的手術治療

與以往推薦相同,2020 年版指南建議對于MDR/RR-TB患者在使用推薦的MDR-TB 方案的同時進行選擇性肺部分切除術(肺葉切除術或楔形切除術)(有條件推薦,證據(jù)等級非常低)[8]。2008年WHO 緊急更新版推薦,Ⅳ類耐藥結核病患者的外科手術最常采用部分或單側肺切除,雙側廣泛病變是手術的禁忌證。在疾病早期進行手術,患者死亡風險更低,切除前應至少抗結核治療2個月,手術后繼續(xù)給予抗結核治療12～24個月[21]。2020年版指南、2019年歐美指南和2019年WHO 整合指南均建議,對于接受抗結核治療的MDR/RR-TB患者,推薦選擇性肺部分切除 (如肺葉或楔形切除),而不是單獨的藥物治療 (條件性推薦,證據(jù)等級非常低),不包含選擇性全肺切除 (條件性推薦,可信度非常低)[5,8,12]。

8 對MDR/RR-TB患者的關懷和支持

2020年版指南中此部分無新進展。涉及治療依從性干預(包括社會支持如物質(zhì)支持、食物、財政支持、交通費用等；心理支持；家訪或數(shù)字健康通訊等追蹤,短消息服務或電話；藥物監(jiān)測和員工教育等)和治療管理選擇[22]。對于接受抗結核治療的患者,建議提供有關疾病和治療依從性的健康教育和咨詢(強烈推薦,證據(jù)等級中等)；有效組織和實施視頻或虛擬觀察下治療[23]代替社區(qū)或家庭直接面視督導下治療[20],有利于醫(yī)務人員的監(jiān)督和管理 (有條件推薦,證據(jù)等級低)；建議MDR-TB患者主要采用門診治療、分散管理的模式,而非住院治療、非集中管理(有條件推薦,證據(jù)等級非常低)。

9 研究缺口及未來研究重點

9.1 針對Hr-TB 的研究 與既往指南基本相同,采用隨機對照研究評價Hr-TB 方案的有效性、安全性和耐受性,Hh治療的利弊,兒童和成人最佳方案和療程 (特別是Hh、FQs、其他二線藥物和縮短吡嗪酰胺的用藥時間),Hr-TB 方案經(jīng)驗性治療的藥物種類。HIV 陽性患者延長療程、肺外或播散型患者應用R+E+Z的固定復合劑量、包含或不包含Lfx 的研究。通過異煙肼基因耐藥表型(如katG與inh A突變)監(jiān)測患者療效、個體或人群基因型分布,包括對所有患者治療前異煙肼和利福平耐藥的快速檢測成本-效益分析[4]。

9.2 針對含Bdq短程MDR/RR-TB方案的研究 此部分為新增內(nèi)容,包括:(1)不同注射劑被口服制劑(如Bdq)替代的有效性和安全性,全療程減少至≤6個月； (2)對兒童、肺外結核、孕婦/哺乳期婦女、除外FQs和二線注射劑之外的其他耐藥(如吡嗪酰胺或Hh耐藥)等亞組患者采用的不同短程方案的有效性比較； (3)全口服短程MDR-TB治療方案的隨機對照研究,及其與全口服長程方案比較； (4)南非以外國家的方案資料；(5)來自兒童、孕婦、老年人、糖尿病和其他特殊人群的治療資料；(6)病變廣泛患者的資料；(7)Bdq獲得性耐藥的頻率和機制；(8)鑒定保護和限制Bdq獲得性耐藥 (包括如果Bdq停止后的單藥長時間低水平的暴露)的最佳配伍藥物[9]。

9.3 針對長程MDR/RR-TB方案的進一步研究 (1)對于具有或不具有關鍵藥物耐藥的成人和兒童MDR/RR-TB患者,方案的設計和最佳藥物聯(lián)合研究。(2)新藥和新方案的隨機對照研究,兒童、孕婦和哺乳期婦女、HIV 陽性患者等亞組的隨機對照研究。(3)確定最佳給藥方法的藥物代謝動力學和安全性研究。(4)最少的藥物種類和最短的療程(特別是非初治的MDR-TB患者)。(5)不良事件的完整記錄。(6)改善診斷和DST 方法 (如檢測吡嗪酰胺耐藥),特別是目前尚沒有快速分子檢測方法的藥物。(7)特別對下列藥物進行研究和開發(fā),包括:Lfx,最佳劑量；Bdq,兒童的最佳藥物代謝動力學特征,成人和兒童的最佳療程,孕婦使用的問題；Lzd,兒童和成人的最佳劑量和療程,不良反應的預測因子；Cfz,最佳劑量,尤其是兒童,DST 方法；Cs/Trd,2 種藥物有效性的差異,DST 方法等；Dlm,在MDR-TB 方案中的作用,包括兒童 (藥物代謝動力學/藥物效應動力學)、HIV 陽性和孕婦,耐藥機制,兒童和成人最佳療程；吡嗪酰胺,耐藥的分子檢測,采用分子探針檢測或其他方法；碳青霉烯類,在MDR-TB 方案中的作用,包括厄他培南 (可經(jīng)肌肉注射給藥)的作用和替代美羅培南和Ipm-Cln 的成本-效益；Am,高劑量 (約25 mg·kg-1·d-1)每周3次使用的安全性和有效性。 (8)決定最佳療程的因素(如有既往治療史、基線耐藥模式、發(fā)病部位和年齡)和通過危險分層方法探索最佳療程的利弊平衡策略。

9.4 針對FQs耐藥的MDR-TB 患者的BPaL 方案 此部分為新增內(nèi)容,包括:(1)與其他全口服方案比較,BPaL方案的有效性、安全性和耐受性研究；(2)南非以外其他國家和地區(qū)的資料；(3)PA-824耐藥的分子標志物和機制,耐藥性監(jiān)測；(4)PA-824的所有不良反應和相關發(fā)生率,重點對人體的肝毒性和生殖毒性(動物研究中已經(jīng)顯示PA-824具有生殖毒性,但對人類的潛在毒性尚沒有足夠的評價)研究；(5)探索PA-824、Dlm 的相關療效和PA-824加入多藥方案中的價值； (6)Lzd 在耐藥結核病治療方案中的最佳劑量和療程[9]。

9.5 使用培養(yǎng)監(jiān)測MDR-TB 療效 未來研究方向:(1)治療失敗的預測因子和生物標志物的分析(相關的菌株、方案和宿主),細菌學反應,亞組分析如15歲以下、肺外結核病、標準或全口服短程MDR-TB方案的患者； (2)新一代分子檢測技術診斷和監(jiān)測治療反應的評價；(3)評估更易獲操作的液體培養(yǎng)系統(tǒng)。采用快速分子診斷新技術,包括Xpert MTB/RIF、Xpert Ultra、Truenat?MTB和MTB Plus系統(tǒng)、分子探針檢測和新一代測序技術快速檢測結核分枝桿菌耐藥相關突變等,促進MDR/XDR-TB 的早期診斷和獲得性耐藥監(jiān)測[23-26]。

9.6 MDR-TB的外科治療 研究開始手術時間,需外科干預的患者、耐藥類型的判斷；進一步完善外科手術資料的收集、總結和標準化,包括術后的長期生存率等。

9.7 MDR-TB 患者的關懷和支持 (1)進一步明確患者支持和治療監(jiān)測干預措施最適宜人群；(2)患者支持干預在中低收入國家是否是最有效的；(3)不同激勵措施的成本-效益分析；(4)鑒于現(xiàn)有VOT 的數(shù)據(jù)來自高收入國家,VOT 在低、中等收入國家的有效性研究；(5)最適合的心理支持類型；(6)不同地點結核病傳播風險的評價(如住院或門診治療哪一個風險更高?)；(7)分散與集中管理的其他成本-效益； (8)分散管理資料的系統(tǒng)收集和分析。

總之,2020年版指南延續(xù)了2018年版指南中關于A、B和C三組藥物分類法,更新了使用短程方案治療MDR/RR-TB 患者的建議,有條件地推薦短程治療新方案,即6個月Bdq與4-6 Lfx/Mfx-Cfz-Z-E-Hh-Eto/5 Lfx/Mfx-Cfz-Z-E 方案代替4-6 Am-Mfx-Cfz-Eto-Z-E-Hh/5Mfx-Cfz-Z-E,該方案被推薦為標準化方案；推薦在實施性研究條件下對FQs耐藥的MDR/RR-TB 患者使用6～9 個月的BPaL方案；MDR/RR-TB長程方案中提供了延長使用Bdq(超過6個月)、Bdq和Dlm 聯(lián)用以及孕期使用Bdq的安全性相關指導。指南的內(nèi)容基于最新的參考文獻和可用證據(jù),包括尚未出版的關于成本-效益、安全性和患者治療偏好的數(shù)據(jù),療效評價采用細菌學、臨床特點和影像學變化等進行判斷,并對未來研究領域進行了詳述。結核病是“全球公共衛(wèi)生緊急事件”,提高快速診斷MDR/XDRTB的結核病參比實驗室能力建設,早期診斷和采用含新藥、高效、低毒的新方案達到快速治愈是履行終止結核病策略的重要措施。該指南將為全球的耐藥結核病治療和控制提供重要的技術指導和支持,也值得我國的結核病防治工作者學習與參考。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突