韓倩 馬禮兵

桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 541001

COPD以持續(xù)的呼吸道癥狀和氣流受限為特征,是慢性呼吸道疾病中導(dǎo)致患者死亡的主要原因。最新數(shù)據(jù)顯示,我國40歲以上人群的COPD患病率高達(dá)13.7%[1]。共患病是指發(fā)生于COPD患者的共存疾病,大多數(shù)COPD患者至少有1種共患病,平均4～5種[2]。識別共患病至關(guān)重要,因為共患病會引發(fā)一系列問題,包括加重COPD患者的癥狀負(fù)擔(dān)、惡化疾病的嚴(yán)重程度、加快疾病的進程、增加患者的復(fù)雜性和治療難度,嚴(yán)重影響了COPD患者的預(yù)后,也產(chǎn)生了更高的醫(yī)療費用。其中一些共患病,如循環(huán)系統(tǒng)疾病或糖尿病,對COPD患者的健康狀況和醫(yī)療保健資源占用影響重大,顯著增加患者的住院和死亡風(fēng)險[3]。基于此,本文將對COPD相關(guān)共患病作簡要的歸納闡述。

一、循環(huán)系統(tǒng)疾病

(一)心血管疾病

心血管疾病是COPD患者最常見的共患病和死亡原因[4],在不同嚴(yán)重程度的COPD患者中均可發(fā)生。大多數(shù)研究表明,COPD患者缺血性心臟病的患病率為20%～60%,心力衰竭的患病率為10%～30%,心房顫動也不少見,據(jù)估計,COPD患者心房顫動的患病率約為22%,與患者第1秒用力呼氣容積和FVC呈負(fù)相關(guān)[4-5]。心血管疾病的部分癥狀,如呼吸困難或胸痛,會因與COPD癥狀重疊而被漏診導(dǎo)致患者治療不佳,而COPD頻繁加重又直接影響心血管疾病的結(jié)局和病死率。文獻(xiàn)報道,吸煙、慢性炎癥、衰老和空氣污染是COPD和心血管疾病發(fā)生的危險因素,而全身炎癥、氧化應(yīng)激、缺氧、動脈壁彈性蛋白降解、內(nèi)皮功能障礙、細(xì)胞凋亡等可能是COPD和心血管疾病發(fā)病的共同機制[6-8],尤其是全身炎癥和氧化應(yīng)激,兩者相互促進,可能是“心肺連續(xù)體”背景下心肺交互的主要機制。目前的指南仍然局限于對單個疾病的管理,尚缺乏針對COPD合并心血管疾病的綜合診療策略。支氣管擴張劑是COPD患者治療的基石,但其心血管安全性一直備受爭議。最近一項薈萃分析發(fā)現(xiàn),與安慰劑組比較,長效抗膽堿能藥物不會增加COPD患者的心血管風(fēng)險。長效抗膽堿能藥物在改善COPD患者肺功能、呼吸困難和健康狀況方面,在降低COPD急性加重發(fā)生率方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用[9]。β受體阻滯劑因其可能誘發(fā)支氣管痙攣而常常在COPD患者中被禁用或降低劑量。然而,多數(shù)觀察性研究表明,β受體阻滯劑可能降低中、重度COPD患者急性加重和死亡的風(fēng)險。但近期發(fā)表于新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志的一項前瞻性研究表明,與安慰劑組比較,美托洛爾會增加COPD患者急性加重住院風(fēng)險[10]?？梢?未來仍需要更多的隨機對照試驗來確定這類患者的總體風(fēng)險-收益比。治療合并心房顫動的COPD患者可能具有挑戰(zhàn)性,因為短效β2受體激動劑和茶堿等治療COPD的藥物可能誘發(fā)心房顫動并加快心室率[11]。最近,Alderawi等[12]的研究發(fā)現(xiàn),COPD患者的糖基化終產(chǎn)物水平增高,與心血管疾病和死亡風(fēng)險增加有關(guān),而二甲雙胍可降低糖基化終產(chǎn)物水平。這無疑是開辟了在COPD患者中預(yù)防及治療心血管疾病的新思路,但這一機制還有待在患有和不患有糖尿病的COPD患者中進一步研究證實。有報道稱,黃酮類化合物因其強大的抗氧化作用可能是除β受體阻滯劑外用于控制COPD患者心血管疾病風(fēng)險的另一種安全手段[13]。也有證據(jù)表明,他汀類藥物良好的抗炎作用可能使合并心血管疾病的COPD患者獲益[14]。

(二)肺動脈高壓

肺動脈高壓是COPD患者自然病程中的嚴(yán)重并發(fā)癥,估計患病率為30%～70%,它的并發(fā)與運動耐量降低獨立相關(guān)[15]。已有研究表明,肺動脈高壓會減弱DLCO,影響氣體交換,加重COPD患者呼吸困難并減少活動耐量,導(dǎo)致疾病進展,DLCO是COPD患者病死率的獨立預(yù)測因子[16]。COPD相關(guān)肺動脈高壓的發(fā)生涉及缺氧、慢性炎癥、血液高凝、肺血管收縮和重塑以及基因易感性等多種機制。此外,心力衰竭和肺栓塞等共患病,會因增加肺血管阻力,進一步加重肺動脈高壓。目前,肺動脈高壓的治療主要存在兩個問題:首先,治療肺動脈高壓的藥物能否改善COPD患者的肺血流動力學(xué)?其次,改善肺血流動力學(xué)是否有利于患者活動耐量的提高?目前,批準(zhǔn)用于肺動脈高壓的藥物都是強血管擴張劑,可降低肺動脈壓力,然而肺血管擴張劑可抑制低氧刺激下的肺血管收縮,惡化肺通氣-血流比例,導(dǎo)致低氧血癥加重,可能并不能改善COPD患者的癥狀和活動耐量[17]。研究證實,伊馬替尼可通過抑制肺平滑肌細(xì)胞中的酪氨酸激酶受體,逆轉(zhuǎn)肺動脈高壓動物模型中的肺血管重塑,使肺血流動力學(xué)正常化并逆轉(zhuǎn)右心室肥厚。相應(yīng)的,有病例報道了伊馬替尼治療重度肺動脈高壓的有效性,提示肺部疾病和右心衰竭導(dǎo)致的嚴(yán)重肺動脈高壓患者其他藥物治療失敗后伊馬替尼可能是一種選擇[18]。

(三)靜脈血栓栓塞

靜脈血栓栓塞癥是深靜脈血栓形成和肺栓塞的統(tǒng)稱。與一般人群相比,COPD患者合并靜脈血栓栓塞癥的風(fēng)險增高了2.5倍,尤其是合并肺栓塞[19],顯著增加了COPD患者的病死率。高齡、吸煙、長期臥床、合并糖尿病和/或腫瘤、水腫、缺氧、深靜脈置管及使用激素是COPD患者并發(fā)靜脈血栓栓塞癥的危險因素[20],臨床上應(yīng)盡量減少全身性激素的使用,盡早對具有高危因素的患者進行血管超聲或造影檢查,建議在治療COPD的基礎(chǔ)上常規(guī)治療靜脈血栓栓塞癥,關(guān)鍵在于判斷患者是否需要抗凝、溶栓等,需結(jié)合患者個體情況綜合考慮。

二、泌尿系統(tǒng)疾病

既往研究顯示,COPD人群慢性腎臟病患病率為4%～8%,近期一項針對德國COPD與慢性腎臟病共存患者的研究也報道了一致的患病率,為7.1%[21]。吸煙和年齡增長是兩病發(fā)生的主要危險因素。慢性腎臟病可加重COPD患者呼吸困難,引起營養(yǎng)不良、肌肉萎縮、貧血、骨質(zhì)疏松,導(dǎo)致患者運動耐量顯著下降[22],并增加合并其他疾病的風(fēng)險,嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量并增加病死率,可能涉及全身炎癥、肺腎相互作用,甚至包括心血管疾病在內(nèi)的多種共患病之間的網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)。同樣,COPD繼發(fā)的紅細(xì)胞增多癥也與慢性腎臟病患者死亡風(fēng)險增加有關(guān),特別是在晚期慢性腎臟病患者中[23],提示在COPD患者中不僅要注意紅細(xì)胞增多帶來的靜脈血栓栓塞風(fēng)險,更要注意其對腎功能的損害。治療主要是遵循各自的臨床指南,并權(quán)衡利弊。其中,長效抗膽堿能藥物(long-acting anticholinergic drugs,LAACs)能否安全用于COPD合并泌尿系統(tǒng)疾病患者目前尚無定論。近期有文獻(xiàn)表明,合并慢性腎臟病或前列腺增生會增加COPD患者急性尿潴留的發(fā)生率,在此基礎(chǔ)上使用LAACs可能加劇這一風(fēng)險[24]。故臨床上仍需要監(jiān)測使用LAACs的患者有無排尿困難。

三、消化系統(tǒng)疾病

胃食管反流病在COPD患者中常見,患病率為19%～78%[25]。胃食管反流與咳嗽、肺功能降低、氣道高反應(yīng)性有關(guān),而頻繁咳嗽和使用β2受體激動劑又可能加劇反流[26],這一惡性循環(huán)嚴(yán)重?fù)p害了患者的生活質(zhì)量。建議減肥和改變生活方式,包括避免攝入可能加劇反流的食物、避免睡前進食并選擇半臥位睡眠。如果癥狀持續(xù),可以考慮使用質(zhì)子泵抑制劑和H2受體拮抗劑,但這些藥物是否能降低COPD急性加重風(fēng)險目前仍然存在爭議。

四、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病

COPD患者常合并糖尿病,尤其是Ⅱ型糖尿病,與全身炎癥水平升高所致的胰島素抵抗有關(guān)[27]。近期有幾項研究探討了住院COPD患者糖尿病的發(fā)病率為18%～40%[28]。已經(jīng)證實糖尿病對肺部解剖、生理、炎癥反應(yīng)和細(xì)菌防御都有不良影響。反之,COPD也是Ⅱ型糖尿病的易感因素。一項關(guān)于糖尿病患者中COPD與5種常見的糖尿病口服藥物之間風(fēng)險關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn),與對照組比較,使用α-葡萄糖苷酶抑制劑的糖尿病患者可能有更高的COPD風(fēng)險,提示在糖尿病患者的藥物治療中,盡量減少α-葡萄糖苷酶抑制劑的不良反應(yīng),可能有助于減少COPD的發(fā)生[29]。在COPD患者中,糖皮質(zhì)激素的療效確切,但合并糖尿病時,患者可能出現(xiàn)嚴(yán)重的高血糖或難控性高血糖。有研究報道,COPD和糖尿病共存的患者5年死亡風(fēng)險為1/5[30]。故盡早診斷糖尿病非常重要,避免或減少糖皮質(zhì)激素的使用及綜合護理可能有利于減少COPD患者病情惡化。也有證據(jù)表明,二甲雙胍具有多效抗炎和抗氧化作用,除降血糖外,還與抑制氣道上皮表面細(xì)菌生長、增加吸氣肌肌力以及改善肺功能和健康狀況有關(guān)[31],提示二甲雙胍可能減輕糖尿病對COPD患者的負(fù)面影響。然而,對于兩病共存的患者,不論是糖皮質(zhì)激素的短期和長期收益與風(fēng)險平衡的評估,還是二甲雙胍的益處,仍需要更多的前瞻性研究來評估和證實。值得警惕的是,甲狀腺功能障礙在COPD急性加重期患者中很常見,但目前這一共患病被人們嚴(yán)重低估了[32]。建議在COPD急性加重患者中監(jiān)測甲狀腺功能,早期發(fā)現(xiàn)和正確處理甲狀腺功能異?？赡苁歉纳艭OPD患者預(yù)后的又一途徑。

五、肌肉骨骼系統(tǒng)疾病

骨質(zhì)疏松癥是世界范圍內(nèi)COPD患者普遍存在但常常被人們低估的一種共患病。最新一項系統(tǒng)綜述表明COPD患者骨質(zhì)疏松癥的全球總患病率為38%,椎體骨折的患病率為24%～79%[33]。然而一般的骨質(zhì)疏松篩查指南并未將COPD視為主要危險因素,且GOLD指南也沒有提供具體指導(dǎo),使得骨質(zhì)疏松癥在COPD患者中的診斷和治療嚴(yán)重不足,進而導(dǎo)致這類患者更易發(fā)生骨折,造成預(yù)后不良。高齡、吸煙、低體質(zhì)量指數(shù)、缺乏運動、全身炎癥、肺功能下降、糖皮質(zhì)激素的使用和維生素D不足/缺乏等可能是COPD合并骨質(zhì)疏松的重要危險因素[34]。COPD是骨質(zhì)疏松和骨折的獨立危險因素,部分可由長期吸入糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroids,ICS)的不良反應(yīng)解釋。一項納入891 395例COPD患者的大型病例對照研究也得出了相似結(jié)論,并進一步指出ICS與骨質(zhì)疏松癥存在劑量和時間依賴效應(yīng)[35]。故對COPD患者進行骨質(zhì)疏松癥篩查以及嚴(yán)格掌握開具ICS指征非常重要。此外,骨骼肌無力在COPD患者中也較普遍,對患者的預(yù)后造成負(fù)面影響[36]。肺康復(fù)、營養(yǎng)支持及糾正貧血可能有助于改善COPD患者的肌肉力量和運動耐量。

六、心理障礙

COPD患者很容易合并心理障礙,如恐懼、焦慮、抑郁和自殺念頭,這與軀體痛苦、殘疾、活動受限及使用特殊設(shè)備有關(guān)。而且,低氧血癥和腦缺血可能會使患者認(rèn)知功能障礙,從而加劇焦慮和抑郁。目前,由于新型冠狀病毒肺炎疫情在世界范圍內(nèi)的流行,COPD患者出于對病情惡化的擔(dān)心可能更容易出現(xiàn)心理障礙,甚至增加死亡風(fēng)險。并且,我國合并心理障礙的COPD患者并非少數(shù)[37]。因此,有必要評估和治療COPD患者的心理障礙。已有證據(jù)表明,在線心理咨詢和放松療法有助于緩解不便出行的COPD患者的焦慮和抑郁[38]。此外,肺康復(fù)可改善患者呼吸困難和運動耐量,提高日?；顒雍蜕缃荒芰39],不失為一種減輕患者心理障礙的有力手段。

七、小結(jié)

基于COPD共患病的多項研究,COPD越來越表現(xiàn)為一種全身性疾病。共患病增加了COPD患者的疾病負(fù)擔(dān)和治療復(fù)雜性,嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。COPD還表現(xiàn)為一種身心疾病,實施包括心理障礙評估和治療在內(nèi)的個體化綜合管理已是必然趨勢,這在新型冠狀病毒肺炎疫情背景下顯得尤為重要。然而,僅靠呼吸科醫(yī)師管理這些患者是極具挑戰(zhàn)性的,可能出現(xiàn)漏診或治療不足,甚至增加多藥聯(lián)用出現(xiàn)不良反應(yīng)的潛在風(fēng)險,迫切需要多學(xué)科合作。目前可能還有共患病未被發(fā)現(xiàn),并且COPD與共患病之間以及不同共患病之間的相互作用仍不清楚。未來這些問題都需要更多的關(guān)注和更深入的研究,為COPD的個體化綜合處置提供充分證據(jù)。

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