彭靜 韓星敏

鄭州大學第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學科 450052

前列腺癌（prostate cancer, PCa）是發(fā)生于前列腺上皮的惡性腫瘤，其發(fā)生發(fā)展與遺傳、年齡和環(huán)境等諸多因素相關。流行病學研究結果表明，近年來，隨著我國人口年齡結構的變化、篩查的普及，PCa 的發(fā)病率及病死率呈逐年遞增趨勢，且已位居我國70 歲以上老年男性泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤發(fā)病率的第1 位[1]。經直腸超聲、CT、MRI、PET/CT 等影像學檢查方法在PCa 的早期診斷及分期方面均有一定的應用價值，但隨著臨床應用和相關研究的進展，這些方法均存在一定的局限性，限制了對PCa 的診斷、分期及治療決策的準確判斷[2]。因此，研究者也在不斷探究以期尋找到更加優(yōu)化的替代性方法。在此，筆者綜合分析PCa 各種影像學診斷方法的優(yōu)缺點及其在相關方面的新應用，希望能給臨床醫(yī)師提供研究思路。

1 PCa 的研究現(xiàn)況

PCa 已成為威脅男性健康的主要惡性腫瘤之一，尤其在亞洲國家，隨著經濟的發(fā)展和前列腺特異性抗原（prostate-specific antigen，PSA）檢測的逐漸普及，PCa 的發(fā)病率增長較快[3]。Center 等[4]的一項調查研究結果表明，PCa 的發(fā)病率及病死率在不同國家和地區(qū)存在很大差異，發(fā)達國家的PCa發(fā)病率高于不發(fā)達國家，該調查中80%的國家的PCa 發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢，病死率的升高主要發(fā)生在資源相對貧乏的國家。

在美國，PCa 位居男性惡性腫瘤死因的第2位，已經成為一個重要的公共衛(wèi)生問題。據美國癌癥協(xié)會統(tǒng)計，2011 年PCa 新增病例達240 890 例，2012 年達110 萬例，病死率亦呈逐年上升趨勢[5]。此外，雖然PCa 的平均診斷年齡為60 歲以上，但篩查手段的廣泛應用提高了40～50 歲男性PCa 患者的檢出率，這說明PCa 的發(fā)病年齡亦趨年輕化[6]。

近年來，有研究者調查分析了我國PCa 的發(fā)展趨勢，其中，2018 年的一項數據分析結果顯示，我國新發(fā)PCa 病例數僅次于美國[7]。葉定偉和朱耀[8]進行了相關調查，結果發(fā)現(xiàn)，從1999 年至2009 年，我國PCa 的發(fā)病率顯著升高，在經濟發(fā)達地區(qū)尤為明顯，城市和農村的差異較大，農村地區(qū)PCa 患者的生存率堪憂，這與我國人口老齡化和生活方式西方化有很大關系。

2 PCa 常用的影像學診斷方法

PCa 進展緩慢，但病死率高，其原因可能與早期癥狀不典型、患者被確診時基本處于病程晚期，且多數患者會出現(xiàn)治療后復發(fā)的情況有關，因此，PCa 的早期準確診斷和盡早開展個體化治療對于提高患者的生存質量尤為重要。目前，血清PSA 檢測是主要的篩查手段之一，經直腸超聲、MRI、CT、PET/CT 等為常用的影像學診斷方法，但組織病理學活檢仍是確診PCa 的“金標準”。因此，筆者就MRI、CT 和PET/CT 在PCa 診斷及分期分級中的應用展開論述。

2.1 MRI

MRI 在PCa 的診斷、治療和復發(fā)評估等方面均起著重要作用，尤其是多參數磁共振成像（multiparameter magnetic resonance imaging，mpMRI），其將解剖學MRI 與一個或多個功能性MRI 序列相結合，具有良好的軟組織分辨率，可清晰地將前列腺的解剖學組織結構、腫瘤的范圍呈現(xiàn)出來。近年來，MRI 相關功能成像序列被不斷開發(fā)并逐漸應用于PCa 的診療，如彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DW I）、擴散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）、擴 散 峰 度 成 像（diffusion kurtosis imaging，DKI）、體素不相干運動 （introvoxel incoherent motion，IVIM）成像、動態(tài)對比增強磁共振成像（dynamic contrast enhanced-MRI，DCE-MRI）、磁共振波譜（magentic resonance spectroscopy，MRS）和磁共振波譜成像（magentic resonance spectroscopy imaging，MRSI）等。以下就具體相關序列的研究展開敘述。

胡家瑋[9]對177 例血清特異性抗原、直腸指檢異常的PCa 患者行DKI、DTI 和IVIM 成像，并對各相關參數進行統(tǒng)計學分析，結果證實3 種成像對PCa 預后判斷具有重要價值，且平均擴散系數是評估PCa 預后的最佳參數。此外，筆者查閱相關文獻后發(fā)現(xiàn)，將各mpMRI 序列相結合可明顯提高診斷PCa 的靈敏度。薛三寶[10]對59 例PCa 患者及同期50 例良性前列腺疾病患者行DCE-MRI及DW I 聯(lián)合檢查，通過對比分析發(fā)現(xiàn)，兩者聯(lián)合診斷PCa 的靈敏度為96.61%、準確率為95.41%，均高于其單獨診斷。MRS 和MRSI 也是目前較為先進的從分子水平鑒別病變組織的方法，它們對PCa 殘留及復發(fā)灶具有較高的檢測準確率，但其對中央區(qū)及過渡區(qū)病灶的評估有一定困難，且掃描時間較長、空間分辨率較低[11]。

雖然mpMRI 具有良好的軟組織分辨率，其各成像序列的應用已從PCa 分期發(fā)展到腫瘤檢測、療效評估及隨訪等多方面，但其也存在一定的局限性，比如，在早期淋巴結轉移灶檢出方面的靈敏度較低。Petersen 等[12]對比了PET/CT、MRI、CT 檢出淋巴結轉移的診斷效能，結果表明PET/CT 的診斷靈敏度明顯高于MRI 和CT，診斷特異度及陽性預測值高于MRI。此外，在PSA 水平較低（4～20 ng/m L）的患者中，MRI 的診斷效能不及68Ga-前列腺特異性膜抗原（prostate-specifc membrane antigen，PSMA）-11 PET/CT[13]?？赡苁鞘躆RI 特點的限制，其對結構改變的病灶較為靈敏，對早期結構尚未變化的病灶檢出具有局限性，且在全身淋巴結及其他部位轉移評估方面也有一定的局限性。

2.2 CT

因軟組織分辨率不高，CT 在診斷PCa 方面的應用較少，臨床上多選擇軟組織對比度較強的MRI。CT 與MRI 診斷PCa 的對比研究結果顯示，對于A、B 期的PCa 患者，MRI 的診斷準確率明顯高于CT，但對于C、D 期的患者，兩者診斷并無明顯差異[14]。 Jia 等[15]基于“CT 可以幫助檢測與腫瘤相對應的前列腺異?！钡募僭O，對27 名受試者進行回顧性研究，結果發(fā)現(xiàn)，CT 的診斷靈敏度較低但特異度較高，增強CT 所示區(qū)域與前列腺腫瘤有一定相關性，但仍需進一步檢查。另外，CT在PCa 的適應性放療中舉足輕重，2018 年的一項研究對26 例在CT 引導下行每日適應性放療的患者進行隨訪，結果顯示該方法對腫瘤的控制良好，且不良反應少[16]。以上研究及觀點目前僅有少量樣本數據證實，尚缺少更多病例的相關研究來論證。

盡管軟組織顯像的局限性限制了CT 在PCa 診療方面的應用，但CT 在顯示骨骼病變方面仍具有明顯優(yōu)勢，其與骨掃描聯(lián)合應用于PCa 骨轉移的早期診斷具有較高的應用價值[17]。但總體來說，CT 在臨床檢查前列腺局部病變中的應用較少。

2.3 PET/CT 及其顯像劑

PET/CT 是將PET 功能代謝顯像和CT 組織結構顯像的優(yōu)勢特點進行融合，可在病變局部結構發(fā)生改變之前早期檢測出其異常代謝變化，不僅在淋巴瘤、乳腺癌等腫瘤顯像中應用廣泛，在PCa 的早期診斷、分期、療效評價及預后評估等方面也具有很大的應用價值[18]。

目前，18F-FDG 是應用最廣泛的PET/CT 腫瘤代謝性顯像劑，但其并不是PCa 的特異性顯像劑，并且，18F-FDG 經泌尿系統(tǒng)代謝，會對泌尿系統(tǒng)周圍的病灶產生較大干擾，因此容易造成漏診及誤診[19]。有研究結果表明，18F-FDG PET/CT 顯像識別PCa 原發(fā)灶的靈敏度僅為33%[20]。因此，相關學者一直在尋找更加優(yōu)良的PCa 顯像劑。

相關研究結果表明，PCa 細胞在細胞膜中膽堿激酶和膽堿轉運蛋白的表達量升高[21]，因此早在1998 年就有學者利用該原理進行PCa 相關顯像，制備了18F-膽堿及11C-膽堿作為PCa 顯像劑[22]。有研究結果表明，18F-膽堿及11C-膽堿PET/CT 顯像在PCa 的診斷中具有較高的靈敏度和特異度；兩者對比研究結果也表明，11C-膽堿 PET/CT 顯像在PCa 分期中的價值高于18F-FDG PET/CT 顯像[23-24]。但18F-膽堿及11C-膽堿亦有局限性，兩者能檢測到的最小腫瘤長徑為5 mm，對淋巴結復發(fā)部位的診斷靈敏度僅為中等，在PSA 水平較低（<2 nmol/m L）的PCa 患者中，兩者靈敏度也較低[23]。另外，11C-膽堿半衰期僅為20 m in，對其廣泛應用受到一定限制。

除了與膽堿相關的顯像劑外，還有脂肪酸代謝顯像劑11C-乙酸鹽。11C-乙酸鹽PET/CT 顯像很好地彌補了18F-FDG 對泌尿系統(tǒng)病灶干擾的缺點，對PCa 淋巴結及骨轉移亦有較高的診斷靈敏度[24]。但有研究者將11C-乙酸鹽與11C-膽堿代謝顯像劑進行對比后發(fā)現(xiàn)，PCa 及其轉移灶對兩者的攝取程度相當，顯像靈敏度也受腫瘤大小及PSA 水平的影響[25]。

由于各種顯像劑均存在一定的局限性，針對新的分子靶點的研究也在不斷進行。如氨基酸類顯像劑18F-氟環(huán)丁烷羧酸（fluorocyclo-butane carboxylic acid，F(xiàn)ACBC）和11C-蛋氨酸（methioine，MET）。其中18F-FACBC 用于PCa 的診斷已經獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局的批準。18F-FACBC 與11C-膽堿的對比研究結果顯示，基于患者層面，前者的檢出率（35.7%）高于后者（17.8%），但該研究僅局限于晚期PCa 患者[26]。

18F-FDG、11C-膽堿、11C-乙酸鹽、18F-FACBC、11C-MET 等均為PCa 非特異性顯像劑，隨著研究的進行，相關學者將目標聚焦于PCa 細胞表面的一種特殊跨膜蛋白PSMA。PSMA 在90%以上的PCa 病灶、骨和淋巴結轉移灶中的表達水平均升高，但在前列腺良性病變及其他類型腫瘤中僅少量表達。PSMA 還具有信號傳導作用，可以調控PCa 細胞凋亡，因此成為PCa 診療的理想靶點[27]。例如68Ga-PSMA-11，其可特異性結合PSMA 的胞外部分，且生產簡便，一經引入就展示出良好的前景。目前，68Ga-PSMA-11 已廣泛應用于臨床。Yu 等[28]的一項薈萃分析將18F-FDG、11C-乙酸鹽、11C-膽 堿、18F-膽 堿、18F-FACBC 及68Ga-PSMA-11等顯像劑進行對比分析，結果發(fā)現(xiàn)68Ga-PSMA-11對PCs 病灶的檢出率明顯高于其他幾種顯像劑。此外，68Ga-PSMA-11 PET/CT 用于監(jiān)測PCa 的生化復發(fā)及治療反應效果明顯優(yōu)于MRI[29]。因此，該顯像劑目前已被美國食品藥品管理局批準應用于臨床，為PCa 的診斷及治療監(jiān)測提供更為精準的影像學參考。

PET/CT 顯像劑18F-PSMA-1007 也受到廣泛關注，并且已有不少的相關臨床研究。2020 年，Kuten 等[30]分析了16 例患者的18F-PSMA-1007、68Ga-PSMA-11 PET/CT 及組織病理學檢查結果，結果顯示，18FPSMA-1007 的診斷靈敏度更高，且在PSA 水平較低的情況下仍有較高的靈敏度。從代謝特點及制備方面對比，68Ga-PSMA-11 主要經泌尿系統(tǒng)排泄，易對尿道周圍造成干擾，而18F-PSMA-1007 主要經肝臟排泄，僅少量經泌尿系統(tǒng)排泄，膀胱和輸尿管等泌尿系統(tǒng)顯像劑的生理性濃聚對盆腔病灶的干擾較小，并且18F-PSMA-1007 的產量更大，合成方法更穩(wěn)定高效、藥物放射化學純度也更高[31]。但18FPSMA-1007 的診斷靈敏度、特異度、有無不良反應及在PCa 診療各環(huán)節(jié)中起到的作用需更多的臨床數據支持。

另外，近年來對2-(3-{1-羧基-5-[(6-[18F]氟-吡 啶-3-羰 基)-胺 基]-戊 基}-脲 基)-戊 二 酸（2-(3-{1-carboxy-5-[(6-[18F]fluoro-pyridine-3-carbonyl)-am ino]-pentyl}-ureido)-pentanedioic acid，18F-DCFPyL）的研究也較多。18F-DCFPyL 是一種具有谷氨酸-脲-賴氨酸基團的PSMA 分子探針，與18F-PSMA-1007相比，兩者均具有良好的圖像質量及病灶檢出性能；由于肝臟本底較低，18F-DCFPyL PET/CT 對肝臟轉移灶的檢出更具優(yōu)勢，而18F-PSMA-1007 對局部復發(fā)及盆腔部位轉移灶較為靈敏[32]。此外，在盆腔轉移淋巴結的檢出方面，18F-DCFPyL PET/CT比mpMRI 具有更高的診斷特異度和陽性預測值[33]。

總之，PSMA PET/CT 相關顯像劑的應用較大地提高了PCa 的診斷靈敏度及特異度，在PCa 的早期診斷、及時治療、臨床分期及預后評估等各方面均展示出良好的應用前景。另外，PET/MRI 顯像設備正逐漸被推廣應用，其在PCa 方面的相關研究也已經在國內外開展并展示出廣闊的前景。

3 小結

PCa 的病死率日益增高，已成為威脅男性健康的重大疾病之一，其早期診斷及準確評估是治療的關鍵。MRI、CT 及PET/CT 在PCa 的診斷中發(fā)揮著重要作用，同時其相關技術也在不斷發(fā)展，如mpMRI 和經直腸超聲圖像融合新技術的應用、PET/CT、PET/MRI 及相關特異性顯像劑18F-PSMA-1007 等的應用。雖各有優(yōu)缺點，但更加值得關注的是各種顯像方法的優(yōu)勢。各種方法的結合互補可以進一步提高PCa 的早期檢出率，也為個體化治療提供了更加可靠的依據?？傊?，一些新技術的進一步應用及推廣仍然需要大量的臨床研究加以佐證。