鐘 丹 乾 玲

1 湖北中醫(yī)藥大學(xué)，湖北省武漢市 430060； 2 湖北省中醫(yī)院

心臟冠脈的供血系統(tǒng)由心外膜的大動(dòng)脈和微循環(huán)系統(tǒng)共同組成，近端大的心外膜動(dòng)脈主要是起傳導(dǎo)作用，正常情況下對(duì)冠脈血流的阻力很小。由前小動(dòng)脈(直徑100～400μm)、微小動(dòng)脈(直徑<100μm)、毛細(xì)血管床(直徑<10μm)、小靜脈組成的冠脈微循環(huán)系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)了最終的氣體交換和代謝廢物的清除。而冠脈微循環(huán)疾病(Coronary microvascular disease，CMD)是指在各種致病因素的作用下，微循環(huán)系統(tǒng)中的前小動(dòng)脈、微小動(dòng)脈等血管出現(xiàn)了結(jié)構(gòu)或功能性的異常，從而引起的一系列有心肌缺血證據(jù)的臨床綜合征。本文將從西醫(yī)和中醫(yī)兩個(gè)角度出發(fā)探討CMD的相關(guān)機(jī)制及目前常用的診斷方法，并對(duì)臨床上常見的CMD現(xiàn)象進(jìn)行臨床特點(diǎn)和治療的分析。

1 西醫(yī)對(duì)CMD機(jī)制的認(rèn)識(shí)

心臟冠脈的供血系統(tǒng)由心外膜的大動(dòng)脈和微循環(huán)系統(tǒng)共同組成。正常情況下，心外膜的血管在沒有阻塞時(shí)對(duì)冠脈血流量(CBF)的阻力很小，大約只占10%，而微循環(huán)中的前小動(dòng)脈和小動(dòng)脈約占冠狀動(dòng)脈總阻力的80%，毛細(xì)血管和小靜脈占總阻力的10%[1]，這就表明整個(gè)微循環(huán)系統(tǒng)才是調(diào)節(jié)心臟血流的主要存在。

1.1 微循環(huán)的結(jié)構(gòu)改變 諸多研究均提出，吸煙、高血壓、高血脂、高血壓是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，這些危險(xiǎn)因素若沒有及時(shí)有效的控制，隨著病情的不斷進(jìn)展，微循環(huán)系統(tǒng)的血管會(huì)發(fā)生肥大性的重構(gòu)，從而使管腔狹窄，微循環(huán)的阻力增加，冠脈的血流儲(chǔ)備將顯著下降，最終導(dǎo)致心肌的血流灌注明顯減少，而減少的血流灌注又會(huì)使血管稀疏，從而進(jìn)一步減少了心肌血流灌注。已有研究表明NADPH氧化酶在心血管重構(gòu)中起著重要的作用，在血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變之后，NADPH氧化酶含量增高，它可以通過增加活性氧(ROS)和一些炎癥因子的合成(如IFN-γ、IL-6等)來參與血管的氧化應(yīng)激，從而損害血管，促進(jìn)血管重構(gòu)，在肥厚型心肌病、動(dòng)脈高壓患者身上多見這種彌漫性的微血管重構(gòu)[2]。其他的結(jié)構(gòu)異常還包括血管內(nèi)阻塞、血管壁的浸潤(rùn)、血管稀疏以及血管周圍的纖維化等[3]。

1.2 微循環(huán)的功能改變 微循環(huán)血管功能性的改變可以分為內(nèi)皮依賴性和非內(nèi)皮依賴性。內(nèi)皮依賴性的功能性改變主要是各因素影響了血管內(nèi)皮的功能，如血管內(nèi)剪切力、ROS、血管周圍的脂肪組織、AMP激活的蛋白激酶、鉀通道、P2Y2受體等因素發(fā)生改變后使得內(nèi)皮細(xì)胞釋放的舒張因子(前列腺素、NO、內(nèi)皮源性超極化因子等)出現(xiàn)不同程度的減少，同時(shí)由于氧化應(yīng)激的增加也會(huì)使血管內(nèi)皮釋放許多收縮血管的因子(內(nèi)皮素-1、血栓素A2等)[4]。這些機(jī)制共同作用導(dǎo)致微血管的舒張功能出現(xiàn)明顯障礙，血管內(nèi)阻力增加，心肌血流灌注明顯減少。目前對(duì)于非內(nèi)皮依賴性的功能性改變主要包括平滑肌的功能障礙、自主神經(jīng)功能障礙以及血管內(nèi)的阻塞。

1.3 血管外因素 導(dǎo)致CMD的另外一個(gè)重要機(jī)制就是血管外的因素。心臟的血流灌注主要在舒張期，任何能夠使舒張期心室內(nèi)壓力高于動(dòng)脈壓的因素都會(huì)使心臟舒張期的時(shí)間縮短，從而使得心肌內(nèi)外膜的血流灌注受到影響，常見于主動(dòng)脈狹窄、肥厚性心肌病、動(dòng)脈高壓的患者。微循環(huán)血管主要走行于心肌及內(nèi)膜中，這些患者常常因?yàn)樾氖覊毫υ龃笠约靶募〖?xì)胞的肥厚，使微血管受到擠壓。同樣，行心臟手術(shù)的患者也會(huì)因?yàn)樾募【植拷M織的水腫對(duì)冠脈微血管產(chǎn)生壓迫，從而使微循環(huán)的阻力增加。因此管腔外的壓力增大以及心臟舒張時(shí)間的縮短都有可能會(huì)導(dǎo)致CMD的發(fā)生。

2 中醫(yī)對(duì)CMD機(jī)制的認(rèn)識(shí)

2.1 中醫(yī)絡(luò)病理論 絡(luò)病學(xué)說首次見于《內(nèi)經(jīng)》，發(fā)于仲景，逐漸成于明清。此后，吳以嶺院士在此理論上建立了“三維立體網(wǎng)系統(tǒng)”，對(duì)現(xiàn)代絡(luò)病理論學(xué)說進(jìn)行了詳細(xì)的概括與總結(jié)，提出了“脈絡(luò)—血管系統(tǒng)病”的概念[5]。中醫(yī)認(rèn)為絡(luò)脈是微循環(huán)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的統(tǒng)一，《靈樞·脈度》言：“經(jīng)脈為里，支而橫者為絡(luò)，絡(luò)之別者為孫”，這同西醫(yī)血管神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的描述是相符的。絡(luò)病有著纏綿難愈、病程遷延的特點(diǎn)，病久正氣不足，邪氣入絡(luò)，必有痰瘀阻滯于內(nèi)，最終在多種因素的共同作用下導(dǎo)致絡(luò)脈瘀阻，血管內(nèi)皮損傷，引起微循環(huán)血管的舒縮功能異常。由于絡(luò)脈本身就易瘀易滯，從而在一定程度上增加了微循環(huán)的阻力[6]。

2.2 中醫(yī)氣血理論 心主血脈，是指心臟具有推動(dòng)血液在脈管中運(yùn)行的作用，但心臟的正常搏動(dòng)還依賴于陽(yáng)氣的溫煦，因此只有陽(yáng)氣充沛才能保證心臟正常的主血脈作用，由此可見心、氣、血、脈之間有著密不可分的關(guān)系。張璐[7]在《張氏醫(yī)通》中提出“蓋氣與血，兩相維附，氣不得血?jiǎng)t散而無統(tǒng)，血不得氣則凝而不流。”此之道出了氣血之間有著相互依存、相互為用的關(guān)系。氣血調(diào)和則血行通暢，絡(luò)脈得養(yǎng)，心肌灌注得以充足；氣血不和，血液凝之不行，心絡(luò)失養(yǎng)，心肌灌注異常，出現(xiàn)胸痛癥狀。

3 CMD的診斷

目前為止，還沒有任何一項(xiàng)技術(shù)可以可視化地觀察冠脈微循環(huán)，因此只能借助現(xiàn)有的一些醫(yī)療手段來間接評(píng)估微血管的功能。常用的方法就是無創(chuàng)性檢查技術(shù)和有創(chuàng)性檢查技術(shù)兩種。

無創(chuàng)的檢查包括結(jié)合臨床癥狀和相關(guān)檢查(例如：心電圖的回落速度)來進(jìn)行綜合的評(píng)估，正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET)、心臟核磁共振成像(CMR)、經(jīng)胸多普勒超聲心電圖(TTDE)、放射性核素心肌灌注顯像(MPI)等。

現(xiàn)有常用的有創(chuàng)檢查技術(shù)包括冠脈血流儲(chǔ)備(CFR)、微循環(huán)阻力指數(shù)(IMR)、血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)(FFR)、心肌聲學(xué)造影(MCE)等。其中CFR是測(cè)量心外膜大血管和微循環(huán)血管的一個(gè)綜合方法，在心外膜血管有阻塞時(shí)，對(duì)微循環(huán)功能的評(píng)估就會(huì)存在限制，而且CFR的檢查易受心肌代謝、血壓及舒張時(shí)間的影響，且可重復(fù)性差。相較而言，IMR因不受心外膜血管狹窄程度、血壓、心率以及心肌收縮力的影響，故可以更好地判斷微循環(huán)的功能。

4 臨床常見的微循環(huán)障礙性疾病

4.1 CMD與急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)

4.1.1 臨床特點(diǎn)：STEMI是一種嚴(yán)重危及患者生命安全的疾病，而直接經(jīng)皮冠脈介入治療(PPCI)是目前公認(rèn)實(shí)現(xiàn)STEMI再灌注的最佳治療方式，很多患者在時(shí)間窗內(nèi)及時(shí)開通堵塞的冠脈血管可以得到很好的治療，但是其最終成功率卻取決于冠脈微循環(huán)的結(jié)構(gòu)及功能的穩(wěn)定。相關(guān)研究顯示，部分STEMI的患者經(jīng)過快速的血管開通后，心肌血流可以及時(shí)的恢復(fù)，但仍然會(huì)有5%～25%的患者在術(shù)中出現(xiàn)慢血流或無復(fù)流現(xiàn)象[8]。這說明PPCI并不能夠使全部的受損心肌及冠脈微循環(huán)的血流恢復(fù)正?；?，而STEMI患者術(shù)后出現(xiàn)慢血流或無復(fù)流現(xiàn)象的機(jī)制主要在于缺血、再灌注、遠(yuǎn)端栓塞以及個(gè)人易得性等各種綜合因素的影響。若慢血流或無復(fù)流現(xiàn)象長(zhǎng)時(shí)間未能緩解，會(huì)導(dǎo)致微循環(huán)血管的舒縮功能異常，最終使心肌細(xì)胞逐漸地丟失，導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)生。同時(shí)冠脈微循環(huán)的障礙也是造成PPCI術(shù)后再次發(fā)生心肌梗死及心源性猝死的原因之一。

4.1.2 治療：西醫(yī)對(duì)于STEMI患者，術(shù)前會(huì)給予強(qiáng)化他汀和抗血小板藥物，術(shù)中選擇性給予替羅非班、腺苷、維拉帕米、尼可地爾等藥物，或者是應(yīng)用一些器械保護(hù)(如主動(dòng)脈球囊反搏、應(yīng)用遠(yuǎn)端保護(hù)裝置、X-Sizer導(dǎo)管等)[9]，以此來減少術(shù)中慢血流或無復(fù)流現(xiàn)象。劉慶榮等人[10]對(duì)50例擇期進(jìn)行PCI的患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)組在常規(guī)的西藥治療基礎(chǔ)之上加以丹紅注射液，并分別在術(shù)后的7d和6個(gè)月后測(cè)量IMR，結(jié)果顯示，IMR均值較基線均值有降低，說明中西醫(yī)的結(jié)合治療可以明顯改善冠脈微循環(huán)的障礙。那世敬等人[11]通過在PCI術(shù)前預(yù)處理注射參附注射液，預(yù)處理之后可以明顯改善急診PCI術(shù)中的心肌血流灌注，降低冠脈無復(fù)流的發(fā)生率及術(shù)后主要不良心血管事件的發(fā)生。有研究[12]也證實(shí)中藥參附注射液可以改善血管內(nèi)皮依賴的舒縮功能障礙，通過提高一氧化氮合酶(eNOS)的水平，增加NO的合成與釋放，降低內(nèi)皮素-1(EF-1)的水平，從而改善血管的舒縮功能。

4.2 CMD與X綜合征

4.2.1 臨床特點(diǎn)：近40多年對(duì)于MVA的研究，使得現(xiàn)在臨床上CSX的發(fā)現(xiàn)率越來越高，這類患者常因反復(fù)的胸痛于醫(yī)院就診，相比于有冠脈狹窄的心絞痛患者，CSX有著更好的預(yù)后，雖然長(zhǎng)期預(yù)后不一定會(huì)包括死亡率的明顯增加，但對(duì)生活質(zhì)量始終會(huì)有一定程度的影響，心腦血管事件的發(fā)生率也會(huì)明顯的增加。流行病學(xué)顯示CSX在女性中多發(fā)，圍絕經(jīng)期更多見，有關(guān)女性缺血綜合征評(píng)價(jià)(WISE)顯示，有胸痛但冠脈造影正常的患者中，有47%的女性患者都存在冠脈微循環(huán)障礙[13]。臨床主要表現(xiàn)為典型勞累后的心絞痛；胸痛時(shí)間可持續(xù)10min以上，含服硝酸甘油的效果不佳；運(yùn)動(dòng)后出現(xiàn)ST段的壓低，但冠脈造影未見明顯的狹窄。CSX的最終診斷需要排除其他原因誘發(fā)的心外膜冠脈痙攣以及由其他疾病(如肥厚性心臟病、擴(kuò)張性心肌病、高血壓性心臟病等)導(dǎo)致的胸痛。

4.2.2 治療：CSX的治療主要是改善患者的臨床癥狀以及提高生活質(zhì)量，目前西醫(yī)是基于機(jī)制出發(fā)對(duì)CSX進(jìn)行治療，如使用抗血小板藥物、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、硝酸鹽類藥物，以及近幾年新型的血栓調(diào)節(jié)蛋白及雌激素的治療等。Mao HM等人[14]對(duì)通心絡(luò)膠囊進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析發(fā)現(xiàn)在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上加以通心絡(luò)膠囊可以改善CSX患者的心電圖，緩解心絞痛的癥狀，其機(jī)制可能是通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮素-1、氧自由基和一氧化氮的血濃度有關(guān)。麝香保心丸因具有芳香溫通、強(qiáng)心益氣的作用，在治療心血管疾病上有著獨(dú)特的作用。陳小林等人[15]在西醫(yī)藥物基礎(chǔ)上加以此藥，最終發(fā)現(xiàn)在治療6個(gè)月后，治療組的IMR明顯低于對(duì)照組，F(xiàn)FR明顯高于對(duì)照組，證實(shí)了麝香保心丸可以通過降低微循環(huán)的阻力來改善CSX的心肌缺血表現(xiàn)。

5 總結(jié)及展望

雖然現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于冠脈微循環(huán)的機(jī)制研究已經(jīng)有了比較明確的方向，但目前已有的西醫(yī)方法針對(duì)CMD治療仍未達(dá)到可期望的效果。本文中提及的丹紅注射液、參附注射液、通心絡(luò)膠囊、麝香保心丸這些中成藥的制劑當(dāng)中或有辛溫通絡(luò)，或有益氣活血的藥物，如丹參、人參、紅花、附子、麝香、肉桂、水蛭、全蝎等。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)這些中藥制劑可以多靶點(diǎn)作用于微循環(huán)，且有著明顯的療效及安全性。中藥制劑很少單獨(dú)應(yīng)用進(jìn)行CMD治療，西醫(yī)的療效又欠佳，而中西醫(yī)結(jié)合治療不論是在緩解患者臨床癥狀還是改善客觀檢查指標(biāo)方面都有著明顯的優(yōu)越性，兩者優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，為廣大CMD的患者帶去了福音。以望后期的研究在改善患者生活質(zhì)量的基礎(chǔ)上找到治愈CMD的突破口，實(shí)現(xiàn)最終的藥物精準(zhǔn)治療。