凌云霄， 王建濤， 王艷

1.口腔疾病研究國家重點(diǎn)實驗室 國家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院兒童口腔科，四川成都（610041）； 2.生物治療國家重點(diǎn)實驗室，四川大學(xué)華西醫(yī)院肺癌中心，四川大學(xué)華西醫(yī)院放療中心，四川成都（610041）

放化療性口腔黏膜炎（radiotherapy and/or chemotherapy-induced oral mucositis，RTOM/CTOM）是指在放療和（或）化療時發(fā)生在口腔黏膜的炎性狀態(tài)，臨床表現(xiàn)為口腔黏膜燒灼樣疼痛、紅腫、糜爛及潰瘍，影響著多達(dá)80%的接受放射治療和大約40%的接受化療的患者［1］。嚴(yán)重的RTOM/CTOM 會明顯降低患者的生活質(zhì)量，影響患者吞咽、言語、進(jìn)食功能從而影響患者營養(yǎng)狀況、舒適度、以及抗腫瘤治療。目前研究尚未完全闡明口腔黏膜炎的發(fā)病機(jī)理，RTOM/CTOM 被認(rèn)為是由于放射線和（或）抗癌藥物等細(xì)胞毒性物質(zhì)作用而引起的一系列復(fù)雜的、動態(tài)的生物化學(xué)反應(yīng)過程，涉及DNA 損傷，上皮、結(jié)締組織和黏膜下組織之間的多種信號傳遞及相互作用［2］。生物標(biāo)志物是在疾病發(fā)生前或過程中在不同生物學(xué)水平上出現(xiàn)的信號指標(biāo)，RTOM/CTOM 相關(guān)的生物標(biāo)志物通常是機(jī)體代謝途徑中產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)、物質(zhì)，可用于診斷、預(yù)后以及預(yù)測治療干預(yù)的過程或藥理學(xué)反應(yīng)，可以被準(zhǔn)確及重復(fù)測量［3］。生物標(biāo)志物主要是蛋白質(zhì)類，可在血液、唾液或身體組織中檢測到，依此來了解患者患RTOM/CTOM 的風(fēng)險是否增加，早期識別容易發(fā)展成嚴(yán)重RTOM/CTOM 的患者，并有助于監(jiān)測和表征這種不良反應(yīng)，以及制定一些干預(yù)方案預(yù)防病情發(fā)展［3］。本文通過綜述不同生物標(biāo)志物在RTOM/CTOM 中發(fā)生的變化及意義，以期對RTOM/CTOM 相關(guān)研究及臨床防治提供一定的參考。

1 生長因子

生長因子是指具有刺激細(xì)胞生長活性的細(xì)胞因子，在RTOM/CTOM 的發(fā)展及愈合中，生長因子具有重要作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長與炎性反應(yīng)，不同生長因子的作用不盡相同。

1.1 上皮生長因子

上皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）可調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞的增殖、生長和遷移，維持上皮屏障，參與修復(fù)受損黏膜［4］。研究發(fā)現(xiàn)，患者接受放療的過程中，唾液EGF 含量一直減少且放療初期減少顯著，同時，EFG 含量與RTOM 的嚴(yán)重程度存在顯著的負(fù)相關(guān)［5］。動物研究顯示，重組人表皮生長因子促進(jìn)黏膜傷口愈合過程，相關(guān)制劑（如凝膠、口服噴霧等）被應(yīng)用于治療口腔黏膜炎［6］。此外，與其類似的生長因子，如粒細(xì)胞集落刺激因子、角質(zhì)細(xì)胞生長因子（如帕利夫明）等同樣被應(yīng)用于防治口腔黏膜炎［7］。因此，在EGF 已經(jīng)作為常見RTOM/CTOM 生物標(biāo)志物之一的同時，推測其類似物也有同樣的潛力。

1.2 血管內(nèi)皮生長因子及堿性成纖維細(xì)胞生長因子

血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和堿性成纖維細(xì)胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）參與了肉芽組織的形成。VEGF 在上皮細(xì)胞和間質(zhì)的生長和代謝，尤其是新生血管的再生中有著重要的作用，bFGF 可以刺激上皮增殖，參與并維持結(jié)締組織中血管的生成和成纖維細(xì)胞的生長［8］。VEGF和bFGF作為生物標(biāo)志物在接受放療和（或）化療的腫瘤患者的唾液中被證明是增加的［6，9］。但是也有研究顯示在大鼠RTOM 病損組織中檢測到當(dāng)血管變化以損傷為主，沒有新生血管的形成時，VEGF 變化不大，甚至隨時相呈下降趨勢［6］。因此，VEGF 和bFGF 作為RTOM/CTOM的生物標(biāo)志物，具有潛在臨床應(yīng)用價值。

1.3 其他生長因子

有研究報道其他生長因子也參與了組織的炎癥和修復(fù)過程。轉(zhuǎn)化生長因子β 作為有效的上皮細(xì)胞生長抑制因子，在小鼠放射性口腔黏膜炎實驗?zāi)Ｐ椭?，其蛋白和信號活性均有增加?］。而在倉鼠放射性口腔黏膜炎實驗?zāi)Ｐ椭?，轉(zhuǎn)化生長因子α參與的信號通路具有促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞遷移和增殖的能力［9］。但是否可以成為CTOM/RTOM 的生物標(biāo)志物還需更多研究證實。

2 炎性細(xì)胞因子

促炎細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）如IL-1β、IL-6、IL-8 等，是在口腔黏膜炎發(fā)展過程主要由黏膜下層和基底層產(chǎn)生的細(xì)胞因子［9］。而另一方面，產(chǎn)生的抗炎細(xì)胞因子，如IL-10 和IL-11，可以降低黏膜損傷［10］。正常情況下，兩類炎性細(xì)胞因子處于動態(tài)平衡，促炎性細(xì)胞因子主要由Th1 細(xì)胞分泌，與口腔黏膜炎的損傷程度呈正相關(guān)；抗炎性細(xì)胞因子由Th2 細(xì)胞分泌，可以抑制過度炎性反應(yīng)，保護(hù)黏膜［11］。

2.1 TNF-α

TNF-α 上調(diào)可能激活caspase 通路，并通過核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB 反饋放大其反應(yīng)，啟動絲裂原活化 蛋 白 激 酶（mitogen - activated protein kinase，MAPK）通路，激活JNK 信號，導(dǎo)致黏膜下和基底上皮細(xì)胞凋亡，促進(jìn)黏膜潰瘍發(fā)展［12］。臨床試驗中TNF-α 基因（-1211 T ＞C，rs1799964）為C/C 基因型的患者血漿TNF-α 濃度顯著高于其他基因型（10.70vs9.62 ng/mL，P＝0.008），且血漿TNF-α 高濃度組與放療后5 周患者發(fā)生更嚴(yán)重口腔黏膜炎的風(fēng)險有關(guān)（OR＝7.33，P＝0.031），同時研究表明唾液中的TNF-α 可能是一個更加準(zhǔn)確的RTOM/CTOM 診斷和治療所需的生物標(biāo)志物［13］。

2.2 促炎性白細(xì)胞介素

IL-1β、IL-6、IL-8 作為炎癥介質(zhì)，在感染、應(yīng)激等外界條件的刺激下，其胞內(nèi)前體經(jīng)剪切、修飾釋放到胞外，從而誘發(fā)局部或系統(tǒng)性炎癥［14］。大鼠RTOM 的病損黏膜上皮組織中IL-1β 水平顯著上升，誘導(dǎo)黏膜下層血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)，促進(jìn)血管生成，募集炎性細(xì)胞，放大炎癥反應(yīng)［14］。研究表明放療和（或）化療患者唾液中IL-1β、IL-6、IL-8 水平明顯升高，且IL-1β、IL-6 與黏膜炎性反應(yīng)程度呈正相關(guān)，在治療開始后3 周，IL-1β 和IL-6 水平的增加可以預(yù)測口腔黏膜炎的惡化，可作為早期診斷黏膜炎高?；颊叩臐撛谏飿?biāo)志物［5，15］。但也有研究表明IL-6 在RTOM 中具有雙重作用，既能促進(jìn)RTOM 的發(fā)展又具有抗炎性質(zhì)，目前大部分研究認(rèn)為IL-6 是RTOM 的致炎因子［14］。

2.3 抗炎性白細(xì)胞介素

IL-10、IL-11 具有下調(diào)炎癥反應(yīng)和黏膜保護(hù)的作用［16］。IL-10 作為研究較多的生物標(biāo)志物之一，在患者唾液和血清中均被證明是增加的［17］。而IL-11 在受損組織中由上皮細(xì)胞分泌，參與免疫調(diào)節(jié)、抑制炎癥、增加基底細(xì)胞增生以及抑制細(xì)胞凋亡，在放化療中保護(hù)基底層和口腔黏膜［16］。在臨床中IL-11 霧化劑已被用來治療口腔黏膜炎并能夠改善患者的臨床癥狀及食欲，促進(jìn)傷口愈合。

3 基 因

近年的研究認(rèn)為DNA 損傷修復(fù)和細(xì)胞凋亡是RTOM/CTOM 的發(fā)展基礎(chǔ)，DNA 鏈斷裂直接或通過活性氧（reactive oxygen species，ROS）、核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB 間接導(dǎo)致黏膜下層細(xì)胞和黏膜上皮細(xì)胞損傷［18］。雖然目前基因和RTOM/CTOM 相關(guān)機(jī)制的關(guān)聯(lián)特征尚不清楚，但是研究表明某些基因的單核苷酸多態(tài)性（single-nucleotide polymorphisms，SNPs）能作為潛在生物標(biāo)志物，在患者進(jìn)行放化療之前對患者RTOM/CTOM 的風(fēng)險及嚴(yán)重程度進(jìn)行評估預(yù)測［18］。而一些基因表達(dá)產(chǎn)物的變化也具有一定參考價值。

3.1 DNA 修復(fù)相關(guān)基因

研究發(fā)現(xiàn)，與DNA 修復(fù)相關(guān)的基因例如剪切修復(fù)交叉互補(bǔ)基因l（excision repair cross complementing 1，ERCC1）、X 射線交錯互補(bǔ)修復(fù)基因1（Xray repair cross complementing 1，XRCC1）、核糖核苷酸還原酶亞單位基因（ribonucleotide reductasesubunit M1，RRM1）的不同基因型或表達(dá)量和RTOM/CTOM 的發(fā)生風(fēng)險相關(guān)。ERCCl 是核苷酸切除修復(fù)復(fù)合物的關(guān)鍵部分。有研究表明在放化療后ERCC1 118 基因型C/T 患者的并發(fā)癥發(fā)生率明顯高于C/C 或T/T 患者，同時T/T 患者發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的頻率高于C/C［18-19］。XRCC1 可以修復(fù)單鏈斷裂，參與黏膜基底層的修復(fù)。在鼻咽癌患者中觀察到，XRCC1 399Arg/Gln 基因型的患者更易發(fā)生嚴(yán)重的RTOM［18］。RRM1 基因編碼核苷酸合成的途徑，其功能的改變可以調(diào)節(jié)細(xì)胞DNA 修復(fù)機(jī)制的效率影響患者RTOM 的發(fā)生率。研究表明，治療前外周血中RRM1 基因的高表達(dá)與放療5～7 周時發(fā)生嚴(yán)重RTOM 的風(fēng)險顯著相關(guān)［20］。因此可以通過外周血中RRM1 基因的表達(dá)來評估患者發(fā)生嚴(yán)重RTOM 的風(fēng)險。

3.2 氧化反應(yīng)相關(guān)基因

研究發(fā)現(xiàn)，與細(xì)胞氧化反應(yīng)相關(guān)的基因例如環(huán)氧合酶-2 相關(guān)基因、缺氧誘導(dǎo)因子-1α 相關(guān)基因、酰基脫肽水解酶（acylpeptidehydrolase，APEH）基因的不同基因型或表達(dá)量與RTOM/CTOM 的發(fā)生風(fēng)險相關(guān)。環(huán)氧合酶-2 相關(guān)基因、缺氧誘導(dǎo)因子-1α 相關(guān)基因在正常的頰黏膜組織中幾乎不表達(dá)，在RTOM/CTOM 患者的頰黏膜樣本中，由于NFκB 的激活與上調(diào)通過多種途徑誘導(dǎo)導(dǎo)致此類基因的表達(dá)增加，并參與炎癥反應(yīng)［21］。APEH 參與了分解ROS 的過程，其基因調(diào)控區(qū)多態(tài)性（c.-521G ＞C，rs4855883）影響著其功能。研究發(fā)現(xiàn)其C/C 基因型與腫瘤患者發(fā)生更嚴(yán)重RTOM 的風(fēng)險和生存率有關(guān)［22］。因此APEH 基因多態(tài)性可作為預(yù)測RTOM的生物標(biāo)志物。

3.3 機(jī)體代謝相關(guān)基因

研究發(fā)現(xiàn)，與機(jī)體代謝相關(guān)的基因例如甲酰四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）基因、腦腸肽（ghrelin，GHRL）基因的不同基因型與RTOM/CTOM 的發(fā)生風(fēng)險相關(guān)。MTHFR 是葉酸代謝的中心，其rs1801131 和rs1801133 單核苷酸多態(tài)性改變其酶活性，MTHFR C677T 中部分基因型或部分基因缺失可能導(dǎo)致MTHFR 的酶活性降低，增加患者RTOM/CTOM 發(fā)生率［18］。GHRL 基因調(diào)控區(qū)多態(tài)性（c.-2531C ＞T，rs1629816）同樣影響著腫瘤患者RTOM 的發(fā)生及嚴(yán)重程度。研究表明GHRL 基因型為A/A 的頭頸部腫瘤患者在放療6 周后發(fā)生嚴(yán)重RTOM 的風(fēng)險顯著降低（OR＝0.14，P＝0.481）［23］。因此GHRL 基因多態(tài)性可成為預(yù)測RTOM 的生物標(biāo)志物。

3.4 炎性介質(zhì)相關(guān)基因

研究發(fā)現(xiàn)，炎性介質(zhì)相關(guān)基因例如TNF-α 基因、TNF 受體基因特定區(qū)域的單核苷酸多態(tài)性與RTOM/CTOM 的發(fā)生風(fēng)險相關(guān)。TNF-α 基因啟動子區(qū)域的單核苷酸基因多態(tài)性影響TNF-α 的功能及表達(dá)，從而影響口腔黏膜炎的發(fā)展及風(fēng)險。研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α 基因（-1211 T ＞C，rs1799964）為C/C 基因型的患者血漿TNF-α 濃度顯著高于其他基因型且與患者發(fā)生嚴(yán)重的RTOM 風(fēng)險相關(guān)［13］。因此可以通過TNF-α 基因的SNPs 來預(yù)測患者發(fā)生RTOM 的風(fēng)險及嚴(yán)重程度。腫瘤壞死因子受體超家族成員1A（tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A，TNFRSF1A）（rs4149570）位于TNF 受體基因啟動子區(qū)，其單核苷酸基因多態(tài)性（-610 T ＞G）影響TNF的功能。研究表明攜帶T等位基因的患者發(fā)生嚴(yán)重RTOM 的風(fēng)險明顯高于G 等位基因［23］。因此可以通過TNFRSF1A 基因的單核苷酸基因多態(tài)性來預(yù)測患者RTOM的風(fēng)險及嚴(yán)重程度。

3.5 其他相關(guān)基因

淋巴細(xì)胞抗原6 復(fù)合體（lymphocyte antigen 6 complex，LY6G6C）屬于白細(xì)胞抗原-6 基因簇，與MHCⅡ相連，位于細(xì)胞表面，參與免疫介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。有研究發(fā)現(xiàn)，在放療前，相比并發(fā)了嚴(yán)重口腔黏膜炎的患者，不并發(fā)或并發(fā)輕度口腔黏膜炎的患者中LY6G6C 表達(dá)上調(diào)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義［24］。LY6G6C 可能是預(yù)測放療后嚴(yán)重RTOM 的潛在生物標(biāo)志物。

4 血漿抗氧化劑

血漿抗氧化劑是一種細(xì)胞分泌到血漿中的具有抑制自由基的產(chǎn)生、加速自由基的消除或者抑制其對生物大分子氧化損傷作用的保護(hù)性物質(zhì)，其在口腔黏膜炎的發(fā)生發(fā)展中有著重要作用。在口腔黏膜炎發(fā)生的起始階段，由各種原因引起的DNA 損傷導(dǎo)致上皮和血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和組織巨噬細(xì)胞釋放ROS，而ROS 在各種炎癥性疾病中發(fā)揮著增強(qiáng)炎癥的關(guān)鍵作用［12］。

4.1 酶促系統(tǒng)抗氧化劑

人血漿抗氧化劑中酶促系統(tǒng)抗氧化劑主要包括超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、過氧化氫酶（catalase，CAT）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GPx）三大酶系。SOD、CAT和GPx 能夠清除ROS 及毒性氧化物，調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞的炎癥相關(guān)基因，在再生和修復(fù)過程中發(fā)揮重要作用［25-26］。RTOM/CTOM 中相關(guān)抗氧化劑的研究未見報道，但有研究表明口炎患者唾液中SOD 和CAT 水平較高而GPx 較低，同時血清中SOD、CAT 較低而GPx 較高［27］。但也有研究稱活活動期患者血漿GPx 水平較低［28］。因此酶促系統(tǒng)抗氧化劑能否成為RTOM/CTOM 的生物標(biāo)志物尚需更多研究確認(rèn)。

4.2 非酶促系統(tǒng)抗氧化劑

非酶促系統(tǒng)抗氧化物質(zhì)包括維生素E（α-生育酚）、維生素C（抗壞血酸）、α-硫辛酸、β-胡蘿卜素等。有研究表明血清相關(guān)維生素含量較低的患者更易患RTOM/CTOM［29］。其他抗氧化劑在口腔黏膜炎的防治中有一定的作用，但能否作為生物標(biāo)志物尚未明確提出。

5 促凋亡/抗凋亡相關(guān)蛋白

細(xì)胞凋亡是RTOM/CTOM 進(jìn)展中的一常見過程。細(xì)胞凋亡可由線粒體受到損傷，隨后線粒體釋放凋亡誘導(dǎo)蛋白（apoptosis-inducing factor，AIF），DNA 發(fā)生大規(guī)模斷裂而引起［30］。而凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosis proteins，IAP）是細(xì)胞死亡和存活途徑的重要調(diào)節(jié)因子［27］。RTOM 的進(jìn)程中可以檢測到抗凋亡相關(guān)基因水平下降；而促凋亡相關(guān)基因表達(dá)上升，從而上調(diào)自噬蛋白與凋亡蛋白表達(dá)，升高血清炎性因子含量［14］。

5.1 AIF

AIF 通常位于線粒體內(nèi)膜發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用，而口腔黏膜炎中ROS 的積累啟動細(xì)胞保護(hù)機(jī)制，通過p53 信號增加線粒體外膜通透性，AIF 作為一個強(qiáng)有力的促凋亡觸發(fā)器被釋放到細(xì)胞質(zhì)與細(xì)胞核中，觸發(fā)細(xì)胞凋亡級聯(lián)［30］。體外細(xì)胞實驗發(fā)現(xiàn)，在病毒性感染引起的炎癥細(xì)胞中檢測到表達(dá)AIF的線粒體比例分?jǐn)?shù)顯著降低，而AIF 的細(xì)胞核分?jǐn)?shù)在感染后24 h 明顯升高，并隨感染時間的延長而升高［30］。因此認(rèn)為AIF 具有作為RTOM/CTOM 生物標(biāo)志物的潛力。

5.2 IAP

IAP包括多種因子，其中cIAP1或cIAP2對TNFα 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡有保護(hù)作用，cIAP1 和cIAP2 的缺失對NF-κB 對TNF-α 的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有明顯的抑制作用［31］。cIAP 活性對線性泛素化連接酶向信號復(fù)合物的募集起重要作用，線性泛素化連接酶組分的丟失可誘導(dǎo)小鼠炎癥［32］。有研究表明缺乏cIAP1 或cIAP2 或XIAP 的小鼠在子宮內(nèi)死亡，所有IAP 的髓系特異性缺失甚至?xí)?dǎo)致無菌性炎癥［32］。IAP 能否在RTOM/CTOM 中作為生物標(biāo)記物尚未提出。

6 其 他

C 反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）是一種急性時相反應(yīng)蛋白，參與多種生理及病理過程，可通過誘導(dǎo)增加IL-1 受體的表達(dá)量以及釋放IL-10 發(fā)揮抗炎作用。研究表明RTOM 患者血清CRP 較高，且隨著放療劑量增加而不斷升高，而采用能有效減輕口腔黏膜炎的藥物可以明顯有效降低放療患者CRP 水平［33］。目前已有研究設(shè)計了較傳統(tǒng)ELISA更快速、低成本的檢測方式，通過綜合血清中CRP和其他炎性細(xì)胞因子（TNF-α、IL-6 以及IL-1β）作為生物標(biāo)志物來預(yù)測患者RTOM/CTOM 的風(fēng)險，并且發(fā)現(xiàn)RTOM/CTOM 的嚴(yán)重程度與其有較強(qiáng)的相關(guān)性［33］。

細(xì)胞周期蛋白抑制劑p16 是一種細(xì)胞衰老的標(biāo)志物，由損傷激活并導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯。有研究證明在放療和輻射誘導(dǎo)的人皮膚標(biāo)本、小鼠口腔潰瘍和大鼠皮膚潰瘍模型中p16 的表達(dá)增加［34］。因此認(rèn)為p16 可以通過反應(yīng)細(xì)胞衰老來作為RTOM/CTOM 的潛在標(biāo)志物。

在有關(guān)蛋白組學(xué)的研究中，檢測到RTOM/CTOM 患者唾液中3443 m/z、3487 m/z 以及4135 m/z蛋白峰值上升，而6237 m/z 蛋白峰值下降，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)RTOM 患者唾液中此四類蛋白組變化相同，而CTOM 患者唾液中3443 m/z、4135 m/z 蛋白峰值上升，3487 m/z、6237 m/z 蛋白峰值下降，提示3443 m/z、3487 m/z、4135 m/z 和6237 m/z 是RTOM/CTOM 潛在的生物標(biāo)志物［35］。

7 總 結(jié)

RTOM/CTOM 作為放療化療時口腔局部常見并發(fā)癥，目前認(rèn)為口腔黏膜炎有5 個發(fā)病階段：起始期、損傷反應(yīng)期、信號放大期、潰瘍期和愈合期，在不同階段其生物標(biāo)志物的含量水平不同。通過檢測患者唾液、血液、組織中的生物標(biāo)志物，可以及時掌握患者患RTOM/CTOM 的風(fēng)險是否增加，以期早期識別容易發(fā)展成嚴(yán)重RTOM/CTOM 的患者，并有助于監(jiān)測和表征這種不良反應(yīng)，以及制定干預(yù)方案預(yù)防病情的惡化。各類生物標(biāo)志物的生理意義不僅提示了RTOM/CTOM 的發(fā)展，也為RTOM/CTOM 的預(yù)防、治療以及生物學(xué)評估提供了參考思路。然而，雖然目前研究發(fā)現(xiàn)有多種生物標(biāo)志物可以用來預(yù)測RTOM/CTOM 的風(fēng)險或者早期識別容易發(fā)生嚴(yán)重RTOM/CTOM 的患者，但是尚未有生物標(biāo)志物用于臨床，未來需要更多的研究對這些生物標(biāo)志物的可靠性及準(zhǔn)確性進(jìn)行驗證。

【Author contributions】Ling YX, Wang JT collected the references,and wrote the article, Wang Y revised the article. All authors read and approved the final manuscript as submitted.