周楊 魏珍玉 鐘萍

腦小血管病(CSVD)是由各種病因影響顱內(nèi)小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管、微靜脈和小靜脈所導(dǎo)致的一系列臨床、影像、病理綜合征，存在多種神經(jīng)病理過程。據(jù)統(tǒng)計(jì)，20%～30%的缺血性卒中和腦出血患者伴有CSVD[1]。CSVD破壞了卒中后恢復(fù)所必需的腦網(wǎng)絡(luò)重組，進(jìn)而惡化缺血性卒中患者的功能預(yù)后。CSVD是血管性認(rèn)知障礙最常見的病因，與大血管疾病和其他形式腦血管病在血管性認(rèn)知障礙中的作用相同。此外，CSVD還可以引起抑郁、運(yùn)動(dòng)和步態(tài)障礙，給患者家庭和社會(huì)帶來嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。

腦微出血(CMBs)是一種小的慢性腦出血，可能由顱內(nèi)小血管結(jié)構(gòu)異常所導(dǎo)致，與近期皮質(zhì)下小梗死(RSSI)、腔隙、白質(zhì)高信號(hào)(WMHs)等均屬于CSVD的影像學(xué)標(biāo)志物。既往認(rèn)為CMBs不會(huì)引起相應(yīng)的癥狀和體征，其臨床意義尚有待確定。然而，近年來越來越多的文獻(xiàn)報(bào)道，CMBs的數(shù)量及其在腦內(nèi)的位置與認(rèn)知功能之間存在一定相關(guān)性。因此，我們通過對(duì)現(xiàn)有文獻(xiàn)進(jìn)行回顧，描述CMBs與認(rèn)知障礙之間的關(guān)系，以期為預(yù)防和治療認(rèn)知障礙提供新的方向。

一、腦微出血的概念和流行病學(xué)特點(diǎn)

CMBs是顱內(nèi)巨噬細(xì)胞中含有的血液降解產(chǎn)物(主要是含鐵血黃素顆粒)在血管周圍的局灶性沉積，其形成原因是由于小血管退化以及隨后從紅細(xì)胞釋放的血紅蛋白分解而導(dǎo)致血液外滲[2]。含鐵血黃素是一種強(qiáng)順磁性物質(zhì)，可以在磁場作用下被檢測到。在對(duì)其順磁磁化效應(yīng)敏感的MRI序列上梯度回波T2加權(quán)成像(GRE-T2WI)或磁敏感加權(quán)成像(SWI)上，CMBs表現(xiàn)為小的、清晰的、低信號(hào)的、直徑約為5～10 mm的圓形或卵圓形病灶，同時(shí)應(yīng)排除鈣沉積、鐵沉積、血管流空或外傷性彌漫性軸索損傷等病變。CMBs主要發(fā)生在基底節(jié)、丘腦和小腦等小血管分布豐富的部位。CMBs的存在已被證明對(duì)腦組織有顯著影響，可以導(dǎo)致其功能受損。

流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，CMBs的患病率隨年齡增加逐漸上升。在不同人群中，CMBs的患病率也存在一定的差異。健康成年人中的患病率較低，約為5%；缺血性卒中患者中約為34%，卒中患者中約為60%[3]；在癡呆患者中，輕度認(rèn)知障礙患者的CMBs患病率約為14%，阿爾茨海默病(AD)患者約為23%[4]。

二、腦微出血的危險(xiǎn)因素

年齡是CMBs最顯著的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在年輕人群(<40歲)中很少檢測到CMBs，其患病率和數(shù)量隨年齡的增加而增加[5]。鹿特丹的一項(xiàng)掃描研究發(fā)現(xiàn)，60～69歲年齡段人群的CMBs患病率為18%，而在80歲以上人群中，患病率增加至38%[6]；對(duì)鹿特丹研究的831名普通老年人進(jìn)行了3.4年的隨訪，結(jié)果提示CMBs的患病率為24%～56%[7]，其中近一半患者存在多個(gè)CMBs。隨著影像學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，在未來這一數(shù)字預(yù)計(jì)將進(jìn)一步增加。

高血壓是CMBs另一項(xiàng)重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究發(fā)現(xiàn)，衰老和高血壓相互作用在CMBs的發(fā)展中起重要作用，高血壓增加了老年患者和老年實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的CMBs患病率[8]。

AD和腦淀粉樣血管病(CAA)也是CMBs的重要危險(xiǎn)因素。AD患者的CMBs患病率為26%～48%[9]，同時(shí)常檢測出多個(gè)CMBs，這在臨床上有一定指導(dǎo)價(jià)值，因?yàn)樗鼈兛赡芗又卣J(rèn)知功能下降，可用于預(yù)測未來腦出血的風(fēng)險(xiǎn)。AD患者的CMBs通常表現(xiàn)出皮質(zhì)/皮質(zhì)下定位。此外，CAA在AD患者中也表現(xiàn)出相似的分布[10]，可能是因?yàn)榇蠖鄶?shù)CMBs在受到CAA影響的血管中形成。在動(dòng)物模型中，CAA也可以自發(fā)地發(fā)生CMBs。

除了上述幾項(xiàng)危險(xiǎn)因素，CMBs還與男性、吸煙、動(dòng)脈高壓、心房顫動(dòng)、糖尿病、認(rèn)知表現(xiàn)及載脂蛋白E(ApoE)基因型等存在關(guān)聯(lián)。有研究證明了吸煙、不健康飲食、動(dòng)脈高壓和心房顫動(dòng)在CMBs中的致病作用[11]。鹿特丹研究表明，CMBs在腦內(nèi)的空間分布可以反映潛在的病因?qū)W差異，腦葉的微出血與ApoEε4和舒張壓升高有關(guān)，而深部或幕下區(qū)域的微出血與腔隙性腦梗死、吸煙和收縮壓升高有關(guān)[6]。CMBs的發(fā)生非常復(fù)雜，往往由多個(gè)病理過程共同參與。

三、腦微出血與認(rèn)知障礙的相關(guān)性

CMBs通常不引起相應(yīng)的癥狀和體征，且常規(guī)的CT和MRI檢查難以檢測到，因而長期以來未引起臨床醫(yī)生的重視。近年來，隨著影像學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，GRE-T2WI和SWI的出現(xiàn)使CMBs的檢出率顯著提高。越來越多的學(xué)者發(fā)現(xiàn)，微出血的發(fā)生與各種病理生理狀態(tài)存在一定的相關(guān)性。其中，受CMBs影響最常見的癥狀是認(rèn)知功能改變。CMBs的影響后果可能取決于多種因素，包括CMBs的數(shù)量、大小、位置和(或)其他疾病的共同發(fā)生。強(qiáng)有力的證據(jù)表明，更多數(shù)量的CMBs與更嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙有關(guān)。Seo等[12]證實(shí)顱內(nèi)CMBs數(shù)量是多個(gè)領(lǐng)域認(rèn)知障礙和癡呆嚴(yán)重程度的獨(dú)立預(yù)測因子。一項(xiàng)納入524例具有血管危險(xiǎn)因素受試者的縱向研究結(jié)果顯示，多個(gè)或混合性CMBs獨(dú)立地顯示出更高的癡呆全因風(fēng)險(xiǎn)[13]。在納入3 906例人群的年齡基因/環(huán)境敏感性-雷克雅未克(AGES-Reykjavik)橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，存在CMBs尤其是多個(gè)CMBs，與更差的處理速度和執(zhí)行功能有關(guān)[14]。此外，CMBs還與重要的行為問題相關(guān)，如卒中后情緒異常[15]、抑郁、自殺、疲勞和卒中后認(rèn)知恢復(fù)受損[16]等。一項(xiàng)橫斷面研究表明，CMBs與全腦認(rèn)知受損、注意力和處理速度下降及執(zhí)行功能受損有關(guān)[17]。因此，未來的研究還應(yīng)探討在高危人群中預(yù)防CMBs是否能防治或延緩認(rèn)知下降和(或)降低老年人行為異常的發(fā)生率。

CMBs的分布與認(rèn)知障礙程度和損傷的認(rèn)知域之間似乎存在解剖關(guān)系。在日本一項(xiàng)對(duì)1 279例無神經(jīng)系統(tǒng)疾病的健康人群進(jìn)行的研究中，研究者采用MRI梯度回波和簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)探討了疾病嚴(yán)重程度與CMBs位置之間的關(guān)系，結(jié)果表明CMBs位于深部的患者較位于腦葉的患者M(jìn)MSE評(píng)分更低[18]。Chung等[19]研究檢測了959例志愿者的特定認(rèn)知領(lǐng)域，包括言語記憶、視覺空間執(zhí)行功能、語言執(zhí)行功能，結(jié)果表明腦葉CMBs與認(rèn)知功能的變化相關(guān)，尤其是在視覺空間執(zhí)行功能方面。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，深部腦區(qū)、腦葉區(qū)域、基底節(jié)和丘腦的CMBs與顯著的認(rèn)知功能下降相關(guān)[20]?！八≈委煹闹饕Y(jié)局-以患者為中心卒中患者偏好和有效性研究”(PROSPER研究)表明，校正性別、年齡、白質(zhì)高信號(hào)和梗死后，幕下CMBs患者在即時(shí)圖片-單詞學(xué)習(xí)測試、延遲圖片-單詞學(xué)習(xí)和日常生活的器樂活動(dòng)中得分顯著降低，提示幕下CMBs與認(rèn)知功能下降有關(guān)[21]。在深部腦區(qū)和腦葉區(qū)域的CMBs與注意力/執(zhí)行力和流利度相關(guān)[22]。腦葉CMBs和主要位于左半球的CMBs被證明與遲發(fā)性抑郁相關(guān)[23]。顳葉CMBs與記憶和注意力障礙相關(guān)，而額葉CMBs與記憶障礙、概念轉(zhuǎn)移、精神運(yùn)動(dòng)速度和注意力相關(guān)[24]。但應(yīng)注意的是，由于磁共振成像方式固有的局限性、研究人群的不同、常用認(rèn)知測試量表中的混雜變量(如教育程度等)及認(rèn)知測量量表的敏感性不同等因素，根據(jù)CMBs的分布位置建立不同認(rèn)知域的關(guān)聯(lián)性仍然存在局限性。

四、腦微出血引起認(rèn)知障礙的機(jī)制

迄今為止，CMBs影響認(rèn)知功能的機(jī)制仍然是推測性的，主要包括以下幾點(diǎn)：(1)CMBs可能通過含鐵血紅素局部沉積直接破壞皮質(zhì)、皮質(zhì)下及深部腦組織，導(dǎo)致其聯(lián)系纖維、神經(jīng)傳導(dǎo)通路受損。(2)CMBs可能導(dǎo)致周圍組織的功能紊亂，引起持續(xù)的局部炎癥反應(yīng)，局部血腦屏障被破壞，小膠質(zhì)細(xì)胞和血管周圍巨噬細(xì)胞活化。動(dòng)物模型研究證實(shí)，CMBs可以干擾附近神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞的功能；Cianhetti等[25]進(jìn)行的研究表明，CMBs附近區(qū)域存在神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞功能的暫時(shí)喪失，這些變化可能導(dǎo)致神經(jīng)局灶發(fā)作(TFNEs)的發(fā)生。(3)CMBs附近的腦組織可能受到不可逆轉(zhuǎn)的破壞。研究發(fā)現(xiàn)，CMBs患者的大腦白質(zhì)狀況看似正常，但CMBs卻降低了其微觀結(jié)構(gòu)內(nèi)的白質(zhì)完整性[26]。(4)CMBs可能通過間接效應(yīng)(如小動(dòng)脈狹窄導(dǎo)致低灌注和微缺血損傷)影響認(rèn)知功能。(5)CMBs是CSVD的其中一種表現(xiàn)，可能是影響認(rèn)知功能的一種生物學(xué)標(biāo)志物。當(dāng)然，CMBs也可能僅是反映CSVD嚴(yán)重程度和類型的一個(gè)影像學(xué)標(biāo)記物，對(duì)認(rèn)知功能沒有直接獨(dú)立的影響。

五、總結(jié)與展望

目前，CMBs被認(rèn)為是CSVD的一種表現(xiàn)。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，在正常的老年人群和所有類型的腦血管病患者中，CMBs被越來越多地檢測到；同時(shí)，許多學(xué)者發(fā)現(xiàn)CMBs在認(rèn)知障礙患者中非常普遍，且CMBs的數(shù)量及部位與認(rèn)知功能之間存在密切關(guān)系。然而，CMBs對(duì)認(rèn)知功能影響的潛在機(jī)制仍不十分明確，因此，未來還需要進(jìn)一步開展大規(guī)模的臨床研究及探討CMBs對(duì)認(rèn)知功能影響的潛在機(jī)制研究，以期對(duì)預(yù)防和延緩高危人群發(fā)生認(rèn)知障礙提供一定的幫助。