郭輔定，賴燕秋綜述 江洪審校

蒽環(huán)類藥物由蒽環(huán)通過糖苷鍵與氨基糖連接而成，故又稱蒽環(huán)糖苷類抗生素，由H.Brockmann在1950年首次命名，其以高效的抗腫瘤療效成為許多血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實(shí)體腫瘤化療的基石[1]。蒽環(huán)類藥物半衰期較長，可達(dá)50 h，其絕大部分在肝臟代謝，后經(jīng)膽汁排出[2]。柔紅霉素是首個(gè)合成用于臨床治療的蒽環(huán)類藥物，至今仍廣泛用于實(shí)體腫瘤的治療，隨后阿霉素、表阿霉素、吡喃阿霉素、米托蒽醌等蒽環(huán)類藥物極大提高了腫瘤患者的遠(yuǎn)期生存率[3]。然而，蒽環(huán)類藥物具有潛在的心臟毒性，早在1966年即有研究報(bào)道蒽環(huán)類藥物治療可誘導(dǎo)心肌損傷，甚至在高達(dá)30%的患者中觀察到心臟毒性，且隨病情呈不可逆性改變[1]。目前，蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致劑量依賴性的不可逆轉(zhuǎn)的心肌損傷已被廣泛認(rèn)可，許多國內(nèi)外的指南均對(duì)其臨床特征、發(fā)生機(jī)制、監(jiān)測(cè)手段及防治措施等相關(guān)問題進(jìn)行了探討，但各國制定的臨床實(shí)踐指南之間存在一定分歧[4-6]。因此，探討防治蒽環(huán)類藥物相關(guān)心臟毒性的最佳策略，為有效的臨床診療提供參考是目前腫瘤心臟病學(xué)發(fā)展的重要任務(wù)。

1 蒽環(huán)類藥物致心臟毒性的發(fā)生機(jī)制

1.1 氧化應(yīng)激 蒽環(huán)類藥物通過非特異性的方式嵌入DNA堿基對(duì)之間，促進(jìn)拓?fù)洚悩?gòu)酶裂解DNA,增加DNA斷裂，干擾DNA轉(zhuǎn)錄和RNA合成[2,7]。目前認(rèn)為,鐵介導(dǎo)的活性氧生成及其觸發(fā)的氧化應(yīng)激是蒽環(huán)類藥物致心臟毒性的主要機(jī)制。高水平的活性氧可激活細(xì)胞毒信號(hào)，導(dǎo)致DNA損傷、線粒體功能障礙、蛋白質(zhì)合成減弱和鈣超載[8-9]。線粒體是活性氧產(chǎn)生的主要場(chǎng)所[8]，蒽環(huán)類藥物可觸發(fā)鐵蓄積在心肌細(xì)胞線粒體，從而破壞脂質(zhì)膜，尤其是線粒體膜，導(dǎo)致心肌線粒體DNA受損和脂質(zhì)過氧化，同時(shí)刺激活性氧生成，加速Ca2+內(nèi)流，導(dǎo)致心肌細(xì)胞能量代謝障礙，最終造成心肌細(xì)胞不可逆性損傷[10-12]。

1.2 拓?fù)洚悩?gòu)酶 拓?fù)洚悩?gòu)酶2(topoisomerase 2,Top2)與蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)心臟毒性密切相關(guān)[13-14]。哺乳動(dòng)物中有兩種不同的Top2亞型，即Top2α和Top2β，分別位于第17號(hào)和第3號(hào)染色體上。Top2α在細(xì)胞復(fù)制和增殖過程中起主要作用，蒽環(huán)類藥物通過與Top2α結(jié)合誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗腫瘤作用，而Top2β與蒽環(huán)類藥物的長期不良反應(yīng)有關(guān)，如心臟毒性和繼發(fā)性惡性腫瘤。蒽環(huán)類藥物與心肌細(xì)胞內(nèi)的Top2β結(jié)合可導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂，引起心肌細(xì)胞死亡[7,8,14]。研究表明，特異性敲除小鼠心肌細(xì)胞中的Top2β基因，可以避免小鼠心肌細(xì)胞損傷[13]，提示Top2β是治療蒽環(huán)類藥物相關(guān)心臟毒性的一個(gè)重要靶點(diǎn)。

1.3 鐵死亡 鐵死亡在蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)的心肌病中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[10]。蒽環(huán)類藥物可促進(jìn)心肌細(xì)胞釋放游離鐵，導(dǎo)致線粒體膜脂質(zhì)過氧化，進(jìn)一步加速游離鐵釋放，蒽環(huán)類藥物螯合游離鐵，形成活性氧—阿霉素復(fù)合體，加速活性氧的生成。給予鐵死亡抑制劑和低鐵飲食可明顯減輕心肌細(xì)胞內(nèi)鐵蓄積，避免線粒體結(jié)構(gòu)和功能的破壞，顯著降低心臟毒性發(fā)生[10]。

1.4 染色質(zhì)和DNA損傷 染色質(zhì)和DNA損傷2種機(jī)制在蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性中發(fā)揮協(xié)同作用。Qiao等[15]在動(dòng)物模型中模擬蒽環(huán)類藥物臨床用藥劑量和療程，通過1.5年的觀察，發(fā)現(xiàn)只有同時(shí)具備染色質(zhì)和DNA損傷2種機(jī)制的阿霉素才會(huì)導(dǎo)致心臟毒性發(fā)生，而只存在DNA損傷的依托泊苷和只存在染色質(zhì)損傷的阿柔比星則不會(huì)造成心臟毒性。體外研究同樣表明，當(dāng)阿柔比星聯(lián)合只具備DNA損傷的氨柔比星治療時(shí)，可在功能上模擬阿霉素造成心臟組織電生理紊亂。這為通過化學(xué)修飾開發(fā)新的蒽環(huán)類藥物提供了新思路。

1.5 炎性反應(yīng) 炎性反應(yīng)是蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)心臟毒性的重要特征。新近研究表明，蒽環(huán)類藥物可激活前列腺素D2，前列腺素D2進(jìn)一步誘導(dǎo)其受體DP1和CRTH2介導(dǎo)炎性反應(yīng)。經(jīng)蒽環(huán)類藥物治療的小鼠，其心肌細(xì)胞中CRTH2受體表達(dá)顯著上調(diào)，通過敲除小鼠CRTH2受體或給予CRTH2受體抑制劑治療可顯著改善心臟功能，減少心肌細(xì)胞凋亡，降低病死率[16]。

1.6 自噬與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激 自噬能夠維持細(xì)胞和組織在正常和應(yīng)激條件下的平衡。研究表明，蒽環(huán)類藥物會(huì)增加心肌細(xì)胞自噬空泡的形成，造成心臟損傷，抑制自噬啟動(dòng)和自噬小體形成能保護(hù)心臟功能，避免心肌受損[17-18]。此外，自噬和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可產(chǎn)生協(xié)同作用，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通過激活未折疊蛋白反應(yīng)促進(jìn)細(xì)胞自噬，加重細(xì)胞凋亡，因此抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和自噬可改善心肌細(xì)胞損傷[19-20]。

1.7 促凋亡轉(zhuǎn)錄因子p53 蒽環(huán)類藥物可非特異性激活p53，在抗腫瘤治療同時(shí)促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡。Saleme等[21]利用氧化還原代謝酶丙酮酸激酶2(PKM2)治療肺腫瘤小鼠，發(fā)現(xiàn)PKM2可抑制心肌組織中凋亡蛋白p53活性，從而避免心肌細(xì)胞凋亡，同時(shí)PKM2可以激活腫瘤組織中p53表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，從而在發(fā)揮抗腫瘤作用的同時(shí)避免心臟毒性發(fā)生。

1.8 基因變異 Garcia-Pavia等[22]對(duì)171例接受蒽環(huán)類藥物治療后出現(xiàn)心肌病的患者進(jìn)行基因測(cè)序，發(fā)現(xiàn)化療后心肌病患者出現(xiàn)了較多罕見蛋白變異，其中以肌聯(lián)蛋白截短變異最顯著，其能明顯增加心肌細(xì)胞損傷、心力衰竭(HF)及房顫發(fā)生率。

2 蒽環(huán)類藥物相關(guān)心臟毒性

2.1 蒽環(huán)類藥物相關(guān)心臟毒性分類 根據(jù)發(fā)病時(shí)間的不同，蒽環(huán)類藥物相關(guān)心臟毒性可分為3種類型:(1)急性心臟毒性，發(fā)生在單次給藥或治療1個(gè)療程后，2周內(nèi)出現(xiàn)的臨床癥狀，常表現(xiàn)為心臟傳導(dǎo)紊亂和心律失常，多為暫時(shí)性的心肌損傷，可無明顯的后遺癥；(2)早發(fā)性慢性心臟毒性，在用藥后1年內(nèi)發(fā)生，這是臨床最常見的心臟毒性，通常表現(xiàn)為左心室功能障礙，最終可發(fā)展為心力衰竭；(3)遲發(fā)性慢性心臟毒性，用藥后數(shù)年甚至幾十年后發(fā)生，可表現(xiàn)為心力衰竭、心肌病及心律失常等，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量和遠(yuǎn)期預(yù)后[2,23]。

2.2 蒽環(huán)類藥物相關(guān)心血管疾病 心血管疾病的發(fā)生是使用蒽環(huán)類藥物治療最嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一。對(duì)接受蒽環(huán)類藥物治療的731例患者進(jìn)行2年的隨訪，發(fā)現(xiàn)隨訪期間任意時(shí)間點(diǎn)肌鈣蛋白T異常率為78.4%，二維超聲心動(dòng)圖異常率64.6%，三維超聲心動(dòng)圖異常率79.5%，期間91.56%的患者出現(xiàn)輕度心肌損傷[24]。研究表明，每次使用蒽環(huán)類藥物都會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷，在單次給藥數(shù)小時(shí)后心肌組織活檢已經(jīng)出現(xiàn)病理學(xué)的改變[25]。心力衰竭是與蒽環(huán)類藥物治療關(guān)系最密切的心血管疾病，其發(fā)生率與蒽環(huán)類藥物的累積劑量相關(guān)，蒽環(huán)類藥物累積劑量400 mg/m2時(shí)HF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為3%～5%，550 mg/m2時(shí)為7%～26%，700 mg/m2時(shí)為18%～48%[12，26]。韓國最新一項(xiàng)全國性回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，接受標(biāo)準(zhǔn)小劑量蒽環(huán)類藥物顯著增加晚期充血性HF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[27]。此外，晚期心臟毒性也是兒童期腫瘤幸存者晚期發(fā)病率和非復(fù)發(fā)相關(guān)死亡率的主要原因， Feijen等[28]研究表明，在接受蒽環(huán)類藥物治療的兒童期腫瘤幸存者中有著較高的HF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。目前，蒽環(huán)類藥物治療與心律失常之間關(guān)系的流行病學(xué)證據(jù)有限，其確切發(fā)生率尚未知曉?；A(chǔ)研究表明，經(jīng)阿霉素治療的犬會(huì)出現(xiàn)ST段抬高、T波倒置、QT間期延長、心律失常等異常心電圖表現(xiàn)[29]。

3 蒽環(huán)類藥物相關(guān)心臟毒性的監(jiān)測(cè)手段

3.1 生物標(biāo)志物 蒽環(huán)類藥物可破壞心肌細(xì)胞膜，造成心肌細(xì)胞損傷，因此心肌損傷標(biāo)志物如肌鈣蛋白和B型利鈉肽及其代謝產(chǎn)物氨基末端BNP前體對(duì)于診斷蒽環(huán)類藥物心臟毒性具有重要意義[30]。肌鈣蛋白可作為化療后心臟毒性發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子 ，與髓過氧化物酶聯(lián)合檢測(cè)時(shí)可提高心臟毒性發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的準(zhǔn)確性[31-32]。新近研究表明，心肌細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)釋放物ST2與HF病死率相關(guān)，ST2可作為乳腺癌放療所致心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)標(biāo)志物[33]。

3.2 心電圖 心電圖作為最簡單便捷的檢查方式，可用于蒽環(huán)類藥物心臟毒性的篩查，程宇[34]研究分析了253例接受蒽環(huán)類藥物化療的患者，發(fā)現(xiàn)92例患者化療期間出現(xiàn)心電圖異常改變。在阿霉素治療的患者中記錄到了各類心律失常事件，包括室性期前收縮、房室傳導(dǎo)阻滯、ST-T段改變等。對(duì)接受蒽環(huán)類治療的患者均應(yīng)在化療前、化療中及化療后接受心電圖篩查。

3.3 超聲心動(dòng)圖 超聲心動(dòng)圖是評(píng)估和監(jiān)測(cè)蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性最常用的手段，但存在滯后性。近年來，二維斑點(diǎn)追蹤超聲心動(dòng)圖相關(guān)扭轉(zhuǎn)及應(yīng)變參數(shù)可早期檢測(cè)出左心室亞臨床功能的變化，顯示低劑量蒽環(huán)類藥物對(duì)心肌造成的隱匿性損傷[35]。Zhao等[36]研究發(fā)現(xiàn)，基于實(shí)時(shí)三維超聲心動(dòng)圖測(cè)量的右心室容積及應(yīng)變參數(shù)與右心室射血分?jǐn)?shù)相關(guān)，右心室游離壁縱向應(yīng)變和右心室收縮末期容積可作為預(yù)測(cè)蒽環(huán)類藥物致右心室毒性的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)。

3.4 其他 心臟磁共振能準(zhǔn)確反映心肌細(xì)胞炎性反應(yīng)、水腫、纖維化等，其檢測(cè)出心肌內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞水腫是蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性最早的反應(yīng)，這為臨床早期預(yù)測(cè)心肌細(xì)胞損傷提供了新的標(biāo)志物[37]，但心臟磁共振價(jià)格昂貴，目前不作為首選檢查手段。心內(nèi)膜活檢是發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類藥物心臟毒性最敏感，特異度最高的檢查手段，但為有創(chuàng)操作，技術(shù)要求高，不適用于常規(guī)檢查。

4 蒽環(huán)類藥物相關(guān)心臟毒性的防治策略

4.1 改變輸注策略 新近薈萃分析表明，靜脈滴注時(shí)間≥6 h較短時(shí)間輸注可以顯著減少左心室功能障礙[38]。此外，蒽環(huán)類藥物的最大累積劑量與較高的HF發(fā)生率相關(guān)，劑量大于550 mg/m2會(huì)導(dǎo)致26%的患者發(fā)生阿霉素相關(guān)性心肌病，因此在確?？鼓[瘤療效的同時(shí)，應(yīng)盡可能降低累積劑量，避免最大累積劑量超過450 mg/m2[39]。

4.2 改變劑型 脂質(zhì)體包裹蒽環(huán)類藥物已廣泛應(yīng)用于臨床，其可有效減輕蒽環(huán)類藥物相關(guān)心臟毒性，延緩藥物作用時(shí)間從而提高化療效果。目前，脂質(zhì)體蒽環(huán)類藥物已被美國食品藥品管理局批準(zhǔn)用于治療卵巢癌、卡波西肉瘤和多發(fā)性骨髓瘤。Olivieri等[40]研究表明，非聚乙二醇脂質(zhì)體包裹阿霉素可降低淋巴瘤患者心臟毒性的發(fā)生率，尤其對(duì)于合并多種心血管危險(xiǎn)因素或共病的患者。然而，接受脂質(zhì)體阿霉素治療的患者皮膚不良反應(yīng)增加，尤其是掌底紅斑感覺障礙，其具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究闡明。

4.3 藥物治療

4.3.1 右雷佐生：右雷佐生是目前研究最多的心臟保護(hù)劑，其通過干擾鐵介導(dǎo)的自由基形成，誘導(dǎo)Top2β的快速降解，從而避免蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性[41-42]。一項(xiàng)薈萃分析表明，右雷佐生可降低接受蒽環(huán)類藥物治療的2 177例患者充血性HF和其他心臟事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[43]。然而，右雷佐生存在誘發(fā)繼發(fā)性惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，且對(duì)腫瘤患者遠(yuǎn)期生存率的影響尚存在爭議，基于此，美國食品藥品管理局目前僅批準(zhǔn)接受了至少300 mg/m2的阿霉素治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者使用右雷佐生。

4.3.2 常用心血管藥物：腎素—血管緊張素系統(tǒng)的激活是觸發(fā)HF發(fā)生進(jìn)展的重要因素，在臨床前研究中，腎素—血管緊張素系統(tǒng)的激活能增強(qiáng)蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)心肌病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在預(yù)防乳腺癌輔助治療期間心功能不全(PRADA)試驗(yàn)中，130例服用蒽環(huán)類藥物的早期乳腺癌患者隨機(jī)分為坎地沙坦、美托洛爾或安慰劑組，利用心臟磁共振成像測(cè)量LVEF的變化，發(fā)現(xiàn)坎地沙坦可以防止患者早期整體左心室功能下降[44]。螺內(nèi)酯在預(yù)防蒽環(huán)類藥物相關(guān)心臟毒性中的作用已初步得到認(rèn)可，Akpek等[45]在給予蒽環(huán)類藥物的同時(shí)使用螺內(nèi)酯治療乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)螺內(nèi)酯能避免LVEF降低，減少肌鈣蛋白及NT-proBNP的升高，避免心臟收縮和舒張功能的惡化。2018年，Avila等[46]進(jìn)行了β受體阻滯劑卡維地洛預(yù)防化療所致心臟毒性(CECCY)試驗(yàn)，這是目前用于蒽環(huán)類藥物心臟毒性一級(jí)預(yù)防最大規(guī)模的隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)，192例LVEF正常的乳腺癌患者隨機(jī)接受卡維地洛或安慰劑治療，結(jié)果表明卡維地洛的使用可顯著降低患者肌鈣蛋白水平，避免心臟舒張功能障礙，然而對(duì)早期LVEF降低的發(fā)生率沒有影響。此外，Martín-Garcia等[47]開展了目前最大樣本量的評(píng)價(jià)沙庫巴曲纈沙坦對(duì)抗腫瘤治療相關(guān)心功能不全患者的療效，結(jié)果提示沙庫巴曲纈沙坦可以顯著改善抗腫瘤治療相關(guān)心功能不全患者超聲心動(dòng)圖功能和結(jié)構(gòu)參數(shù)、降低血漿NT-proBNP水平，改善患者臨床癥狀。但現(xiàn)有證據(jù)以回顧性研究為主，且樣本量小，隨訪時(shí)間短，對(duì)蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的保護(hù)作用有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

4.3.3 中醫(yī)藥：參芪扶正注射液、生脈注射液、穩(wěn)心顆粒等藥物在防治蒽環(huán)類相關(guān)心血管疾病方面已取得一定成果[48]。但目前尚缺乏高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究來驗(yàn)證其臨床療效，且中藥成分復(fù)雜，藥理作用機(jī)制尚不明確，中藥注射劑在應(yīng)用過程中不良反應(yīng)較多，其有效性和安全性有待證實(shí)。

4.4 行為治療 有氧運(yùn)動(dòng)已被證明具有心臟保護(hù)作用，最近美國心臟協(xié)會(huì)提出了心臟—腫瘤康復(fù)(cardio-oncology rehabilitation，CORE)概念，推薦使用大劑量蒽環(huán)類藥物(ANT)、低劑量ANT序貫曲妥珠單抗或單用低劑量ANT，但合并心功能不全、年齡≥60歲、高血壓、糖尿病等危險(xiǎn)因素的患者可能從CORE中獲益[49]。CORE的提出明確了腫瘤患者實(shí)施心臟康復(fù)可行且有效，豐富了腫瘤生存者的管理，進(jìn)一步推動(dòng)了腫瘤心臟病學(xué)的發(fā)展。

5 小結(jié)與展望

蒽環(huán)類藥物抗腫瘤療效確切，但其潛在的心臟毒性限制了其臨床應(yīng)用。蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)心臟毒性的機(jī)制尚未完全闡明，因此，使用蒽環(huán)類藥物治療時(shí)需全面評(píng)估心臟毒性發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，定期接受心臟毒性監(jiān)測(cè)，包括心臟生物標(biāo)志物、心電圖、超聲心動(dòng)圖等檢查。對(duì)已發(fā)生心臟毒性的患者應(yīng)盡早給予治療，腎素—血管緊張素系統(tǒng)拮抗劑、β受體阻滯劑、沙庫巴曲纈沙坦等常用心血管藥物對(duì)化療藥物所致心臟毒性具有良好保護(hù)作用，但常規(guī)應(yīng)用證據(jù)不足，未來需要進(jìn)一步探索。隨著對(duì)蒽環(huán)類藥物相關(guān)心臟毒性的認(rèn)識(shí)不斷深入，尋找早期預(yù)測(cè)心臟毒性發(fā)生的標(biāo)志物，早期識(shí)別心臟毒性發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，探索有效的干預(yù)手段是未來腫瘤心臟病學(xué)發(fā)展的重點(diǎn)。