何 月，段 妍,李睿亞，莎 娜，李林燁，劉芳芳

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010059 2.內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院 皮膚性病科）

血汗癥（Hematidrosis），也稱為血汗病或半流血癥，本病通常為血液或血液色素混合于汗液排出，一般見(jiàn)于血友病、鼠疫、月經(jīng)異常及嚴(yán)重神經(jīng)疾病患者，有人也稱之為特發(fā)性血汗癥[1]。其特征是從完整的皮膚或黏膜中反復(fù)、自發(fā)、自限性的滲血的發(fā)作[2]。使用檢索詞“血汗癥”或“hematidrosis”在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)、pubmed等數(shù)據(jù)庫(kù)檢索發(fā)現(xiàn)，到目前為止，國(guó)內(nèi)外報(bào)道的病例不足100例，女性稍多于男性。本文就血汗癥的發(fā)病機(jī)制研究現(xiàn)狀、臨床表現(xiàn)、診斷及治療的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，從而為今后的進(jìn)一步研究奠定基礎(chǔ)。

1 發(fā)病機(jī)制

在歷史上，血汗癥與宗教信仰聯(lián)系在一起，被認(rèn)為是污名化。圣經(jīng)中提到耶穌基督在被釘死在十字架前祈禱時(shí)，有血汗的經(jīng)歷。此外，文藝復(fù)興時(shí)期著名的藝術(shù)家和作家萊昂納多·達(dá)·芬奇（Leonardo Da Vinci）描述了一名士兵在參戰(zhàn)前流血汗。16世紀(jì)意大利一位著名的醫(yī)生安東尼奧·布拉薩沃拉（Antonio Brassavola）治療了一位在月經(jīng)周期中流血淚的修女[2]。通過(guò)查詢與血汗癥相關(guān)的國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，現(xiàn)將該疾病的病因及發(fā)病機(jī)制進(jìn)行闡述。

1.1 病因

（1）可見(jiàn)于全身性疾病、出血性疾病；如壞血病、癲癇、瘧疾、破傷風(fēng)等；（2）可見(jiàn)于替代性月經(jīng)，特指與月經(jīng)周期相關(guān)的無(wú)破損皮膚自發(fā)出血；（3）可見(jiàn)于過(guò)度勞累，過(guò)度勞累引發(fā)血汗癥僅占極少數(shù)，主要為男性；（4）可見(jiàn)于心理精神狀態(tài)不佳，心因性血汗癥最多見(jiàn)，例如焦慮、沉思、懼怕和宗教信仰等。其中，單次血汗發(fā)作者均與極度恐懼有關(guān)，多次血汗發(fā)作者常與情緒激動(dòng)或催眠治療相伴發(fā)，多見(jiàn)于極度焦慮和歇斯底里者，男女比例大致相同；心因性出血斑是心因性血汗癥最多見(jiàn)類型，尤其易發(fā)生于女性；（5）可見(jiàn)于一些不明原因[3，4]，少數(shù)病例也與劇烈運(yùn)動(dòng)、暴露于炎熱天氣、勞累、服用藥物、接觸物等有關(guān)，但并未證實(shí)。

1.2 發(fā)病機(jī)制

1.2.1 血管因素 血汗癥的發(fā)病機(jī)制目前不明，普遍認(rèn)為該疾病的發(fā)生與交感神經(jīng)激活有關(guān)系，由于極端的身體或情感壓力，激活交感神經(jīng)系統(tǒng)引起戰(zhàn)斗或逃跑的反應(yīng)（由腎上腺素所引起的反應(yīng)，即與恐懼的事進(jìn)行戰(zhàn)斗或者逃跑），進(jìn)而導(dǎo)致供給汗腺的毛細(xì)血管收縮。當(dāng)焦慮消退時(shí)，血管擴(kuò)張至破裂點(diǎn)，導(dǎo)致血液通過(guò)汗腺附近的血管，并幾乎可在身體任何部位的完整皮膚表面或黏膜上呈現(xiàn)出與汗水混合的血滴，滲出的血液具有與外周血液相同的細(xì)胞成分[5，6]。2020年Matsuoka等[7]報(bào)道了1例血汗癥，出血后立即進(jìn)行的皮膚活檢沒(méi)有顯示明顯的異常，但發(fā)現(xiàn)了汗腺附近的微血管，證實(shí)了該理論。

一些文獻(xiàn)也提出血汗癥的病理基礎(chǔ)可能是一種特殊類型的血管炎，但具體的作用機(jī)制不明。2004年張鳳奎等[3]進(jìn)行了1例皮膚紫癜伴發(fā)血汗癥的報(bào)道。2017年Antunes等[8]進(jìn)行了1例紫癜伴發(fā)血汗癥、血尿的報(bào)道。血管炎是指有血管及其周圍的炎癥及壞死表現(xiàn)的臨床病理過(guò)程，過(guò)敏性紫癜是侵犯皮膚或其他器官的毛細(xì)血管及毛細(xì)血管后靜脈的一種IgA介導(dǎo)的過(guò)敏性小血管炎，與IgA沉積有關(guān)[1]，最常影響兒童，在成人中這種情況極為罕見(jiàn)，估計(jì)發(fā)病率為0.1‰～1.2‰。其病因尚不清楚，但90%的病例報(bào)告有近期呼吸道感染史。其發(fā)病機(jī)制是III型變態(tài)反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致毛細(xì)血管的通透性及脆性增高[8]。過(guò)敏性紫癜的發(fā)病機(jī)制與血汗癥的發(fā)病機(jī)制是否具有一致性，過(guò)敏性紫癜也許是血汗癥的誘因，現(xiàn)因?yàn)閳?bào)道的血汗癥病例較少且未進(jìn)行深入研究，還需進(jìn)一步探討。

1.2.2 非血管因素

1.2.2.1 真皮缺損 真皮缺損所致的基質(zhì)無(wú)力是解釋血汗癥發(fā)生的另一種理論。根據(jù)這一理論，這些缺陷與真皮血管間隙之間的溝通可能導(dǎo)致擴(kuò)張血管的血液積聚。每當(dāng)血管腔內(nèi)的正壓超過(guò)一定水平時(shí)，血管腔就會(huì)破裂且不留疤痕，隨后，血液就會(huì)通過(guò)汗管滲出或直接進(jìn)入皮膚表面。這種現(xiàn)象就像氣球一樣，會(huì)出現(xiàn)起起伏伏的現(xiàn)象，從而解釋了血汗癥的出血是間歇性和自限性的。出血之所以間歇性的是因?yàn)檠芮辉跐B出內(nèi)容物后會(huì)消失，但在血流停止后會(huì)再次發(fā)生重建。因此立即活檢對(duì)明確診斷很重要，無(wú)癥狀期的活檢未發(fā)現(xiàn)任何充滿血液的血管間隙、皮內(nèi)出血或毛囊、皮脂腺或汗腺異常。“血汗癥”一詞被提出，因?yàn)樗c汗液一樣出現(xiàn)并且血液可通過(guò)汗管排出[5]。2008年Manonukul等[9]人在1例血汗癥中對(duì)患者的頭皮進(jìn)行了活檢，發(fā)現(xiàn)少數(shù)不明顯的疏松區(qū)域匯聚成充滿血液的較大空間，該空間或腔隙中的血液可直接在皮膚表面或毛囊開(kāi)口處滲出。由于缺乏內(nèi)皮細(xì)胞，這些區(qū)域沒(méi)有血管來(lái)源。這種現(xiàn)象的其他組織學(xué)描述仍然缺乏。一種可能的假設(shè)是腎上腺素引起的汗腺周圍血管收縮，隨后擴(kuò)張加劇，使血液充滿汗腺導(dǎo)管。

1.2.2.2 黏膜細(xì)胞病變2006年夏尤佳等[10]報(bào)道了1例血汗癥，患兒口腔黏膜病理檢查發(fā)現(xiàn)鱗狀上皮細(xì)胞間橋明顯，一處細(xì)胞間出現(xiàn)裂隙通道，間裂隙通道可見(jiàn)紅細(xì)胞，通道深入真皮乳頭層；經(jīng)免疫組化標(biāo)記，排除通道存在毛細(xì)血管組織結(jié)構(gòu)。結(jié)合臨床考慮，該通道為細(xì)胞間-間隙增寬所致，此細(xì)胞間-間隙通道與真皮乳頭層毛細(xì)血管之間的關(guān)系目前尚無(wú)法確認(rèn)。據(jù)此，提示血汗癥可能是一種特殊類型的皮膚黏膜良性病變，與汗腺和毛細(xì)血管病變無(wú)關(guān)。經(jīng)檢索，該病理現(xiàn)象無(wú)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，而且是首次發(fā)現(xiàn)，本病例從皮膚黏膜的病理活檢角度顛覆了“血汗癥為汗腺功能性疾病”的說(shuō)法，那么血汗癥是一種與血管相關(guān)病變有關(guān)的疾病還是一種黏膜病變尚不能下定論。2020年Corra等[11]報(bào)道了1例血汗癥，該患者除有血淚外還伴有口腔黏膜出血，因?yàn)樵摶颊咧挥叙つな芾?，沒(méi)有過(guò)完整的皮膚出血發(fā)生，因此血汗癥是否是黏膜細(xì)胞病變所導(dǎo)致的疾病還有待進(jìn)一步研究。

1.2.2.3 大體囊性病液蛋白15（GCDFP15）及CD34陽(yáng)性細(xì)胞2020年Murota等[12]進(jìn)行了1例手足血汗癥的報(bào)道，該患者無(wú)癢或痛感，無(wú)任何明顯誘因，沒(méi)有時(shí)間規(guī)律，出現(xiàn)血汗，通過(guò)檢測(cè)血汗的代謝組與汗液是相似的，病理沒(méi)有異常，包括緊密連接蛋白claudin 3的表達(dá)也無(wú)異常，claudin 3是汗腺緊密連接的一種成分，在患者的外汗腺中表達(dá)與對(duì)照組相似。左手掌皮膚標(biāo)本蘇木精-伊紅染色未見(jiàn)明顯變化，僅見(jiàn)少量萎縮和大體囊性病液蛋白15（GCDFP15）陽(yáng)性小汗腺。汗腺腔內(nèi)未發(fā)現(xiàn)血細(xì)胞。

大囊腫病液體蛋白-15（gross cystic disease fluid protein-15，GCDFP-15）是乳腺囊腫液中的一種較大的組成蛋白，與催乳素誘導(dǎo)蛋白有相同的氨基酸片段，可在任何具有大汗腺特征的細(xì)胞中表達(dá)。后者除了乳腺外，還包括涎腺的腺泡和大汗腺腺體以及皮膚和外陰等部位的Paget病。乳腺癌與皮膚附屬器和涎腺發(fā)生的導(dǎo)管癌具有同源性表現(xiàn)，它們都可表達(dá)GCDFP-15。但其他類型的癌很少表達(dá)GCDFP-15，因此它可作為轉(zhuǎn)移性癌的鑒別診斷抗體[13]。GCDFP-15在頂泌上皮、淚腺、耵聹腺、Moll's腺、下頜腺、氣管支氣管腺體、舌下腺和小唾液腺的胞漿中均有表達(dá)[14]。

該患者的免疫組化染色顯示汗腺周圍CD34陽(yáng)性細(xì)胞增多，從組織病理學(xué)觀察，進(jìn)一步推測(cè)創(chuàng)傷性壓力破壞了小血管，增加了汗腺周圍CD34陽(yáng)性細(xì)胞的數(shù)量，雖然不能解釋CD34陽(yáng)性細(xì)胞的增加是如何導(dǎo)致血汗癥的發(fā)病機(jī)制，但血管數(shù)量的增加可能會(huì)以某種方式導(dǎo)致血細(xì)胞滲入汗液。目前認(rèn)為，CD34陽(yáng)性細(xì)胞是包含內(nèi)皮祖細(xì)胞在內(nèi)的一組較純化的干細(xì)胞群，可參與血管的再生等?？刹孪胙拱Y的發(fā)病機(jī)制是由于患者汗腺周圍的CD34陽(yáng)性細(xì)胞增多，進(jìn)而新生血管增生引起出血。

到目前為止，還不能確定血細(xì)胞是如何與汗水混合形成血汗的，仍需要進(jìn)一步的精確相關(guān)結(jié)構(gòu)并進(jìn)行觀察研究，如電子顯微鏡分析，以確定毛細(xì)血管和汗腺之間的穿透路徑[12，15]。

1.2.2.4 遺 傳因 素2019年Hoover等[16]進(jìn)行了2例血汗癥的的報(bào)道，這2例患者是兄妹，他們?cè)?歲前均出現(xiàn)自發(fā)性血汗。據(jù)患者的母親說(shuō)，另一個(gè)兄弟姐妹在年輕時(shí)曾因不明出血的并發(fā)癥而死亡。據(jù)我們所知，以前沒(méi)有涉及2例血汗癥相關(guān)患者的報(bào)告。作者曾建議患者行全外顯子組測(cè)序來(lái)確定該家族的遺傳病因，但迄今為止尚未進(jìn)行。這表明了血汗癥的一種可能的遺傳傾向，這種遺傳傾向還需要更多的病例以及相關(guān)的基因分析才能被確定。

總體來(lái)說(shuō)，血汗癥的病因主要與器質(zhì)性疾病及精神性疾病相關(guān)，其他因素相對(duì)少見(jiàn)，而血汗癥的發(fā)病機(jī)制大多文獻(xiàn)認(rèn)為與血管的病理機(jī)制相關(guān)，其他發(fā)病機(jī)制仍需要進(jìn)一步收集病例進(jìn)行深入研究。

2 臨床表現(xiàn)

血汗癥出現(xiàn)前部分患者可出現(xiàn)出血部位的疼痛，局部皮膚可充血或沒(méi)有任何征兆。血汗癥的臨床表現(xiàn)主要為血性液體從無(wú)破損的皮膚黏膜表面溢出，持續(xù)時(shí)間短，多反復(fù)發(fā)作[16]。常出現(xiàn)的部位有前額、面部、頸部、眼、口、鼻、耳、腋下、雙手足，也可見(jiàn)于甲周、外陰、臍部，同時(shí)可伴有舌部或胃腸道出血等，每一次的出血量各不相同，但通常出血量都很少，出血可只見(jiàn)于一個(gè)部位，也可以幾個(gè)部位同時(shí)出現(xiàn)，出血時(shí)間可持續(xù)幾分鐘到十幾分鐘不等，大多數(shù)病例除出血之外，基本無(wú)其他異常情況，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均正常。這種現(xiàn)象在不同病例的發(fā)作中有所不同，可以是規(guī)律性的、間歇性的，也可以是單發(fā)性的。它通常是自我限制性的，不會(huì)影響患者的健康狀態(tài)[17]。少數(shù)病例出血前有頭痛[4]、消化道癥狀[9]、神經(jīng)精神癥狀如癲癇等。據(jù)報(bào)道，胃、肺、腸、乳腺和外耳道的黏膜也可以發(fā)生與月經(jīng)周期相對(duì)應(yīng)的周期性出血[3]，類似于皮膚子宮內(nèi)膜異位癥。

使用檢索詞“血汗癥”或“hematidrosis”在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)、pubmed等數(shù)據(jù)庫(kù)檢索，現(xiàn)將國(guó)內(nèi)外所報(bào)道的血汗癥進(jìn)行匯總。所報(bào)道的文獻(xiàn)中患者女性比例偏多，且年齡偏小。出血部位：頭皮10例，前額13例，面部8例，眼14例，鼻10例，舌5例，耳10例，軀干18例，手足27例，趾（指）甲9例?？梢钥闯鰪某鲅课粊?lái)分辨是否是大小汗腺的分泌比較困難。大多數(shù)患者血汗癥的發(fā)作是沒(méi)有特殊原因的，是自發(fā)性的，共有28例。除此之外，有10例患者是精神因素誘發(fā)，1例患者是癲癇誘發(fā)，有5例患者是劇烈運(yùn)動(dòng)、勞動(dòng)或者勞累后誘發(fā)，1例患者是氣溫變化誘發(fā)，2例患者是外傷誘發(fā)，4例患者是頭痛誘發(fā)，還有1例患者是多臟器衰竭?？梢缘贸龀园l(fā)性外，精神因素尤其是極度恐懼和抑郁情緒是誘發(fā)血汗癥的主要因素，其次是劇烈的運(yùn)動(dòng)或者勞累后，由此可以看出血汗癥的發(fā)生與神經(jīng)系統(tǒng)的作用密不可分，尤其是腎上腺素的分泌與調(diào)控。有32人來(lái)自中國(guó)，2例來(lái)自日本，6例來(lái)自印度，2例來(lái)自西班牙，3例來(lái)自伊朗，1例來(lái)自泰國(guó)，2例來(lái)自英國(guó)，2例來(lái)自意大利，1例來(lái)自德國(guó)，1例來(lái)自沙特阿拉伯，1例來(lái)自土耳其，1例來(lái)自葡萄牙，1例來(lái)自巴西?？梢钥闯龃蠖鄶?shù)患者來(lái)自亞洲，歐洲病例相對(duì)少，所收集的中國(guó)病例較多，可能因?yàn)樗鶛z索文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)的地域優(yōu)勢(shì)，但仍能發(fā)現(xiàn)血汗癥的發(fā)病在亞洲相比其他地方較多。從治療方面看，有14例患者未進(jìn)行治療就可以自愈或失去隨訪，表明血汗癥是自限性的；有17例患者進(jìn)行了β受體阻滯劑的治療；大多患者使用的β受體阻滯劑是普萘洛爾，而且使用后可見(jiàn)血汗發(fā)生的頻率和次數(shù)明顯減少直至不再發(fā)生；有8例患者進(jìn)行了中藥治療；有3例患者進(jìn)行了心理治療，其余分別使用了自來(lái)水離子電滲療法、腎上腺素、潑尼松龍和維生素C、蘆丁片等藥物，均有不同的作用效果。

3 診斷

要確定血汗癥的診斷，首先必須要排除器質(zhì)性疾病，例如血小板異常、凝血障礙等，通過(guò)查詢文獻(xiàn)，大多數(shù)病例的各項(xiàng)化驗(yàn)（包括血、尿、便常規(guī)、凝血、生化、免疫、肝腎功能）均在正常范圍且各項(xiàng)檢查未見(jiàn)明顯異常?；颊叱霈F(xiàn)血汗應(yīng)立即進(jìn)行活檢，這對(duì)于明確診斷以及進(jìn)一步明確病因很重要，收集滲出物，鏡檢可見(jiàn)紅細(xì)胞，通過(guò)相關(guān)生化分析可證實(shí)是血液與汗液的混合物。

通過(guò)查詢近幾年文獻(xiàn)，血汗癥的診斷必須符合下列診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）反復(fù)的、自發(fā)的、無(wú)痛的和自限性的滲出血液，且必須由衛(wèi)生專業(yè)人員確認(rèn)；（2）做血液生化檢查可發(fā)現(xiàn)血液成分；（3）出血部位是完整的、沒(méi)有破損、毛細(xì)血管擴(kuò)張或紫癜以及擦拭后的區(qū)域沒(méi)有滲血的跡象。所有這些標(biāo)準(zhǔn)都必須滿足，以排除器質(zhì)性出血性疾病、自身造成的出血、人造染料和色汗癥（有色汗液）[2]。

4 治療

治療血汗癥的口服藥物包括β受體阻滯劑、抗焦慮藥物、抗抑郁藥物、維生素C、止血敏、維生素K等止血藥物，很少病例局部外用阿托品貼片，用紗布滴腎上腺素也可緩解[19]。也有很多病例經(jīng)過(guò)中醫(yī)辯證治療，癥狀完全緩解。部分病例未經(jīng)治療也可完全好轉(zhuǎn)，進(jìn)一步說(shuō)明了該病的自限性。由于系統(tǒng)性疾病導(dǎo)致的血汗癥，其預(yù)后取決于系統(tǒng)性疾病的治療效果。

4.1 β受體抑制劑

大多數(shù)使用β受體抑制劑的患者效果都很好，而且口服普萘洛爾（心得安）大部分患者的癥狀可緩解，這也證明了交感神經(jīng)系統(tǒng)參與血汗癥的發(fā)病。普萘洛爾治療血汗癥的機(jī)制還未完全研究清楚，可能為抗血管舒張作用，即收縮血管；抑制細(xì)胞增殖，阻斷血管生成相關(guān)信號(hào)通路，例如使NO的合成和釋放減少，從而抑制血管平滑肌舒張，使血管收縮；抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，減少血管表達(dá)，促使毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞死亡，進(jìn)一步減少新生血管的生成[19，20]。

4.2 心理治療

心理治療也可治愈部分由精神因素誘發(fā)的患者，更加支持了血汗癥這種疾病是由壓力和焦慮引起的，可能會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)交感神經(jīng)系統(tǒng)的過(guò)度激活[17]。通過(guò)使用抗焦慮藥物、抗抑郁藥物以及相應(yīng)的心理輔導(dǎo)治療，部分患者即使未口服藥物治療也可以取得好的效果。

4.3 中藥治療

部分患者通過(guò)口服中藥治療也能得到很好的效果，即通過(guò)中醫(yī)辨證治療，出現(xiàn)血汗的情況也可以完全緩解。

4.4 維生素C和蘆丁片等藥物治療

這些藥物可以通過(guò)維持血管彈性，增強(qiáng)毛細(xì)血管抵抗力，降低毛細(xì)血管脆性與通透性，并促進(jìn)細(xì)胞增生和防止血細(xì)胞凝集，從而對(duì)血汗癥的治療也起部分作用效果，但不如β受體抑制劑的作用效果好。

4.5 腎上腺素

腎上腺素可以收縮皮膚血管，2017年Ye?ilova等[21]進(jìn)行了1例血汗癥的報(bào)道，并表明在出現(xiàn)血汗癥的情況下，首先必須確定皮膚是否受到任何創(chuàng)傷，在這種情況下用局部外用腎上腺素治療可能是有用的。

4.6 自來(lái)水離子電滲療法

2020年Murota等[12]使用自來(lái)水離子電滲療法治愈了1例血汗癥，自來(lái)水離子電滲療法未在國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索到，但是離子電滲療法是一種廣泛使用的藥物輸送技術(shù)，已在臨床上用于改善局部制劑中藥物和其他活性成分通過(guò)皮膚的滲透性[21]。離子電滲技術(shù)作為一種非入侵性、成熟的物理促滲方式，能有效解決藥物經(jīng)皮膚、角膜和黏膜轉(zhuǎn)運(yùn)速率低下和吸收量少的難題。相比其他促透方式而言，具有給藥效率高和遞送劑量可控等優(yōu)勢(shì)，有關(guān)離子導(dǎo)入小分子的文獻(xiàn)報(bào)道較多，其廣泛應(yīng)用于局部麻醉、鎮(zhèn)痛、多汗癥、銀屑病與皮膚癌的治療，以及跨上皮角膜交聯(lián)等輔助治療。涉及藥物種類包括非甾體抗炎藥、阿片類、局部麻醉藥、維生素、氟化物、抗癌藥、抗菌藥、抗真菌藥、抗病毒藥、血管擴(kuò)張劑和激素類藥物[23]。自來(lái)水離子電滲療法一般用于多汗癥、手汗癥的治療，該例患者使用該療法后效果良好。

5 結(jié)語(yǔ)

血汗癥，也稱為血汗癥、半流血癥或血濾泡汗液癥，是一種非常罕見(jiàn)的疾病，血液幾乎可以從身體任何部位的完整皮膚表面或黏膜滲出[24]。本疾病病因及發(fā)病機(jī)制尚未明確，因發(fā)病的特殊性，患者的病理及相關(guān)變化較難收集，所以總結(jié)該病發(fā)病人群發(fā)生血汗的規(guī)律性及相關(guān)診斷與治療很有必要。關(guān)于血汗癥的發(fā)病機(jī)制及相關(guān)治療研究仍需收集更多病例進(jìn)行進(jìn)一步的分析。