張彥秀，鄭寶勇，聶廷芬

（天津醫(yī)科大學(xué)寶坻臨床學(xué)院皮膚科，天津 301800）

Rosai-Dorfman病（Rosai-Dorfman disease,RDD）是一種罕見的非朗格漢斯細(xì)胞增生性組織細(xì)胞疾病，是世界衛(wèi)生組織組織細(xì)胞病性疾病分類中“R”類的罕見組織細(xì)胞病[1]，臨床主要表現(xiàn)為無痛的頸部淋巴結(jié)腫大伴發(fā)熱等，最初被稱為伴巨大淋巴結(jié)病的竇性組織細(xì)胞增生癥（SHML）。RDD的特征是淋巴結(jié)竇和結(jié)外部位淋巴系統(tǒng)內(nèi)的獨(dú)特組織細(xì)胞發(fā)生的非惡性增殖。RDD于1965年首次描述，然后Rosai等[2]和Dorfman[3]于1969年報(bào)道了第一個(gè)臨床系列。約40%的RDD有淋巴結(jié)外受累，皮膚是最常受累的器官[4]。皮膚Rosai-Dorfman?。–utaneous Rosai-Dorfman Disease,CRDD）是RDD中更為罕見的類型，約占RDD（SHML）的3%[5]，它僅累及皮膚而無淋巴結(jié)或其他部位[6]，Thawerani等[7]在1978年首次描述了皮膚形式。CRDD發(fā)病率低，存在非特異性臨床表現(xiàn)和不典型組織學(xué)形態(tài)，有時(shí)伴隨其他疾病干擾，診斷困難，本研究參考國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)對(duì)RCDD的臨床和病理學(xué)特征以及治療和轉(zhuǎn)歸方面進(jìn)行綜述。

1 病因和發(fā)病機(jī)制

目前RDD病因不清，CRDD也是如此，根據(jù)國(guó)內(nèi)外研究表明，其發(fā)病機(jī)制有感染、免疫紊亂及遺傳等學(xué)說。

1.1 感染學(xué)說 Foucar等經(jīng)研究推測(cè)可能與病原體感染有關(guān)，亦有可能與人類皰疹病毒-6型、帶狀皰疹病毒、EB病毒、巨細(xì)胞病毒、布魯氏菌、克雷伯桿菌等有關(guān)，但迄今尚未找到特異性的致病微生物，也尚未建立明確的聯(lián)系[6]。

1.2 免疫學(xué)說 由于浸潤(rùn)細(xì)胞的多克隆性和疾病的臨床過程提示CRDD可能為感染原激發(fā)的過度免疫反應(yīng)。其他免疫觸發(fā)因素包括自身免疫性疾病、HIV感染，以及先前手術(shù)有關(guān)的疤痕等，同樣有一患者在肺炎球菌疫苗接種后出現(xiàn)CRDD。在13%的RDD患者中發(fā)現(xiàn)了免疫性疾病，雖然尚無有關(guān)CRDD與免疫疾病的類似關(guān)聯(lián)的描述，但已有很多CRDD伴發(fā)免疫疾病的研究與報(bào)道，伴發(fā)的自身免疫性疾病有葡萄膜炎、抗核抗體陽(yáng)性性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、甲狀腺功能減退癥、克羅恩、硬皮病等。

RDD可能和IgG4相關(guān)硬化性疾病關(guān)系密切，可能是IgG4相關(guān)疾病譜的一部分，基于最近的報(bào)告和病例系列顯示，IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞數(shù)量增加。2009年，Kuo等首先報(bào)道CRDD和IgG4相關(guān)硬化性疾?。↖gG4-related sclerosing disease）之間的關(guān)系，對(duì)12例CRDD患者皮損行IgG4及IgG免疫組化染色，結(jié)果除1例患者外，11例患者的CRDD皮損IgG4染色體均顯著增加（＞30個(gè)/400倍視野），IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞占IgG陽(yáng)性漿細(xì)胞比例為16%～51%，平均34%；其中有2例行血清IgG4檢測(cè)，有1例血清IgG4水平升高。因此，CRDD可能與IgG4相關(guān)硬化性疾病相關(guān)。IgG4相關(guān)硬化性疾病和CRDD的關(guān)系需要進(jìn)一步進(jìn)行大樣本研究證實(shí)。

1.3 遺傳學(xué)說 RDD可能屬于一系列具有SLC29A3突變的疾病，即H綜合征。RDD是一種非惡性、經(jīng)典的散發(fā)性組織細(xì)胞增生癥，然而，越來越多的證據(jù)也表明該疾病的家族形式。家族性RDD患者中SLC29A3種系突變的證據(jù)，以及在H綜合征的皮膚病變中發(fā)現(xiàn)的伸入運(yùn)動(dòng)證據(jù)將支持這一假說。Neil等發(fā)現(xiàn)，一些組織細(xì)胞增生性疾病，如H綜合征，F(xiàn)HC（Faisalabad組織細(xì)胞增生癥）和家族性RDD都可能包括在SLC29A3頻譜疾病的新診斷類別中。但這種病的皮膚形式尚未得到證實(shí)。

1.4 可伴發(fā)惡性腫瘤 一部分RDD患者可并發(fā)惡性腫瘤，如淋巴瘤、骨髓瘤、黑色素瘤和癌等。González等報(bào)道1例患者在同一部位時(shí)隔12年先后發(fā)生原發(fā)性皮膚邊緣帶B細(xì)胞淋巴瘤和CRDD。Amanda等報(bào)道了1例在長(zhǎng)期的MF病史基礎(chǔ)上并發(fā)CRDD病例。目前尚不清楚這些病癥之間是否存在真正的共同發(fā)病機(jī)制，或者只是偶然性關(guān)聯(lián)?？赡苁谦@得性免疫調(diào)節(jié)紊亂有相似原因或相互影響，惡性腫瘤相關(guān)免疫抑制引起RDD，或是RDD為惡性腫瘤的發(fā)生提供免疫抑制的環(huán)境。廣泛CRDD可能代表良性和惡性疾病之間獨(dú)特的中間表型，或炎癥和癌癥之間的過渡、聯(lián)系。

2 臨床表現(xiàn)

與RDD相比，CRDD的發(fā)病年齡較晚（中位年齡為43.5歲），此外，CRDD顯示出明顯的女性優(yōu)勢(shì)（女男之比為2∶1），并且最常見于亞洲和白種人個(gè)體。相比之下，RDD的中位年齡為20.6歲，在男性中更為普遍（男女之比為1.4∶1）。大多數(shù)RDD患者為非洲人后裔，亞洲患者很少報(bào)道該病。

CRDD是RDD較罕見的形式，僅累及皮膚，損害可發(fā)生于身體任何部位。關(guān)于CRDD皮疹好發(fā)部位的報(bào)道結(jié)果是不同的，分別有面部、軀干，臨床表現(xiàn)無特異性，各不相同，皮疹可單個(gè)也可多發(fā)，甚至呈播散性、轉(zhuǎn)移性或全身泛發(fā)；通常無自覺癥狀或有瘙癢、壓痛；可呈黃紅色至棕色或紫色的丘疹，結(jié)節(jié)和/或斑塊，也可呈疣狀，或周圍有衛(wèi)星病變；皮疹通常較硬固，中央也可萎縮或潰瘍。已經(jīng)有報(bào)道表明，CRDD皮疹表現(xiàn)呈血管瘤樣、脂膜炎樣、痤瘡樣、傳染性軟疣樣，以及表現(xiàn)為皮下結(jié)節(jié)或皮下組織腫脹等。Kong等提出了一個(gè)基于39個(gè)病變形態(tài)特征的分類系統(tǒng)，在他們的研究中，將25位患者的39個(gè)皮膚病變分為三種主要類型：丘腦節(jié)型（79.5%）、硬結(jié)斑塊型（12.8%）和腫瘤型（7.7%）。CRDD沒有全身表現(xiàn)。大部分病例是自限性，也有復(fù)發(fā)病例報(bào)道。尚未有皮膚疾病發(fā)展為全身疾病的報(bào)道。

3 組織病理學(xué)特征

對(duì)診斷具有重要意義。無論臨床表現(xiàn)如何，CRDD的組織病理學(xué)是類似的，CRDD病理表現(xiàn)與系統(tǒng)性RDD亦類似。表皮大致正?；蜉p度萎縮，低倍鏡下真皮或連及皮下組織呈現(xiàn)明暗相間的彌漫性或結(jié)節(jié)性病變。表皮和真皮之間可見無浸潤(rùn)帶。高倍鏡下淡染區(qū)為組織細(xì)胞，其胞體大，呈多邊形、卵圓形、圓形或橢圓形，胞膜較薄，胞質(zhì)豐富淡染，可呈泡沫狀，邊界不清，核大，核仁明顯，即Rosai-dorfman細(xì)胞（RDD細(xì)胞）。部分大的組織細(xì)胞內(nèi)可見數(shù)量不一、形態(tài)完整的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及中性粒細(xì)胞現(xiàn)象，稱為伸入運(yùn)動(dòng)（emperioplesis）或淋巴細(xì)胞吞噬作用（lymphocytophagocytosis），是具特征性的病理表現(xiàn)。個(gè)別組織細(xì)胞吞噬炎癥細(xì)胞數(shù)量多時(shí)自身細(xì)胞核被掩蓋難辨，呈豆袋樣。伸入運(yùn)動(dòng)對(duì)RDD具有一定的診斷意義。深染區(qū)為較多的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞等，部分以淋巴細(xì)胞為主，局部形成淋巴濾泡，部分可見嗜中性粒細(xì)胞性膿腫形成或以漿細(xì)胞浸潤(rùn)為主。CRDD的所有病變中實(shí)際上都存在漿細(xì)胞，嗜酸性粒細(xì)胞經(jīng)常在皮膚病變中發(fā)現(xiàn)。免疫組織化學(xué)特征：代表性組織細(xì)胞對(duì)S-100和CD68陽(yáng)性，對(duì)CD1a及Langerin陰性，電鏡下無Birbeck顆粒。

總結(jié)CRDD（RDD）的病理學(xué)特征，其是對(duì)S-100陽(yáng)性和CD68陽(yáng)性，對(duì)CD1a陰性的具有完整炎細(xì)胞伸入運(yùn)動(dòng)的較大淡組織細(xì)胞。但伸入運(yùn)動(dòng)可能是非特異的，特征性組織細(xì)胞的數(shù)量也會(huì)有所不同，它們可能在其他炎性細(xì)胞中大量聚集，也可能不顯眼地散布，而組織學(xué)特征也隨皮膚病變時(shí)間的變化而變化，這些都會(huì)給診斷帶來困難。在早期發(fā)展的病變中，嗜中性粒細(xì)胞的聚集和血管的增加是明顯的，在陳舊的或退行性病變中可能缺乏伸入運(yùn)動(dòng)，并且周圍的纖維化可能很突出，會(huì)掩蓋組織細(xì)胞的存在，阻礙診斷。在伸入運(yùn)動(dòng)缺乏的情況下，大量漿細(xì)胞的浸潤(rùn)是對(duì)CRDD進(jìn)行組織學(xué)懷疑的重要線索，而RDD細(xì)胞對(duì)S-100和CD68表達(dá)和對(duì)CD1a的無反應(yīng)也是重要診斷依據(jù)。

4 影像學(xué)檢查

有少數(shù)研究報(bào)告了使用放射學(xué)檢查（如CT、PET、MRI）來評(píng)估RDD。CRDD放射學(xué)檢查不具有特異性，因此對(duì)于CRDD的直接診斷可能沒有幫助，但是在確定患者的疾病范圍和優(yōu)化治療策略方面具有重要價(jià)值。Joya等報(bào)道了1例手術(shù)前經(jīng)18FDG PET-CT檢查開始表現(xiàn)為皮膚形式RDD，單純手術(shù)治療后2年內(nèi)18FDG PET-CT復(fù)查發(fā)現(xiàn)皮疹復(fù)發(fā)及氣管旁淋巴結(jié)增大及代謝加強(qiáng)，最終進(jìn)行全身治療案例。Oren等也報(bào)告1例CRDD，術(shù)后PET/CT復(fù)查發(fā)現(xiàn)損害復(fù)發(fā)，并有轉(zhuǎn)移行為，呈多處皮下軟組織結(jié)節(jié)，最終采用系統(tǒng)治療。皮膚病變可能是全身性疾病的最初表現(xiàn)，因此CT掃描應(yīng)在僅表現(xiàn)為皮膚病變的患者中進(jìn)行，以篩查內(nèi)臟受累情況。

CRDD的其他的影像學(xué)研究報(bào)道少見，有報(bào)道CRDD超聲學(xué)檢查顯示血流增多，需與血管瘤鑒別。Avilés等報(bào)道1例CRDD，皮膚鏡表現(xiàn)為病灶中心呈乳紅色區(qū)域，而外部則有多個(gè)大小不一、邊界不規(guī)則的淡黃色均勻區(qū)域，周圍是呈橘紅色的擴(kuò)張的毛細(xì)血管。

5 診斷和鑒別診斷

CRDD診斷基于組織病理學(xué)和免疫組化與臨床發(fā)現(xiàn)相結(jié)合，單純臨床表現(xiàn)很難喚起診斷。缺乏明顯臨床特征以及廣泛組織病理學(xué)鑒別診斷會(huì)診使診斷復(fù)雜化。在達(dá)到RDD的診斷之前，可能需要組織培養(yǎng)用于感染的特殊染色劑，免疫組織化學(xué)研究，甚至可能需要電子顯微鏡來評(píng)估Birbeck顆粒。

臨床鑒別診斷非常廣泛，包括皮膚腫瘤，如淋巴瘤、惡性黑素瘤、轉(zhuǎn)移性癌等；感染性疾病，如梅毒、深部真菌病、尋常狼瘡等；其他如結(jié)節(jié)病及炎性假瘤等，甚至模仿很多常見皮膚疾病，如痤瘡、血管瘤等。

在組織學(xué)上，應(yīng)與一些組織細(xì)胞增生性疾病鑒別。① 黃色肉芽腫：表現(xiàn)為泡沫樣組織細(xì)胞、Touton細(xì)胞、免疫組化S-100陰性；② 纖維組織細(xì)胞瘤：當(dāng)CRDD病程較長(zhǎng)纖維組織增生較明顯且呈現(xiàn)席紋狀結(jié)構(gòu)時(shí)，需與纖維組織細(xì)胞瘤鑒別，后者也會(huì)出現(xiàn)大片的組織細(xì)胞而易與本病相混淆，但纖維組織細(xì)胞瘤的組織細(xì)胞體積通常較小，且可見到泡沫狀細(xì)胞、破骨巨細(xì)胞樣細(xì)胞、杜頓巨細(xì)胞等多種形態(tài)，S-100蛋白標(biāo)記陰性，低倍鏡下無特征性的深染與淡染區(qū)相間的結(jié)構(gòu)；③ 網(wǎng)狀組織細(xì)胞增生癥，亦以大量組織細(xì)胞為特征，且細(xì)胞體積較大，少數(shù)細(xì)胞亦可呈S-100陽(yáng)性，鑒別困難，但網(wǎng)狀組織細(xì)胞瘤的組織細(xì)胞胞質(zhì)呈毛玻璃狀表現(xiàn)，炎細(xì)胞浸潤(rùn)的程度輕，且通常無漿細(xì)胞浸潤(rùn)，組織細(xì)胞的吞噬現(xiàn)象多為灶性或稀疏散在；④ 朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥：其中的組織細(xì)胞相對(duì)RDD細(xì)胞而言較小，核呈腎型并有親表皮現(xiàn)象，S-100可為陽(yáng)性，然而CDla及Langerin等朗格漢斯細(xì)胞標(biāo)記陽(yáng)性可作為與CRDD鑒別的要點(diǎn)；⑤ 惡性組織細(xì)胞增生癥，亦可見S-100陽(yáng)性的組織細(xì)胞，組織細(xì)胞有吞噬現(xiàn)象，但吞噬細(xì)胞數(shù)目少，主要吞噬核碎片、核塵及紅細(xì)胞，不是完整的炎細(xì)胞，可見核異形及核絲分裂現(xiàn)象；⑥炎性假瘤：光鏡下表現(xiàn)為梭形纖維母細(xì)胞或肌纖維母細(xì)胞，其間大量以含Russel小體的成熟漿細(xì)胞為主的炎性細(xì)胞良性增殖，可見泡沫樣組織細(xì)胞，但無吞噬淋巴細(xì)胞現(xiàn)象，S-100蛋白標(biāo)記陰性。

6 治療和預(yù)后

事實(shí)上，許多較小的皮損是在先行切除以后才診斷的。CRDD大多數(shù)情況是良性且自限的，因此建議在可能的情況下采用不積極治療的選擇，但是可能會(huì)出于美容原因，或有復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移行為的病例需要治療。手術(shù)切除病變是最有效的，大多數(shù)原發(fā)性皮膚RDD病變均通過外科手術(shù)切除，治愈率為80%。然而，有些患者會(huì)出現(xiàn)無法切除、多灶或復(fù)發(fā)的情況，需要結(jié)合其他治療方式。目前尚無統(tǒng)一的方法來治療這些疾病，大多基于單個(gè)病例報(bào)告，治療方法包括局部和系統(tǒng)用藥等，均為試探性，療效不一。局部用藥多采用糖皮質(zhì)激素外用或皮損內(nèi)注射，有人外用咪喹莫特反應(yīng)良好。系統(tǒng)用藥包括糖皮質(zhì)激素，免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑、化療、視黃酸類藥及靶向藥物等。Conde等報(bào)道1例播散性CRDD口服潑尼松獲得完全緩解；Mea等報(bào)道1例面部不可切除CRDD先后采用口服潑尼松、皮損內(nèi)注射類固醇、靜注利妥昔單抗均失敗后，接受來那度胺聯(lián)合地塞米松口服治療后皮損漸消退；Oren等報(bào)告1例手術(shù)后復(fù)發(fā)且損害多發(fā)的CRDD病例采用手術(shù)結(jié)合克拉屈濱取得了非常好的療效；氨苯砜、阿維A、低劑量甲氨蝶呤都有較成功的案例，也有報(bào)道皮損對(duì)大劑量沙利度胺、伊馬替尼、干擾素、冷凍、染料激光、放射、光動(dòng)力等療法有反應(yīng)。對(duì)治療的反應(yīng)是基于病變的宏觀外觀和輔助影像學(xué)。

盡管尚無發(fā)展為全身性疾病的報(bào)道，但建議CRDD患者進(jìn)行隨訪，以排除任何復(fù)發(fā)及發(fā)展為全身疾病的可能性。

7 結(jié)語(yǔ)

CRDD病因病機(jī)不明，有多種假設(shè)學(xué)說，可能與感染、免疫、遺傳等有關(guān)。臨床表現(xiàn)為非特異性，組織病理也會(huì)有不典型情況存在，因此容易漏診和誤診。特征性組織病理表現(xiàn)為真皮大量RDD細(xì)胞、炎細(xì)胞浸潤(rùn)，可見伸入運(yùn)動(dòng)。診斷依靠組織病理及免疫組化。CRDD大多數(shù)情況是良性且自限的，因此多數(shù)情況下放棄治療是合理的。