諸逸菲，王 純，嚴(yán) 俊，馬維娜

上海健康醫(yī)學(xué)院附屬嘉定區(qū)中心醫(yī)院，上海 201800

世界衛(wèi)生組織(WHO)數(shù)據(jù)顯示，2018年全球惡性腫瘤新發(fā)病例數(shù)為1 810萬(wàn)例[1]。90%以上的腫瘤患者存在不同程度的凝血指標(biāo)異常，其中惡性腫瘤患者發(fā)生靜脈血栓栓塞癥(VTE)的風(fēng)險(xiǎn)較高[2-3]，其發(fā)生VTE的可能性是非惡性腫瘤患者的6倍，VTE在腫瘤患者死亡原因中居第2位，僅次于腫瘤本身引起的死亡[4]。因此，需要對(duì)惡性腫瘤患者采取適當(dāng)?shù)目鼓胧﹣?lái)預(yù)防血栓形成，改善患者的預(yù)后。低分子肝素是20世紀(jì)80年代研發(fā)的一種抗血栓和抗凝藥物，在現(xiàn)代血液學(xué)和腫瘤學(xué)中仍然是首選的抗凝治療藥物[5]。有研究顯示，低分子肝素對(duì)多種實(shí)體腫瘤都有抑制作用，可以有效改善患者預(yù)后，但患者使用后可能會(huì)出現(xiàn)血小板減少等不良反應(yīng)[6]。目前的研究主要側(cè)重于低分子肝素對(duì)腫瘤患者的抗血栓作用，但對(duì)于腫瘤患者聯(lián)用低分子肝素后引起血小板減少這一不良反應(yīng)的報(bào)道較少。因此，本研究對(duì)使用低分子肝素治療的腫瘤患者出現(xiàn)血小板減少的相關(guān)影響因素進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2018年1月至2020年8月上海健康醫(yī)學(xué)院附屬嘉定區(qū)中心醫(yī)院收治的聯(lián)用低分子肝素治療的惡性腫瘤患者173例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)住院期間使用低分子肝素治療的患者；(2)若進(jìn)行化療，在化療期間全程進(jìn)行低分子肝素抗凝治療的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)長(zhǎng)期臥床的患者；(2)存在活動(dòng)性出血的患者；(3)在沒有化療及使用低分子肝素的前提下，血小板計(jì)數(shù)(PLT)<100×109/L的患者；(4)低分子肝素用藥禁忌證患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2方法 所有患者均使用低分子肝素皮下注射治療，給藥劑量按患者體質(zhì)量計(jì)算；若進(jìn)行化療，選擇常規(guī)化療方案，在化療期間全程進(jìn)行抗凝治療，化療藥物劑量按照患者體表面積計(jì)算，低分子肝素停藥時(shí)間根據(jù)患者實(shí)際情況而定。根據(jù)患者在治療期間使用低分子肝素后是否出現(xiàn)PLT減少，將其分為血小板減少組(治療期間PLT低于入院時(shí)PLT)和血小板正常組(治療期間PLT不低于入院時(shí)PLT)，收集并記錄患者的臨床資料，具體如下。(1)基本信息：性別、年齡、身高、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)；(2)入院一般情況：住院天數(shù)、腫瘤類別等；(3)治療方案；(4)抗凝治療用藥情況：靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)(Khorana)評(píng)分、低分子肝素給藥總劑量及給藥療程等。其中Khorana評(píng)分根據(jù)患者是否出現(xiàn)相應(yīng)情況計(jì)分，胃癌或胰腺癌的危險(xiǎn)評(píng)分為2分，肺、淋巴結(jié)、婦科、膀胱或睪丸腫瘤的危險(xiǎn)評(píng)分為1分，PLT≥350×109/L的危險(xiǎn)評(píng)分為1分，血紅蛋白<100 g/L的危險(xiǎn)評(píng)分為1分，白細(xì)胞計(jì)數(shù)>11×109/L的危險(xiǎn)評(píng)分為1分，BMI≥35 kg/m2的危險(xiǎn)評(píng)分為1分。累計(jì)評(píng)分為0分的為低危，1～<3分為中危，≥3分為高危。按血小板減少程度分為5級(jí)：75×109/L≤PLT<100×109/L為1級(jí)；50×109/L≤PLT<75×109/L為2級(jí)；25×109/L≤PLT<50×109/L為3級(jí)；PLT<25×109/L為4級(jí)；患者死亡為5級(jí)[6]。

1.3觀察指標(biāo) 觀察所有患者入院時(shí)肝腎功能、血紅蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)結(jié)果；住院期間(包括化療前后及使用低分子肝素前后)PLT、D-二聚體的變化。血小板減少發(fā)生率為血小板減少(治療期間PLT低于入院時(shí)PLT)患者/該組患者總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者臨床資料比較 本研究共納入173例惡性腫瘤患者，其中血小板減少組128例，血小板正常組45例。兩組患者的低分子肝素給藥總劑量及低分子肝素給藥>10 d的患者比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者其余指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 臨床資料在兩組患者間比較

續(xù)表1 臨床資料在兩組患者間比較

2.2血小板減少發(fā)生率與低分子肝素給藥療程的關(guān)系 血小板減少組中37例患者的PLT降低到100×109/L以下，均呈現(xiàn)不同程度貧血貌，出現(xiàn)瘀血者有10例。將所有患者按低分子肝素給藥療程分組，給藥療程≤10 d作為一個(gè)組別，該組血小板減少的發(fā)生率為68.3%[84/(84+39)×100%]，在該組中血小板減少程度為3級(jí)的患者2例，無(wú)4級(jí)的患者；將給藥療程>10 d的患者作為一個(gè)組別，該組血小板減少的發(fā)生率為88.0%[44/(44+6)×100%]，在該組中血小板減少程度為3級(jí)的患者3例，4級(jí)的患者2例。不同低分子肝素給藥療程的患者，其血小板減少發(fā)生率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討 論

血液高凝狀態(tài)又稱血栓前狀態(tài)，是由腫瘤細(xì)胞激活凝血因子使得血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致纖溶系統(tǒng)功能紊亂，抗凝活性降低而導(dǎo)致的[7]。流行病學(xué)研究表明，抗凝治療不僅可以預(yù)防癌癥患者VTE的發(fā)生，還有直接的抗腫瘤作用[8]。目前，臨床上主要使用低分子肝素來(lái)預(yù)防和治療腫瘤相關(guān)性血栓性疾病。

低分子肝素是由不同的化學(xué)方法或酶促方法裂解肝素得到的，通過與抗凝血酶結(jié)合使凝血因子Ⅹa和凝血因子Ⅱa失活而起到抗凝作用[5]。一項(xiàng)薈萃分析顯示，低分子肝素與普通肝素在預(yù)防急性深靜脈血栓形成方面療效相似，但使用低分子肝素的患者病死率更低[9]。此外，低分子肝素還可以通過抑制不同腫瘤細(xì)胞的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的分泌，減少血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，從而抑制腫瘤血管生成，產(chǎn)生抗腫瘤作用[10]。VOIGTLAENDER等[11]的研究結(jié)果表明，低分子肝素在外科預(yù)防并治療腫瘤患者靜脈血栓栓塞時(shí)的安全性較高。

雖然低分子肝素治療的安全性較肝素高，但仍然有血小板減少的情況發(fā)生，其發(fā)生機(jī)制由人體免疫機(jī)制介導(dǎo)，作用于血小板表面的Fc受體與低分子肝素特異性結(jié)合，活化血小板使之聚集，導(dǎo)致血小板減少[12]。而化療引起的血小板減少是由于化療藥物大多具有無(wú)選擇性的殺傷作用，能夠同時(shí)毒殺癌細(xì)胞及正常細(xì)胞，損傷多功能造血干細(xì)胞和原始巨核細(xì)胞，從而抑制巨核細(xì)胞產(chǎn)生血小板的能力[6]。故化療聯(lián)合低分子肝素治療會(huì)通過多種機(jī)制抑制患者血小板的增殖，導(dǎo)致患者更易出現(xiàn)血小板減少的情況。

本研究分析了可能存在的相關(guān)影響因素，結(jié)果顯示低分子肝素的給藥療程和給藥總劑量是聯(lián)用低分子肝素治療的腫瘤患者發(fā)生血小板減少的主要影響因素，給藥療程>10 d的患者出現(xiàn)血小板減少的概率為88.0%，表明低分子肝素給藥療程越長(zhǎng)的腫瘤患者發(fā)生血小板減少的概率更高。低分子肝素給藥療程長(zhǎng)的患者，給藥的總劑量也會(huì)隨之增加，藥物產(chǎn)生的不良反應(yīng)也更多。本研究結(jié)果顯示，給藥療程>10 d的患者中有2例血小板減少程度為4級(jí)的病例，而給藥療程≤10 d的患者沒有出現(xiàn)血小板減少程度為4級(jí)的病例，故推測(cè)低分子肝素給藥療程越長(zhǎng)的患者，血小板減少程度越大。

綜上所述，低分子肝素的給藥療程和給藥總劑量是聯(lián)用低分子肝素治療的腫瘤患者發(fā)生血小板減少的主要影響因素，在腫瘤患者聯(lián)用低分子肝素預(yù)防和治療腫瘤相關(guān)性VTE時(shí)，要重點(diǎn)關(guān)注患者低分子肝素給藥的療程及總劑量，從而降低血小板減少的發(fā)生率。當(dāng)腫瘤患者情況特殊，給藥療程需要>10 d時(shí)，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血小板水平，預(yù)防血小板減少癥的發(fā)生，提高治療的安全性。