史 超，陳可斌，尋增艷，張之栩，于向志，王均志

退行性心臟瓣膜病(degenerative heart valvular disease，DHVD)是一種與年齡、高血壓、高脂血癥等相關(guān)的瓣膜退行性病變[1]。DHVD多合并心功能不全和心律失常，其中心律異常以心房顫動(atrial fibrillation，AF)最為多見，是老年人心力衰竭、心律失常和猝死的主要原因[2]。合并AF的DHVD病人心功能較竇性心律DHVD病人明顯降低[3]，預(yù)后更差。因此，明確DHVD合并AF病人心功能變化對臨床治療方案調(diào)整和預(yù)后改善均具有重要意義。隨著對DHVD研究的不斷深入，越來越多研究顯示，DHVD與動脈粥樣硬化有類似的病理過程，炎性因子參與DHVD的發(fā)病過程[4]。同型半胱氨酸(homocystein，Hcy)是一種血管損傷反應(yīng)性氨基酸，與心血管病變密切相關(guān)[5]，正五聚蛋白3(pentraxin 3，PTX3)是近年來新發(fā)現(xiàn)的與超敏C反應(yīng)蛋白同源性炎性因子，主要來源于心臟和血管的損傷組織[6]，PTX3可降低動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性，參與心血管事件的發(fā)生[7]。DHVD病人腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)、白介素-1β(interleukin1β，IL-1β)水平明顯升高，TNF-α、IL-1β與DHVD疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)[8]。本研究探討血清PTX3、TNF-α、IL-1β、Hcy與DHVD合并AF病人心功能的相關(guān)性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月—2020年3月在我院診治的113例DHVD病人為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)超聲心動圖確診為DHVD；②知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①先天性心臟瓣膜畸形、風(fēng)濕性心臟病、感染性心臟瓣膜病變；②免疫系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、近期行胸部放射治療者；③臨床資料缺失。其中51例合并AF病人作為DHVD合并AF組，62例單純DHVD病人作為單純DHVD組，AF病人均經(jīng)心電圖確診，符合《2014 年AHA/ACC/HRS心房顫動病人治療指南》中AF診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。DHVD合并AF組，男26例，女25例；年齡51～66(62.43±3.51)歲；體質(zhì)指數(shù)(BMI)19～27(23.91±2.51)kg/m2；基礎(chǔ)疾病：冠心病12例，高血壓19例，糖尿病18例，高脂血癥28例；DHVD病程1～3(1.95±0.42)年；美國紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級：Ⅰ級+Ⅱ級11例，Ⅲ級+Ⅳ級40例。單純DHVD組，男39例，女23例；年齡53～69(62.52±3.26)歲；BMI 20～28(23.76±2.61)kg/m2；基礎(chǔ)疾病：冠心病17例，高血壓23例，糖尿病25例，高脂血癥35例；DHVD病程1～3(1.74±0.31)年；NYHA心功能分級：Ⅰ級+Ⅱ級26例，Ⅲ級+Ⅳ級36例。兩組年齡、性別、BMI、基礎(chǔ)疾病、瓣膜病變類型、DHVD病程比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究獲得我院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 血清學(xué)指標(biāo)檢測方法 所有受試者均于清晨采集空腹靜脈血2～5 mL，置于TDZ4-WS低速自動平衡離心機(jī)(長沙湘智離心機(jī)儀器有限公司)，4℃下以3 000 r/min速率離心15 min(離心半徑10 cm)，取血清保存于-80 ℃超低溫冰箱(Thermo Fisher公司)。酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定血清PTX3、TNF-α、IL-1β水平，儀器為意大利全自動酶免分析儀BIOBASE2000，試劑盒購自美國Epitope Diagnostics，操作流程嚴(yán)格按照儀器說明書的實(shí)驗(yàn)步驟進(jìn)行。Hcy采用循環(huán)酶法檢測，葡萄糖氧化酶終點(diǎn)比色法檢測空腹血糖(fasting plasmaglucose，F(xiàn)PG)，試劑為美國 Ortho-Clinical Diagnostics 產(chǎn)品，儀器采用日立HITACHI 7600-020 生化分析儀。放免法測定血尿素氮(urea nitrogen，BUN)和血肌酐(serum creatinine，SCr)，發(fā)光免疫法檢測B型鈉尿肽(B-type natriuretic peptide，BNP)，儀器采用雅培i2000全自動免疫發(fā)光儀，試劑為配套試劑盒。

1.3 超聲心動圖檢測 采用Sonos 7500型心臟彩色多普勒超聲診斷儀(美國Philips)進(jìn)行超聲心動圖檢查，探頭頻率2.0～5.0 MHz。測量左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD)、左心房內(nèi)徑(left atrial diameter，LAD)，雙平面Simpson法測量左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)。取樣容積置于二尖瓣口1 cm處啟動組織多普勒模式，測量左心室舒張?jiān)缙诔溆遄畲蟪溆俣?E值)和舒張晚期充盈峰最大峰值速度(A值)，計(jì)算E/A比值。

2 結(jié) 果

2.1 兩組血清PTX3、TNF-α、IL-1β、Hcy水平比較 DHVD合并AF組血清PTX3、TNF-α、IL-1β、Hcy水平均高于單純DHVD組(P<0.01)。詳見表1。

表1 兩組血清PTX3、TNF-α、IL-1β、Hcy水平比較(±s)

2.2 兩組超聲心動圖指標(biāo)比較 DHVD合并AF組LVEF、E/A比值均低于單純DHVD組(P<0.05)，LAD、LVEDD與單純DHVD組比較有增大趨勢，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組超聲心動圖指標(biāo)比較(±s)

2.3 不同心功能分級DHVD合并AF病人血清PTX3、TNF-α、IL-1β、Hcy水平比較 DHVD合并AF病人NYHA心功能Ⅲ級+Ⅳ級病人血清PTX3、TNF-α、IL-1β、Hcy水平均高于Ⅰ級+Ⅱ級病人(P<0.05)。詳見表3。

表3 不同心功能分級DHVD合并AF病人血清PTX3、TNF-α、IL-1β、Hcy水平比較(±s)

2.4 相關(guān)性分析 Spearman秩相關(guān)分析顯示，PTX3、TNF-α、IL-1β、Hcy與NYHA心功能分級呈正相關(guān)(P<0.05)；Pearson相關(guān)性分析顯示，PTX3、TNF-α、IL-1β、Hcy與LVEF、E/A比值呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。詳見表4。

表4 相關(guān)性分析結(jié)果

3 討 論

DHVD可引發(fā)心臟形態(tài)和功能的改變，出現(xiàn)AF等心律失常，DHVD和AF同時(shí)存在可加重心功能異常，多數(shù)病人出現(xiàn)左心功能下降。DHVD病人心功能隨著病程的延長，病情的加重而逐漸下降，后期可出現(xiàn)嚴(yán)重心律異常，危及病人身體健康和生命安全[3]，目前DHVD尚無有效治療方法。因此，評估DHVD合并AF組病人心功能，進(jìn)行早期干預(yù)是改善病人預(yù)后的關(guān)鍵。

DHVD主要病理改變?yōu)榘昴?、瓣環(huán)的鈣化變性，其發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚。近年來研究顯示，DHVD是由細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)、骨代謝異常、病理性血管生成等共同作用的結(jié)果[10]。DHVD多合并冠狀動脈粥樣硬化[11]，DHVD與動脈粥樣硬化存在共同發(fā)病機(jī)制。炎癥反應(yīng)參與動脈粥樣硬化全過程，是導(dǎo)致冠狀動脈狹窄、斑塊性質(zhì)不穩(wěn)定，管腔堵塞的主要原因，在急性心血管事件中發(fā)揮重要作用[12]。DHVD同樣存在膽固醇相關(guān)炎癥反應(yīng)，其發(fā)病過程伴隨促炎因子表達(dá)增加，炎性因子參與心臟瓣膜鈣化和狹窄過程[13]。鑒于炎性因子在DHVD發(fā)病中的重要作用，推測DHVD合并AF病人血清炎性因子水平可能與心功能存在一定關(guān)系。

PTX3是一種典型的炎癥急性期反應(yīng)蛋白，參與免疫、炎癥、細(xì)胞凋亡、血管重塑、動脈粥樣硬化等多種生物效應(yīng)[6]。PTX3可改變動脈內(nèi)已經(jīng)形成粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性，導(dǎo)致血栓形成。本研究結(jié)果顯示，DHVD合并AF組血清PTX3水平明顯高于單純DHVD組，NYHA心功能Ⅲ級+Ⅳ級病人PTX3水平高于Ⅰ級+Ⅱ級病人，說明PTX3參與DHVD合并AF病人心功能衰退的過程。DHVD發(fā)病過程鈣化區(qū)伴隨巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞浸潤，釋放包括PTX3在內(nèi)的多種促炎因子，參與瓣膜鈣化和狹窄的病理過程[14]，加速瓣膜鈣化和狹窄程度，加劇心功能下降。Norimatsu等[15]研究顯示，主動脈瓣鈣化病人血清PTX3水平高于無鈣化病人，PTX3是主動脈硬化病人主動脈瓣鈣化的獨(dú)立預(yù)測因子。Hcy是一種具有細(xì)胞毒性的含硫分子氨基酸，近年來研究發(fā)現(xiàn)，Hcy通過激活巨噬細(xì)胞中活性氧依賴途徑中的NLRP3炎癥小體，加速血管炎癥反應(yīng)和動脈粥樣硬化進(jìn)程[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，Hcy與DHVD合并AF病人心功能呈正相關(guān)，Hcy水平越高心功能越差。Hcy水平升高引發(fā)血管內(nèi)皮功能損傷，加劇血管氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，促進(jìn)動脈粥樣硬化進(jìn)程和瓣膜鈣化程度，進(jìn)而導(dǎo)致心功能異常。TNF-α、IL-1β是典型促炎因子，參與感染、免疫性疾病、腦卒中、冠心病等多種疾病，本研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α、IL-1β水平與DHVD合并AF病人NYHA分級呈正相關(guān)，與LVEF、E/A比值呈負(fù)相關(guān)，說明TNF-α、IL-1β參與DHVD合并AF病人心功能減退發(fā)病過程，可能的致病機(jī)制：心臟瓣膜內(nèi)皮損傷和膠原層破壞，脂質(zhì)和炎性細(xì)胞進(jìn)入瓣膜內(nèi)蓄積，刺激單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化為巨噬泡沫細(xì)胞，瓣膜間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為脂肪細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、成骨細(xì)胞，進(jìn)而導(dǎo)致瓣膜鈣化。瓣膜表面巨噬細(xì)胞在炎性刺激下分化為不同亞型巨噬細(xì)胞，分泌TNF-α、IL-1β等促炎因子，促使瓣膜間質(zhì)細(xì)胞向骨樣細(xì)胞轉(zhuǎn)化，增加瓣膜鈣化和狹窄[13]。

綜上所述，DHVD合并AF病人血清PTX3、TNF-α、IL-1β、Hcy水平明顯升高，高水平PTX3、TNF-α、IL-1β、Hcy與DHVD合并AF病人心功能低下有關(guān)。