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達(dá)格列凈對血糖控制不達(dá)標(biāo)2型糖尿病病人胰島β細(xì)胞功能及胰島素抵抗的影響

2021-11-23 06:28吳金嬋馮光球
關(guān)鍵詞:達(dá)格抵抗葡萄糖

吳金嬋,馮光球,陳 娟

胰島素抵抗(insulin resistance,IR)是造成糖尿病的主要因素,也是誘發(fā)血糖不達(dá)標(biāo)2型糖尿病的原因[1-2]。作為人體的分泌器官,脂肪組織發(fā)揮著重要作用,可分泌多種生物活性因子,是胰島素功能維持的重要場所[3],胰島素β細(xì)胞調(diào)節(jié)失常是誘發(fā)胰島素抵抗的重要病理學(xué)基礎(chǔ)[4]。對于血糖不達(dá)標(biāo)2型糖尿病的主要治療策略是補(bǔ)充外源性的胰島素,為降糖提供基礎(chǔ)。達(dá)格列凈是目前國內(nèi)第一個批準(zhǔn)上市的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑,可增加葡萄糖在尿液中的排泄,減少近曲小管對葡萄糖的重吸收來降低血糖。已有研究表明,達(dá)格列凈對控制血糖不達(dá)標(biāo)2型糖尿病胰島素抵抗具有良好的效果[5]。胰島β細(xì)胞功能的主要表達(dá)因子分泌型卷曲相關(guān)蛋白5(SFRP5)是新近發(fā)現(xiàn)的一種胰島β細(xì)胞功能因子,是分泌型卷曲相關(guān)蛋白家族中的一員,可作為Wnt信號通路的抑制劑,可調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝,競爭結(jié)合Wnt信號胞外配體Wnt5α蛋白,維持炎癥的平衡狀態(tài),改善胰島素抵抗,也可參與胚胎發(fā)育及腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[6]。本研究旨在觀察達(dá)格列凈對預(yù)混胰島素治療血糖控制不達(dá)標(biāo)2型糖尿病病人糖脂代謝及脂肪因子的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年2月—2019年7月我院內(nèi)分泌科門診及住院的糖尿病病人168例,均為血糖不達(dá)標(biāo)2型糖尿病病人,采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對照組,各84例。觀察組,女42例,男42例;體重(63.57±8.73)kg;年齡(54.62±9.64)歲。對照組,女42例,男42例;體重(64.24±9.15)kg;年齡(55.17±9.72)歲。兩組性別、體重、年齡比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合世界衛(wèi)生組織(WHO)2018年制訂的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]:餐后2 h血糖(2 hPG)≥11.1 mmol/L;空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L;入組前 1 周糖化血紅蛋白(HbA1c)≥7.5%;采用預(yù)混胰島素聯(lián)合藥物治療時間≥3個月。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①各種急、慢性感染及創(chuàng)傷手術(shù)等;②年齡<20歲或>65歲者;③合并心腦血管及其他系統(tǒng)疾??;④妊娠期及哺乳期婦女;⑤藥物及化學(xué)制劑等引起的血糖異常;⑥其他疾病引起的糖調(diào)節(jié)異常;⑦研究者認(rèn)為不宜納入試驗(yàn)者;⑧過敏體質(zhì)或?qū)Ρ敬螌?shí)驗(yàn)藥物過敏者。

1.3 治療方法 對照組均采用基礎(chǔ)治療,包括戒煙酒、糖尿病運(yùn)動療法、飲食控制,根據(jù)血糖控制情況調(diào)整預(yù)混胰島素用量,進(jìn)行個性化疾病的心理疏導(dǎo)等。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈(阿斯利康公司生產(chǎn),批準(zhǔn)文號H20170120)每次10 mg,每日1 次,根據(jù)血糖控制情況調(diào)整預(yù)混胰島素用量,治療期間指導(dǎo)病人正常飲食起居,減少不良生活習(xí)慣對治療效果的影響,停用其他一切與糖代謝有關(guān)的藥物。兩組均治療4周。

1.4 觀察指標(biāo) ①安全性指標(biāo):尿、血、便常規(guī)以及肝、腎功能檢查;②胰島素抵抗指標(biāo):空腹胰島素(FINS)、穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR);③血糖水平:2 hPG、FPG、HbA1c;④血脂水平:三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C);⑤相關(guān)因子:腫瘤壞死因子α(TNF-α)、SFRP5、白介素6(IL-6)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后FPG、2 hPG、HbA1c比較 兩組治療前FPG、HbA1c、2 hPG水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組FPG、HbA1c、2 hPG水平均較治療前下降(P<0.01),且觀察組FPG、HbA1c、2 hPG水平低于對照組(P<0.01)。詳見表1。

表1 兩組治療前后FPG、2 hPG、HbA1c比較(±s)

2.2 兩組治療前后TG、TC、LDL-C水平比較 兩組治療前TG、TC、LDL-C水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組LDL-C、TC、TG水平均較治療前下降(P<0.01),且觀察組LDL-C、TC、TG水平低于對照組(P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組治療前后TG、TC、LDL-C比較(±s) 單位:mmol/L

2.3 兩組治療前后FINS、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、HOMA-IR比較 兩組治療前HOMA-IR、BMI、FINS水平比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組FINS、BMI、HOMA-IR水平均較治療前降低(P<0.05),觀察組FINS、HOMA-IR水平均低于對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后FINS、BMI、HOMA-IR比較(±s)

2.4 兩組治療前后IL-6、TNF-α、SFRP5水平比較 兩組治療前TNF-α、IL-6、SFRP5水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組SFRP5水平均較治療前升高,TNF-α、IL-6水平均較治療前下降,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);觀察組治療后SFRP5水平高于對照組,TNF-α、IL-6水平低于對照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后IL-6、TNF-α、SFRP5比較(±s) 單位:ng/L

3 討 論

近年來,血糖控制不達(dá)標(biāo)的2型糖尿病病人人數(shù)逐漸增加,嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量和心理健康[8]。病人由于遺傳因素、環(huán)境因素等影響,可誘發(fā)胰島素敏感性降低,從而引發(fā)血糖調(diào)節(jié)失常[9]。胰島素抵抗是造成血糖控制不良的主要原因,發(fā)病率也逐年上升,血糖控制不佳是2型糖尿病發(fā)病的病理基礎(chǔ),貫穿糖尿病發(fā)生與發(fā)展的過程[10]。胰島素可調(diào)控糖異生,刺激人體的葡糖糖代謝調(diào)控能力。脂肪因子與胰島素抵抗密切相關(guān),以多種方式影響胰島素抵抗[11]。在治療過程中,重要的是降低血糖并改善胰島素抵抗[12]。胰島素是體內(nèi)重要的內(nèi)分泌激素,通過一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與受體結(jié)合并調(diào)節(jié)基因表達(dá),作用于主要靶器官肝臟、肌肉和脂肪組織[13]。代謝調(diào)節(jié)胰島素抵抗是指胰島素維持正常血糖的能力下降,產(chǎn)生低于正常血糖的生物學(xué)效應(yīng),或者組織對胰島素的反應(yīng)性降低。胰島素抵抗不是單一因素引起的,環(huán)境、遺傳、行為等均有影響[14]。胰島素抵抗的發(fā)生與胰島素受體結(jié)合有關(guān),受體的結(jié)合能力是直接導(dǎo)致胰島素抵抗的重要原因。脂質(zhì)代謝可引起胰島素抵抗,誘發(fā)糖代謝失衡[15]。研究表明,機(jī)體內(nèi)的游離脂肪酸可抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn),從而誘發(fā)胰島素抵抗,引發(fā)胰島素細(xì)胞凋亡,造成血糖升高。達(dá)格列凈可降低葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)能力,減少近曲腎小管對尿液的過濾作用,從而降低血糖,是國內(nèi)第一個獲準(zhǔn)上市的葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑2(SGLT2)[16]。達(dá)格列凈以腎臟為靶器官,抑制近曲腎小管SGLT2活性,增加葡萄糖在尿液中的排泄,減少腎臟對葡萄糖的重吸收,進(jìn)而降低血糖,適用于胰島β細(xì)胞功能低下的糖尿病病人,不依賴內(nèi)源性胰島素分泌,從而改善人體的糖代謝[17]。

本研究結(jié)果顯示,治療4周后,觀察組血糖、血脂、胰島素抵抗水平均較治療前下降(P<0.05),SFRP5水平較治療前升高(P<0.05),且觀察組血糖、血脂、胰島素抵抗水平低于對照組(P<0.05),SFRP5水平高于對照組(P<0.05);兩組治療后TNF-α、IL-6水平較治療前明顯降低(P<0.05),且觀察組低于對照組(P<0.05)。提示達(dá)格列凈可調(diào)節(jié)胰島素抵抗從而調(diào)節(jié)血糖。研究表明,IL-6、TNF-α升高,可降低機(jī)體對胰島素的敏感性,減少磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K) 和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLUT4)的表達(dá),而達(dá)格列凈可明顯提高機(jī)體對胰島素的敏感性。達(dá)格列凈可增加骨骼肌對糖的攝取能力,從而有效降低胰島素抵抗的發(fā)生。SFRP5在減弱非經(jīng)典Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路方面具有重要作用,上調(diào)SFRP5可有效減輕胰島素抵抗能力,SFRP5是新型抗炎因子,對脂肪因子代謝有著重要作用[18]。已有研究表明,SFRP5可競爭性結(jié)合Wnt信號通路,與糖尿病、肥胖相關(guān),SFRP5胞外配體為Wnt5a蛋白,可通過抑制Wnt信號通路,調(diào)節(jié)糖脂代謝,改善胰島素抵抗。本研究結(jié)果顯示達(dá)格列凈具有調(diào)控SFRP5的作用,從而發(fā)揮調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的作用。

綜上所述,本研究結(jié)果表明,達(dá)格列凈能明顯改善糖脂代謝及胰島β細(xì)胞功能異常,同時改善病人胰島素抵抗程度,可作為血糖控制不達(dá)標(biāo)的2型糖尿病治療的重要藥物與研究切入點(diǎn)。

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