常苗苗，趙冠人（解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心藥劑科，北京 100853）

利奈唑胺于2000年經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，于2007年在我國上市，主要用于嚴(yán)重的革蘭陽性球菌感染，同時(shí)具有良好的抗結(jié)核分枝桿菌的作用，與其他抗菌藥物不易產(chǎn)生交叉耐藥，在臨床應(yīng)用廣泛，其所致藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）也隨之增加，為了更安全地使用該藥，筆者對(duì)利奈唑胺上市以來所致ADR個(gè)案報(bào)道進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與回顧性分析，探討ADR發(fā)生規(guī)律，為臨床安全用藥提供參考。

1 資料和方法

1.1 資料來源

檢索CNKI、萬方、維普、PubMed數(shù)據(jù)庫，收集國內(nèi)外醫(yī)藥期刊公開發(fā)表的關(guān)于利奈唑胺所致ADR的個(gè)案報(bào)道。檢索時(shí)限為2000年1月 - 2020年6月，中文檢索詞為“利奈唑胺”、“不良反應(yīng)”和“案例報(bào)道”，英文檢索詞為“l(fā)inezolid”、“adverse reaction”和“case report”。逐篇查閱，剔除重復(fù)報(bào)道、剔除患者資料表述不清或臨床資料不完整的文獻(xiàn)，得到符合條件的文獻(xiàn)共計(jì)52篇，其中國內(nèi)報(bào)道39篇，國外報(bào)道13篇，共涉及69例患者。

1.2 方法

采用回顧性研究方法，對(duì)檢索出的52篇文獻(xiàn)進(jìn)行信息提取，包括患者性別、年齡、用藥劑量、合并基礎(chǔ)疾病及聯(lián)合用藥情況、不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間、臨床表現(xiàn)、處理及轉(zhuǎn)歸等，并進(jìn)行歸納總結(jié)。使用Excel軟件、SPSS軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 患者性別與年齡分布

發(fā)生ADR的69例病例中，男性48例（69.57%），女性21例（30.43%），男女比例為2.29∶1，發(fā)生不良反應(yīng)的患者年齡為4 ～ 102歲，平均年齡為（65.28±24.35）歲，詳見表1（根據(jù)2020年WHO新的年齡劃分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行年齡段劃分），經(jīng)χ2檢驗(yàn)，不同年齡段的性別構(gòu)成無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2= 2.198，P= 0.532）。

表1 患者性別及年齡分布Tab 1 Distribution of gender and age in patients

2.2 給藥劑量和聯(lián)合用藥情況

發(fā)生ADR的69例病例中，給藥劑量0.6 g·d-1共計(jì)62例，1.2 g·d-1共計(jì)7例。使用利奈唑胺單藥抗感染治療的占52.17%，聯(lián)用1種及以上抗菌藥物進(jìn)行抗感染治療的占47.83%。

2.3 ADR發(fā)生時(shí)間分布

69例利奈唑胺所致ADR中，有1例用藥30 min后即發(fā)生，有5例為停藥后遲發(fā)，ADR多發(fā)生在用藥30 d內(nèi)（76.81%），詳見表2。根據(jù)所統(tǒng)計(jì)的患者年齡及用藥時(shí)間用SPSS軟件做如下箱型圖，見圖1。

表2 利奈唑胺所致ADR的時(shí)間分布Tab 2 Distribution of the occurrence time of ADR induced by linezolid

圖1 患者發(fā)生ADR的年齡及用藥時(shí)間Fig 1 Age and medication time in patients with ADR

2.4 ADR累及系統(tǒng)/器官和臨床表現(xiàn)

利奈唑胺所致ADR主要累及血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等，以血液系統(tǒng)ADR發(fā)生率最高，詳見表3。

表3 ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)Tab 3 Systems/organs and clinical manifestations involved in ADR

2.5 轉(zhuǎn)歸

69例患者中有63例通過減量或停藥后癥狀好轉(zhuǎn)或消失，3例不詳，3例死亡。死亡病例中，1例為乳酸酸中毒伴嚴(yán)重的胃腸道不良反應(yīng)致肝衰竭死亡，1例為尿毒癥患者由于藥物蓄積引起腦部癥狀治療無效死亡，1例為利奈唑胺治療腹膜后膿腫引起多發(fā)性紫癜治療無效死亡。

3 討論

3.1 利奈唑胺致ADR與患者年齡和性別的關(guān)系

本文收集的69例利奈唑胺致ADR病例中，男女比例為2.29∶1，70歲以上患者男性例數(shù)是女性的3倍，可以看出男性患者較多，ADR在各個(gè)年齡段均有分布，但不同年齡段中男女發(fā)生ADR無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2= 2.198，P= 0.532）。80歲以上的老年患者占40.58%，可能與老年患者基礎(chǔ)疾病多，多臟器功能減退等有關(guān)，而且老年患者藥物代謝緩慢，可能造成藥物在體內(nèi)蓄積產(chǎn)生毒性。

3.2 利奈唑胺致ADR與患者年齡和用藥時(shí)間的關(guān)系

由圖1可以看出，停藥后遲發(fā)ADR的患者平均年齡最大，用藥> 30 d發(fā)生ADR的患者平均年齡最小，提示老年或高齡患者應(yīng)用利奈唑胺時(shí)應(yīng)關(guān)注停藥后遲發(fā)的ADR。76.81%的ADR發(fā)生在使用利奈唑胺30 d內(nèi)，于4 ～ 7 d發(fā)生ADR的比例為26.08%，提示在使用利奈唑胺初期應(yīng)注意監(jiān)測(cè)其可能發(fā)生ADR，臨床藥師除在患者住院用藥期間關(guān)注利奈唑胺ADR，出院停藥后仍應(yīng)對(duì)其進(jìn)行隨訪，提示患者監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)。

3.3 利奈唑胺致ADR的臨床表現(xiàn)

3.3.1 血液系統(tǒng)不良反應(yīng) 本研究中利奈唑胺致ADR累及血液系統(tǒng)比例最高（53.62%），表現(xiàn)為血小板減少、貧血、全血細(xì)胞減少以及白細(xì)胞減少。利奈唑胺引起血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的機(jī)制目前尚不完全清楚，有研究[1]報(bào)道了1例12歲兒童使用利奈唑胺后發(fā)生嚴(yán)重的貧血、輕度血小板減低和白細(xì)胞減少，患者血液涂片顯示造血功能障礙，作者認(rèn)為其潛在機(jī)制為骨髓抑制。Tajima等[2]研究了利奈唑胺對(duì)血小板破壞和生成的影響，認(rèn)為經(jīng)利奈唑胺作用后的巨核細(xì)胞中肌球蛋白輕鏈2磷酸化水平升高，從而抑制成熟巨核細(xì)胞的血小板釋放而導(dǎo)致血小板減少。Wang等[3]研究了使用利奈唑胺后發(fā)生血小板減低的患者，發(fā)現(xiàn)利奈唑胺誘導(dǎo)血小板減低患者的氧化應(yīng)激標(biāo)志物升高，作者認(rèn)為氧化損傷可能是其潛在機(jī)制之一。

有研究[4]探討了利奈唑胺引起血小板減少的危險(xiǎn)因素，最后得出結(jié)論是血小板基線值較低（低于200×109·L-1）、低eGFR、與碳青霉烯類抗生素聯(lián)合治療的患者會(huì)增加發(fā)生血小板減少的風(fēng)險(xiǎn)。另一項(xiàng)單中心回顧性研究[5]，分析利奈唑胺治療危重癥患者發(fā)生血小板減少的危險(xiǎn)因素，認(rèn)為基線血小板計(jì)數(shù)低于108×109·L-1和藥物谷濃度大于4 mg·L-1是危重癥患者發(fā)生血小板減少的危險(xiǎn)因素。巴西的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究結(jié)果表明腎功能正?；颊呃芜虬匪卵“鍦p少的發(fā)生率較低，而在開始治療前血小板計(jì)數(shù)≤200×109·L-1或血肌酐> 1.5 mg·dL-1的患者血小板減低發(fā)生率較高[6]。本研究收錄的27例血小板減低的ADR，70.37%患者治療前血小板基數(shù)值低于200×109·L-1，18.52%患者聯(lián)用美羅培南，7例患者記錄了肌酐值，其中71.42%患者治療前血肌酐值> 1.5 mg·dL-1，和以上文獻(xiàn)報(bào)道情況基本一致。綜上所述，臨床應(yīng)用利奈唑胺之前應(yīng)檢查血小板計(jì)數(shù)以及腎功能狀態(tài)，對(duì)于血小板基數(shù)較低、血肌酐偏高的患者在使用利奈唑胺3 d后再次檢查血小板水平，盡早識(shí)別血液系統(tǒng)不良反應(yīng)。

3.3.2 神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng) 說明書中利奈唑胺引起的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)有頭痛頭暈、口腔金屬味、驚厥、5-羥色胺綜合征和周圍神經(jīng)病變。本文收錄的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)主要為5-羥色胺綜合征、視神經(jīng)受損、眩暈等。其中5-羥色胺綜合征（serotonin syndrome，SS）是由5-羥色胺受體過度刺激引起的藥物性綜合征[7]。早在2011年美國FDA指出利奈唑胺與5-羥色胺類精神藥物聯(lián)合使用時(shí)，患者可出現(xiàn)嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。本文報(bào)道的3例SS為利奈唑胺和奧氮平、舍曲林、左旋多巴聯(lián)合使用引起，這三種藥物通過不同機(jī)制增加體內(nèi)5-羥色胺的水平，腦內(nèi)高濃度的5-羥色胺堆積，導(dǎo)致藥物毒性。目前還沒有SS的治療指南，一般主張立即停藥并對(duì)癥支持，5-羥色胺綜合征往往由于非特異性癥狀而被忽視，醫(yī)師對(duì)藥物-藥物相互作用、癥狀和體征以及鑒別診斷缺乏認(rèn)識(shí)，可能導(dǎo)致漏診或誤診[8]，臨床藥師應(yīng)密切關(guān)注患者狀況，仔細(xì)詢問患者是否有5-羥色胺能藥物使用史，協(xié)助醫(yī)師及時(shí)發(fā)現(xiàn)SS相關(guān)癥狀。

本文的3例視神經(jīng)病變患者，1例用藥22 d后主訴視物模糊，停藥一周后視力模糊癥狀消失。2例聯(lián)用乙胺丁醇數(shù)月后發(fā)生了視神經(jīng)毒性病變，表現(xiàn)為視力嚴(yán)重下降。目前認(rèn)為利奈唑胺引起視神經(jīng)病變的機(jī)制是藥物相關(guān)的線粒體毒性，其通過干擾線粒體氧化磷酸化而損傷視神經(jīng)，大部分報(bào)道認(rèn)為利奈唑胺引起的視神經(jīng)病變需要數(shù)月甚至一年或更久[9-12]，Jaspard等[13]研究結(jié)果顯示接受利奈唑胺治療的患者，中位使用時(shí)間為13個(gè)月，24.6%的患者出現(xiàn)了不同程度的視神經(jīng)病變。另一篇研究[14]回顧性分析結(jié)果示33例利奈唑胺致視神經(jīng)病變的病例在停用利奈唑胺之后，93.9%癥狀改善，1例患者癥狀惡化，1例表現(xiàn)為完全且不可逆的視力喪失。故對(duì)于需長期使用利奈唑胺的耐藥結(jié)核病患者應(yīng)密切關(guān)注和隨訪，提示患者定期進(jìn)行眼科檢查。

3.3.3 內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng) 本文收錄的利奈唑胺致內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)主要是乳酸酸中毒和抗利尿激素不適當(dāng)分泌綜合征。引起乳酸酸中毒的機(jī)制可能是利奈唑胺干擾線粒體三磷酸腺苷的合成。通過結(jié)合肽基轉(zhuǎn)移酶中心的A位點(diǎn)，阻止線粒體來源的呼吸復(fù)合物的合成。本研究中3例死亡患者有1例為乳酸酸中毒，其應(yīng)用利奈唑胺5 d后發(fā)生乳酸酸中毒伴隨嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)，而且該患者有慢性肝病病史，這也影響利奈唑胺在體內(nèi)的清除。Mao等[15]研究認(rèn)為利奈唑胺引起的乳酸酸中毒的死亡率為25.5%，死亡率較高可能是因?yàn)槿樗嵝运嶂卸景l(fā)病突然，多數(shù)患者會(huì)發(fā)展為嚴(yán)重呼吸衰竭。一項(xiàng)回顧性研究[16]認(rèn)為利奈唑胺引起的乳酸酸中毒病例都發(fā)生在接受至少四周治療的患者中，本研究6例患者中，2例患者乳酸水平升高發(fā)生在用藥5 d后，4例患者在用藥27 d以上發(fā)生乳酸酸中毒。

利奈唑胺說明書提示該藥會(huì)引起低鈉血癥，本研究中1例患者可能由利奈唑胺引起抗利尿激素不適當(dāng)分泌綜合征，這是低鈉血癥的常見病因，該患者為老年女性，使用利奈唑胺第22天出現(xiàn)了嚴(yán)重低鈉血癥（Na+118 mmol·L-1），停藥后血清鈉濃度上升至135 mmol·L-1。有研究表明，如果血清鈉濃度為127 mmol·L-1或更低，不論低鈉血癥的病因或患者特定的醫(yī)療條件，死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加15倍。故臨床藥師應(yīng)密切關(guān)注使用利奈唑胺患者的血鈉水平，協(xié)助臨床醫(yī)師判斷是否存在藥物導(dǎo)致的低鈉血癥并及時(shí)糾正。

3.3.4 口腔相關(guān)不良反應(yīng) 本研究共檢索出10篇由利奈唑胺引起的與口腔相關(guān)的不良反應(yīng)，其中黑毛舌（black hairy tongue，BHT）的案例報(bào)道為9例，說明書將其歸為罕見的不良反應(yīng)，但其在臨床中并不罕見。BHT是一種良性疾病，其特征是舌頭表面絲狀乳頭異常肥大和伸長，大多數(shù)呈棕色或黑色。已知的誘發(fā)因素包括吸煙、過量飲用咖啡/紅茶、口腔衛(wèi)生差、三叉神經(jīng)痛、全身虛弱、口干癥和藥物的使用[17]。目前利奈唑胺誘導(dǎo)的藥物性黑毛舌機(jī)制尚不清楚。Hau[18]研究指出接受利奈唑胺治療的患者出現(xiàn)黑毛舌的概率為0.2%。Petropoulou等[19]報(bào)道了3例患者靜脈使用利奈唑胺后發(fā)生了BHT，其中有2例發(fā)生在用藥21 d后，其通過對(duì)已有文獻(xiàn)的分析認(rèn)為靜脈使用利奈唑胺發(fā)生BHT的時(shí)間要比口服更長。Luo等[20]報(bào)道的患者在靜脈使用第11天和口服用藥第2天發(fā)生了BHT。本文9例患者，5例為口服用藥，發(fā)生ADR最短時(shí)間為用藥后3 d。對(duì)于發(fā)生BHT的患者，如果不能耐受建議停藥，用生理鹽水或雙氧水漱口，用軟牙刷清潔舌頭，出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀建議進(jìn)行病原學(xué)檢查，以確定是否有細(xì)菌或真菌感染，根據(jù)陽性結(jié)果考慮使用抗生素。另外本文檢索到1例使用利奈唑胺第5天出現(xiàn)了口腔念珠菌感染的腎移植術(shù)后患者，停藥后逐漸好轉(zhuǎn)，利奈唑胺說明書提到在臨床試驗(yàn)期間，約3%的患者出現(xiàn)了藥物相關(guān)念珠菌病，雖然臨床上較罕見但仍需引起重視。

3.3.5 其他不良反應(yīng) 利奈唑胺在使用中還可引起肝功能異常、周圍神經(jīng)病變、間質(zhì)性腎炎、紫癜等藥品不良反應(yīng)，雖然發(fā)生率較低，但仍需密切關(guān)注。

綜上所述，利奈唑胺作為一種應(yīng)用越來越廣泛的抗菌藥物，為臨床提供新選擇的同時(shí)其ADR也不容忽視，本文收錄的ADR累及多個(gè)系統(tǒng)，還有個(gè)別案例同時(shí)發(fā)生多個(gè)ADR，臨床藥師應(yīng)在用藥過程中加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，特別關(guān)注血小板基數(shù)值較低、腎功能不全、老年患者以及藥物-藥物相互作用，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行干預(yù)，避免嚴(yán)重ADR的發(fā)生。