丁大力，沈?qū)W彬, 2，姚佳慧，喻麗珍, 2，周夢(mèng)娟，年四輝, 2*

·綜 述·

中藥治療肺纖維化的研究進(jìn)展

丁大力1，沈?qū)W彬1, 2，姚佳慧1，喻麗珍1, 2，周夢(mèng)娟1，年四輝1, 2*

1.皖南醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，安徽 蕪湖 241002 2.皖南醫(yī)學(xué)院現(xiàn)代中藥研究所，安徽 蕪湖 241002

肺纖維化是由多種病因引起，并最終導(dǎo)致患者正常肺組織結(jié)構(gòu)改變的一種慢性進(jìn)行性肺間質(zhì)疾病，預(yù)后較差。目前，治療肺纖維化的藥物主要是糖皮質(zhì)激素與免疫抑制劑，但其具有較嚴(yán)重的不良反應(yīng)。近年來，隨著對(duì)肺纖維化研究的不斷深入，利用中藥治療肺纖維化的探索與應(yīng)用逐漸增多。中藥及其有效成分能夠通過轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）/Smad、磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/Akt）以及核因子E2相關(guān)因子-2（nuclear factor-erythroid 2-related factor-2，Nrf2）/谷胱甘肽（glutathione，GSH）等通路降低炎癥因子表達(dá)、調(diào)節(jié)氧化還原平衡、誘導(dǎo)肺成纖維細(xì)胞凋亡、阻斷纖維化進(jìn)程，表現(xiàn)出了良好的抗肺纖維化作用，并能夠有效改善纖維化癥狀并延緩病程進(jìn)展。歸納并總結(jié)了近年來中藥治療肺纖維化的研究進(jìn)展，以期為深入研究中藥抗肺纖維化的具體機(jī)制以及發(fā)現(xiàn)有效中藥活性成分提供參考。

中藥；肺纖維化；黃酮類；酚類；萜類；皂苷類；生物堿類；中藥復(fù)方

肺纖維化是由多種病因引起的，以巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等炎癥細(xì)胞在肺泡的堆積以及纖維結(jié)締組織的發(fā)展為主要特點(diǎn)，并最終導(dǎo)致患者正常肺組織結(jié)構(gòu)改變的一種慢性進(jìn)行性肺間質(zhì)疾病[1]。肺纖維化的預(yù)后較差，患者的肺功能會(huì)受到嚴(yán)重破壞，生命也會(huì)受到極大的威脅[2]。盡管目前有大量針對(duì)肺纖維化的研究，但其病因仍不明確，發(fā)病機(jī)制也較為復(fù)雜，主要與年齡、遺傳以及環(huán)境因素等有關(guān)[3-6]。近年來其發(fā)病率與患病率呈逐年上升的趨勢(shì)[7-8]。目前，治療肺纖維化的藥物主要是糖皮質(zhì)激素與免疫抑制劑，該類藥物的治療效果較顯著，但其不良反應(yīng)也較為常見且嚴(yán)重[9]。

中醫(yī)通過對(duì)病機(jī)辨證分析將肺纖維化歸屬于“肺搏”“肺痿”“喘癥”“肺脹”“短氣”的范疇，其中“肺搏”與“肺痿”最為常見，臨床可以采用益氣養(yǎng)陰、清熱解毒、活血化瘀等方法進(jìn)行治療。中藥是我國醫(yī)藥的偉大寶庫，在我國使用已有超過2000年的歷史，是中醫(yī)在臨床實(shí)踐中的重要組成部分，從中藥中尋找具有防治肺纖維化的藥物備受關(guān)注。近年來，隨著對(duì)肺纖維化研究的不斷深入，利用中藥對(duì)肺纖維化進(jìn)行治療的探索逐漸增多，有相當(dāng)數(shù)量的中藥活性成分或中藥復(fù)方在研究中表現(xiàn)出對(duì)肺纖維化的防治作用。本文將從中藥單體活性成分及中藥復(fù)方2個(gè)方面對(duì)中藥在肺纖維化治療方面的實(shí)驗(yàn)及臨床研究進(jìn)行闡述，以期對(duì)近年來中藥抗肺纖維化的成果與進(jìn)展進(jìn)行歸納與總結(jié)，并為深入研究中藥抗肺纖維化的具體機(jī)制以及發(fā)現(xiàn)有效中藥活性成分提供參考。

1 中藥單體活性成分

1.1 黃酮類

1.1.1 黃芩素/黃芩苷 黃芩素和黃芩苷是天然的黃酮類物質(zhì)，主要存在于黃芩中，二者均具有抗炎、抗氧化等藥理作用。在博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化大鼠模型中，給藥組大鼠體內(nèi)羥脯氨酸以及α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）水平相比肺纖維化大鼠均降低，同時(shí)大鼠肺指數(shù)（肺濕質(zhì)量/體質(zhì)量）下降。組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)大鼠的肺泡炎及肺纖維化程度相比模型組均緩解。上述作用可能與黃芩素能夠增強(qiáng)抗氧化能力、減輕炎癥，同時(shí)抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）/Smad通路有關(guān)。各給藥組與模型組相比均有顯著性差異，且藥物作用效果呈劑量相關(guān)性[10]。另外有報(bào)道提示黃芩素具有通過下調(diào)miR-21從而抑制TGF-β1誘導(dǎo)的肺成纖維細(xì)胞分化[11]以及下調(diào)結(jié)締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）進(jìn)而緩解肺組織中I型膠原蛋白（type I collagen，ColI）生成的作用[12]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)黃芩苷可以刺激Treg細(xì)胞、抑制白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6與IL-23從而抑制T17細(xì)胞的分化進(jìn)而減輕肺纖維化的程度[13]。近期的研究顯示，黃芩苷可以通過細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2（extracellular signal regulated kinase1/2，ERK1/2）通路[14]或磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/Akt）通路[15]實(shí)現(xiàn)抗肺纖維化的作用。此外，有研究顯示黃芩總黃酮可以通過抗氧化損傷、抑制炎癥并調(diào)控TGF-β1/Smad信號(hào)通路表現(xiàn)出對(duì)肺纖維化的治療作用[16]。但目前有關(guān)黃芩素或黃芩苷的研究僅局限于實(shí)驗(yàn)研究中，尚缺乏臨床試驗(yàn)證明其是否能緩解肺纖維化患者的癥狀。

1.1.2 槲皮素 槲皮素廣泛存在于槐花等藥材中，具有清除自由基和螯合過渡金屬離子的能力。研究顯示槲皮素可下調(diào)羥脯氨酸、丙二醛的表達(dá)，升高還原型谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽比值與總抗氧化能力（total anti-oxidative capacity，T-AOC），上調(diào)大鼠體內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶-1（matrix metalloprotein，MMP-1）與金屬蛋白酶組織抑制劑-1（tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1）的表達(dá)[17]，并下調(diào)ColI、Ⅲ型膠原蛋白（type Ⅲ collagen，ColⅢ）的表達(dá)[18]，提示槲皮素有一定的抗肺纖維化作用，且該作用可能是通過調(diào)節(jié)肺纖維化患者體內(nèi)的氧化還原平衡[19-20]，誘導(dǎo)肺成纖維細(xì)胞凋亡[21]實(shí)現(xiàn)的，其中涉及到的通路包括鞘氨醇激酶1（sphingosine kinase 1，SphK1）/1-磷酸鞘氨醇（sphingosine-1-phosphate，S1P）通路[18]，Smad及β-連環(huán)蛋白（β-catenin）等[22]。眾多實(shí)驗(yàn)表明，槲皮素可能具有抗肺纖維化作用，但其對(duì)肺纖維化患者的治療效果仍需臨床研究來驗(yàn)證。

1.1.3 紅花黃色素 紅花是常用的活血化瘀類中藥，臨床一般用于治療血液循環(huán)障礙性疾病。在博來霉素誘導(dǎo)的大鼠肺纖維化模型中，紅花黃色素給藥后，其體內(nèi)α-SMA陽性細(xì)胞的增生以及TGF-b1的表達(dá)均受到抑制，且肺纖維化典型病理變化有一定程度的緩解，如體質(zhì)量降低、肺組織中羥脯氨酸水平上升等。在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，紅花黃色素能夠抑制TGF-b1介導(dǎo)的肺成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化[23]。另外，紅花黃色素能夠抑制脂多糖引起急性肺損傷時(shí)出現(xiàn)的肺部炎癥[24]，并通過哺乳動(dòng)物絕育20樣激酶-Yes相關(guān)蛋白通路（mammalian sterile -20-like kinase-yes-associated protein，MST-YAP）激活的Hippo通路實(shí)現(xiàn)對(duì)肺纖維化的緩解作用[25]。上述研究表明，紅花黃色素在體內(nèi)與體外實(shí)驗(yàn)中均表現(xiàn)出較好的抗肺纖維化作用。

1.1.4 柚皮苷 柚皮苷是一種雙氫黃酮類化合物，具有抗炎、抗腫瘤等活性。研究發(fā)現(xiàn)，柚皮苷能夠提高小鼠的存活率，下調(diào)腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、TGF-β1、MMP-9、TIMP-1的表達(dá)與肺組織中丙二醛、羥脯氨酸的水平，同時(shí)上調(diào)超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）[26-27]與血紅素氧合酶1（heme oxygenase 1，HO-1）的活性[27]，且組織學(xué)檢測(cè)結(jié)果也表明柚皮苷對(duì)纖維化癥狀具有緩解作用[26]。以上研究從分子及組織學(xué)角度考察了柚皮苷的作用，提示其可能具有抗肺纖維化潛力。

1.1.5 鳶尾黃素 從肺纖維化大鼠體內(nèi)取出肺成纖維細(xì)胞，在后續(xù)實(shí)驗(yàn)中給予不同濃度的鳶尾黃素并檢測(cè)相關(guān)指標(biāo)。研究人員發(fā)現(xiàn)鳶尾黃素能夠顯著抑制肺成纖維細(xì)胞增生，并能夠上調(diào)肺纖維化大鼠肺成纖維細(xì)胞中miR-338*的表達(dá)，同時(shí)下調(diào)溶血磷脂酸受體1基因的表達(dá)[28]，并且鳶尾黃素能夠抑制急性肺損傷過程中的肺部炎癥反應(yīng)[29]。在卵清蛋白致肺纖維化豚鼠中，鳶尾黃素可通過下調(diào)TGF-β1、p-Smad2/3、Smad4、TNF-α、核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子A（vascular endothelial cell growth factor A，VEGFA）的表達(dá)，并上調(diào)Smad7的表達(dá)緩解肺纖維化過程中的損傷[30]。鳶尾黃素在細(xì)胞與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中均表現(xiàn)出對(duì)肺纖維化及肺部炎癥的積極作用，但其能否應(yīng)用于臨床仍需進(jìn)一步研究與探索。

1.1.6 原花色素 原花色素是一種多酚類黃酮。研究表明，原花色素能夠有效緩解大鼠的肺纖維化程度，并抑制水腫及炎性細(xì)胞聚集。此外，原花色素還能降低誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）的表達(dá)及羥脯氨酸水平[31]。目前有關(guān)原花色素抗肺纖維化的研究尚不多，其抗肺纖維化的作用及機(jī)制仍需要深入研究。

1.1.7 葛根素 葛根素是葛根的主要有效成分，研究發(fā)現(xiàn)葛根素能夠顯著緩解肺纖維化大鼠肺泡炎及肺纖維化程度，升高肺組織中SOD的活性，同時(shí)降低丙二醛的水平[32]。在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，葛根素能夠通過抑制TGF-β1表達(dá)從而下調(diào)IL-1、IL-2、IL-4表達(dá)[33]。葛根素所具有的抗氧化活性以及激活TGF-β1/ Smad3信號(hào)通路的作用可能是其抗肺纖維化機(jī)制。

1.2 酚類

1.2.1 白藜蘆醇 白藜蘆醇存在于葡萄及多種藥用植物中，是植物防止真菌感染而產(chǎn)生的一種天然抗毒素。研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可緩解肺纖維化小鼠上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial mesenchymal transition，EMT），降低小鼠肺組織中膠原沉積，逆轉(zhuǎn)羥脯氨酸、ColI水平以及TGF-β1表達(dá)的上升，并調(diào)節(jié)肺組織中的氧化應(yīng)激狀態(tài)，如降低丙二醛水平，升高T-AOC、過氧化氫酶及SOD的活性[34]。亦有研究表明白藜蘆醇緩解肺纖維化的作用可能是通過抑制miR-21的表達(dá)實(shí)現(xiàn)的[35]，且白藜蘆醇在與α-硫辛酸合用時(shí)能夠更好地緩解肺纖維化過程中的肺部炎癥[36]。在有關(guān)環(huán)境顆粒PM2.5致肺部炎癥及纖維化的研究中，白藜蘆醇在體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)中均能夠有效降低致炎因子的表達(dá)水平，表現(xiàn)出對(duì)因環(huán)境污染所導(dǎo)致肺損傷的保護(hù)作用[37]。上述研究表明，白藜蘆醇在實(shí)驗(yàn)研究中表現(xiàn)出較好的抗肺纖維化作用。

1.2.2 丹酚酸 丹酚酸是丹參的水溶性成分，主要活性物質(zhì)包括丹酚酸A和丹酚酸B。在肺纖維化大鼠模型中，肺泡壁厚度增加，同時(shí)肺部膠原沉積也增多，但上述病理改變均被丹酚酸A緩解，且作用效果隨劑量的增加而增強(qiáng)。此外，丹酚酸A能顯著抑制肺成纖維細(xì)胞的遷移、黏附和增生，并下調(diào)細(xì)胞周期蛋白D1、E1、B1與抗凋亡蛋白Bcl-2表達(dá)，上調(diào)p53、p21與切割型半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cleaved cysteine-dependent aspartate-specifc proteases，cleaved Caspase-3）蛋白表達(dá)。上述結(jié)果提示丹酚酸A抗肺纖維化的作用可能與抑制肺成纖維細(xì)胞的增生并誘導(dǎo)其凋亡有關(guān)[38]。有關(guān)丹酚酸B抗肺纖維化的研究結(jié)果顯示，丹酚酸B在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中能夠抑制炎癥細(xì)胞浸潤、肺泡結(jié)構(gòu)破壞及膠原沉積。同時(shí)，丹酚酸B在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中通過抑制Smad與絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路，阻斷TGF-β1誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞MRC-5纖維化與人肺癌A549細(xì)胞EMT過程[39]。此外，丹酚酸B夠緩解肺纖維化小鼠肺組織內(nèi)正常結(jié)構(gòu)破壞、膠原蛋白過表達(dá)、過度炎癥細(xì)胞浸潤、促炎細(xì)胞因子釋放及氧化應(yīng)激的損傷，并且該作用與給藥劑量呈正相關(guān)[40-41]。丹酚酸B還能夠促進(jìn)核因子E2相關(guān)因子-2（nuclear factor-erythroid 2-related factor-2，Nrf2）表達(dá)，調(diào)節(jié)氧化還原平衡并降低氧化應(yīng)激的損傷[40]。上述結(jié)果是關(guān)于丹酚酸A與丹酚酸B的作用及機(jī)制，但抗纖維化是否與體內(nèi)其他通路或過程有關(guān)，以及丹酚酸A和丹酚酸B聯(lián)合應(yīng)用的效果是否較單一藥物更佳，則需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)。

1.2.3 姜黃素 姜黃素是一種多酚類化合物，具有抗氧化、抗炎和抗腫瘤等活性。在姜黃素抗肺纖維化的研究中，姜黃素能夠抑制氣道炎癥與纖維化癥狀，同時(shí)降低MMP-9活性與α-SMA、MMP-9、TIMP-1及嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子表達(dá)[42]。另外，姜黃素能夠通過抑制TGF-β的表達(dá)調(diào)節(jié)肺纖維化中EMT的過程[43]。同時(shí)，姜黃素能夠降低環(huán)氧酶-2（cyclooxygenase，COX-2）、NF-κB、CTGF的表達(dá)，升高磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶α表達(dá)，且該作用可能與腺苷酸活化蛋白激酶α（adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPKα）/ COX-2通路有關(guān)[44]。此外，還有采用新觀念或方法探究姜黃素對(duì)肺纖維化保護(hù)作用的報(bào)道，如姜黃素激活結(jié)腸成纖維細(xì)胞中相關(guān)因子生成并轉(zhuǎn)移至肺部發(fā)揮抗肺纖維化作用[45]，姜黃素吸入給藥新劑型抗肺纖維化作用強(qiáng)度優(yōu)于普通劑型[46]，以及通過蛋白質(zhì)組學(xué)的方法研究姜黃素抗肺纖維化的具體機(jī)制，其中包括p38 MAPK，Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（Janus kinase/signal transducers and activators of transcription，JAK/STAT）等[47]。眾多實(shí)驗(yàn)表明，姜黃素具有良好的抗肺纖維化作用，且姜黃素吸入給藥劑型給藥效果顯著優(yōu)于普通劑型，提示抗肺纖維化藥物新劑型具有廣泛的應(yīng)用前景。

1.2.4 柯里拉京 柯里拉京是一種逆沒食子酸鞣質(zhì)，能夠抑制NF-κB通路及促炎細(xì)胞因子（如IL-1β和TNF-α）的生成，并消除氧自由基。而促炎細(xì)胞因子及氧自由基的生成是肺纖維化的主要致病機(jī)制，因此柯里拉京對(duì)肺纖維化可能具有保護(hù)作用。研究人員開展了柯里拉京抗肺纖維化的實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明柯里拉京能夠減少肺組織中凋亡細(xì)胞的數(shù)量，抑制肺正常組織的破壞，逆轉(zhuǎn)博來霉素誘導(dǎo)引起的丙二醛、IκBα激酶復(fù)合物（IκB kinase complex α，IKKα）、p-IKKα、NF-κB p65、TNF-α及IL-1β表達(dá)增多及抑制因子κBα（inhibitory-κBα，I-κBα）表達(dá)的下降的現(xiàn)象，且作用效果隨劑量上升而增強(qiáng)?？吕锢┻€能夠抑制TGF-β1的生成及α-SMA的表達(dá)[48]。另一項(xiàng)研究則證實(shí)柯里拉京通過其抗凋亡的活性及降低氧化應(yīng)激水平與促炎介質(zhì)釋放從而緩解肺損傷[49]。綜上所述，柯里拉京能夠通過抗炎、抑制TGF-β1及α-SMA的表達(dá)來抑制肺纖維化進(jìn)程。

1.2.5 表沒食子兒茶素沒食子酸酯 表沒食子兒茶素沒食子酸酯（epigallocatechin-3-gallate，EGCG）是綠茶茶多酚的主要組成部分。研究提示EGCG通過激活Nrf2-Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白1（Kelch-like ECH-associated protein 1，Keap1）通路從而達(dá)到緩解肺組織內(nèi)的氧化應(yīng)激狀態(tài)與炎癥水平[50]。其他研究發(fā)現(xiàn)EGCG能夠降低射線誘導(dǎo)的肺纖維化小鼠的死亡率，改善肺組織學(xué)變化，減少丙二醛、TGF-β1、IL-6水平與膠原沉積，并激活Nrf2、HO-1[51]。不僅如此，EGCG還能夠逆轉(zhuǎn)博來霉素誘導(dǎo)所致MMP-2、MMP-9、TGF-β1、p-Smad3及α-SMA表達(dá)上調(diào)的現(xiàn)象[52]。結(jié)合以上研究結(jié)果，EGCG可能是通過其較強(qiáng)的抗氧化能力，并激活體內(nèi)相關(guān)通路從而緩解肺纖維化癥狀。

1.2.6 沒食子酸 沒食子酸存在于多種水果中，具有抗氧化、抗炎等藥理活性。在抗肺纖維化的研究中，沒食子酸能夠逆轉(zhuǎn)肺纖維化大鼠肺組織內(nèi)炎癥與纖維化，如膠原沉積、丙二醛與促炎因子水平上升的情況。沒食子酸還能夠顯著升高非酶及酶屬性抗氧化劑的含量，且高劑量組效果最優(yōu)[53]。此外，有報(bào)道提示沒食子酸能夠抑制肺部病變，降低ColI、ColⅢ、纖連蛋白、CTGF及p-Smad3的表達(dá)。沒食子酸還能夠調(diào)控EMT過程中相關(guān)蛋白基因的表達(dá)的情況抑制EMT過程，如N-鈣黏蛋白、E-鈣黏蛋白、波形纖維蛋白、鋅指轉(zhuǎn)錄因子（snail family zinc finger 1，Snail1）、twist家族轉(zhuǎn)錄因子1等[54]。近期研究發(fā)現(xiàn)沒食子酸衍生物亦能夠減少纖維化小鼠肺組織內(nèi)炎癥細(xì)胞浸潤，降低ColI、ColⅢ、羥脯氨酸與α-SMA、IL-6、還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶-4（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase 4，NOX-4）的表達(dá)，并增強(qiáng)抗氧化狀態(tài)，且該作用與TGF-β1/Smad2信號(hào)通路及Nrf2/還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶-4（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase 4，NOX-4）氧化還原平衡有關(guān)[55]。沒食子酸與槲皮素合用可產(chǎn)生協(xié)同作用從而在抗肺纖維化過程中表現(xiàn)出更好的效果[56]。上述研究提示沒食子酸能通過多種機(jī)制抑制肺纖維化，有望成為抗纖維化治療藥物之一。

1.3 萜類

1.3.1 雷公藤甲素 雷公藤甲素是雷公藤的主要有效成分之一。在射線誘導(dǎo)小鼠肺纖維化模型中雷公藤甲素能夠改善小鼠的呼吸頻率及肺順應(yīng)性，且給藥組小鼠存活率高于模型組。此外，給藥組小鼠肺組織中與肺纖維化直接相關(guān)的細(xì)胞因子水平顯著降低，如IL-1β、TGF-β1及IL-13[57]。另有研究發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素能夠通過調(diào)節(jié)氧化還原平衡緩解肺纖維化的程度，主要表現(xiàn)在雷公藤甲素能夠降低肺纖維化小鼠肺組織中產(chǎn)生的ROS、NOX-2及NOX-4的水平[58]。此外，雷公藤甲素還可通過調(diào)節(jié)TGF-β1介導(dǎo)的EMT過程，上調(diào)E-鈣黏蛋白表達(dá)、下調(diào)波形纖維蛋白[59]及鈣蛋白酶1、2表達(dá)[60]，下調(diào)黏著斑激酶的表達(dá)[60]，并通過IKKβ/NF-κB[61]通路實(shí)現(xiàn)對(duì)肺纖維化的治療作用。盡管在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中具有良好效果，其在臨床是否有治療作用仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

1.3.2 南蛇藤素 南蛇藤素是從南蛇藤屬中分離得到的五環(huán)三萜類物質(zhì)。印度學(xué)者Divya發(fā)現(xiàn)南蛇藤素可以激活Nrf2，逆轉(zhuǎn)肺纖維化大鼠體內(nèi)的抗氧化物質(zhì)如HO-1、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶、等酶活性下降的病理現(xiàn)象，并降低TNF-α水平及MMP-2、MMP-9的活性[62]。Divya還發(fā)現(xiàn)南蛇藤素能夠調(diào)節(jié)與細(xì)胞自噬相關(guān)因子表達(dá)的變化，如上調(diào)上調(diào)自噬效應(yīng)蛋白（autophagy effector protein，Beclin-1）及囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白34（vacuolar protein sorting 34，Vps-34）蛋白表達(dá)，促進(jìn)自噬相關(guān)蛋白（autophagy related proteins，Atg，Atg-5-Atg12-16）復(fù)合物形成，提高微管相關(guān)蛋白輕鏈3蛋白1（light chain 3 protein-I，LC3-I）、LC3-Ⅱ脂化水平[63]，同時(shí)調(diào)節(jié)EMT過程[64]。綜上所述，南蛇藤素對(duì)肺纖維化的保護(hù)作用可能是通過調(diào)節(jié)氧化還原平衡、自噬以及EMT過程實(shí)現(xiàn)的。

1.3.3 紫杉醇 在紫杉醇抗肺纖維化的研究中，紫杉醇緩解了博來霉素導(dǎo)致的大鼠肺指數(shù)升高與體內(nèi)膠原沉積的病理現(xiàn)象。在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，紫杉醇通過抑制Smad3/p-Smad3的表達(dá)與上調(diào)miR-140水平可逆轉(zhuǎn)肺上皮細(xì)胞的EMT過程，從而阻斷肺纖維化進(jìn)程[65]。在另外一項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)相比模型組，紫杉醇給藥組肺纖維化小鼠的ColI、ColⅢ及TGF-β1的表達(dá)均下降[66]。紫杉醇對(duì)于治療肺纖維化有一定研究依據(jù)，但也有報(bào)道顯示紫杉醇有引起肺纖維化的可能性[67-68]。因此，如果使用紫杉醇治療肺纖維化，首先要解決的問題是確認(rèn)其是否能引起肺纖維化及其具體機(jī)制，并在權(quán)衡利弊后采用適當(dāng)?shù)姆椒ㄒ?guī)避該風(fēng)險(xiǎn)。

1.3.4 甘草酸 甘草酸是甘草的主要活性成分之一，具有抗炎作用。研究發(fā)現(xiàn)，甘草酸可以顯著改善大鼠的肺纖維化癥狀，并能緩解肺部炎癥、EMT過程及氧化應(yīng)激的激活狀態(tài)。此外，甘草酸還能夠呈劑量相關(guān)性地抑制成纖維細(xì)胞3T6的增生、誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯，并促進(jìn)細(xì)胞凋亡[69]。進(jìn)一步研究表明，甘草酸能夠緩解博來霉素誘導(dǎo)產(chǎn)生的小鼠肺部炎癥，并下調(diào)膠原沉積及TGF-β1的表達(dá)[70]。同時(shí)，甘草酸可以抑制肺纖維化過程中小鼠體內(nèi)TGF-β1、IL-17、p-Smad2表達(dá)升高，提示甘草酸可能通過IL-17/TGF-β1/Smad2通路產(chǎn)生抗肺纖維化作用[71]。上述研究表明，甘草酸在實(shí)驗(yàn)研究中表現(xiàn)出較好的抗肺纖維化作用，然而，其在臨床患者中的具體效果目前尚不明確。

1.3.5 穿心蓮內(nèi)酯 穿心蓮內(nèi)酯是穿心蓮的主要有效成分之一，具有抗氧化等多種作用。在肺纖維化小鼠中，穿心蓮內(nèi)酯能夠呈劑量相關(guān)性地減輕小鼠肺部膠原沉積與炎癥細(xì)胞累積與浸潤，并通過調(diào)節(jié)EMT相關(guān)蛋白的表達(dá)從而抑制EMT過程，如下調(diào)N-鈣黏蛋白、α-SMA及波形纖維蛋白的表達(dá)，上調(diào)E-鈣黏蛋白表達(dá)[72]。此外，穿心蓮內(nèi)酯還可以通過TGF-β1/Smad2/3或TGF-β1/ERK1/2通路抑制成纖維細(xì)胞增生與分化并誘導(dǎo)其凋亡實(shí)現(xiàn)對(duì)肺纖維化的保護(hù)作用[73]。綜上所述，穿心蓮內(nèi)酯主要通過抗炎癥、EMT過程或調(diào)控TGF-β通路來抗肺纖維化。

1.3.6 枇杷葉三萜酸 枇杷葉三萜酸是枇杷葉中的主要活性成分。研究發(fā)現(xiàn)，枇杷葉三萜酸能有效改善肺纖維化大鼠肺部組織結(jié)構(gòu)病變，減輕纖維化程度。同時(shí)，枇杷葉三萜酸能顯著降低肺纖維化大鼠肺組織中丙二醛水平、提高SOD活力調(diào)節(jié)氧化還原平衡[74]。體外研究發(fā)現(xiàn)，枇杷葉三萜酸能夠抑制HFL-1細(xì)胞的增生，且該效應(yīng)隨作用時(shí)間與劑量的增加而增強(qiáng)。此外，枇杷葉三萜酸能夠緩解ColⅠ、ColⅢ、α-SMA及CTGF的過表達(dá)，抑制ERK1/2通路[75]。以上研究顯示，不論在體外還是體內(nèi)研究中，枇杷葉三萜酸均表現(xiàn)出對(duì)肺纖維化的防治作用。

1.3.7 芍藥苷 芍藥苷是芍藥根中的主要活性成分。研究發(fā)現(xiàn)，芍藥苷可顯著延長小鼠生存期，減輕炎癥細(xì)胞浸潤、間質(zhì)纖維化程度、細(xì)胞外基質(zhì)沉積，并降低小鼠肺組織內(nèi)的羥脯氨酸、ColⅠ、α-SMA、TGF-β1與Smad4表達(dá)及Smad2/3磷酸化的水平，且作用效果與模型組相比具有顯著性差異[76]。在另一項(xiàng)研究中，芍藥苷能夠減弱TGF-β1對(duì)Snail蛋白與Smad2/3的誘導(dǎo)作用，顯著上調(diào)Smad7水平，提示芍藥苷可能通過上調(diào)Smad7從而減少Snail蛋白的表達(dá)，進(jìn)而抑制TGF-β誘導(dǎo)的EMT實(shí)現(xiàn)抗肺纖維化[77]。綜上所述，芍藥苷可通過抑制TGF-β通路、α-SMA、Snail蛋白水平來抑制肺纖維化進(jìn)程。

1.3.8 雙氫青蒿素 雙氫青蒿素是青蒿素的一個(gè)重要衍生物，在抗肺纖維化研究中，雙氫青蒿素能夠激活Nrf2/HO-1通路，上調(diào)抗氧化因子如SOD、GSH的表達(dá)水平，同時(shí)下調(diào)丙二醛水平，顯示其可以降低肺纖維化造成的氧化應(yīng)激損傷[78]。

1.4 皂苷類

1.4.1 黃芪苷 黃芪苷是從黃芪中提取的單體，具有提高SOD活性、改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的作用。研究發(fā)現(xiàn)，黃芪苷能夠逆轉(zhuǎn)H2O2刺激BEAS-2B氣道上皮細(xì)胞所致波形纖維蛋白及ColⅠ表達(dá)的上調(diào)的情況。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，黃芪苷還能夠緩解卵清蛋白致敏后導(dǎo)致的小鼠氣道組織膠原纖維沉積，并降低ROS水平及波形纖維蛋白的表達(dá)，且各給藥組均與模型組有顯著性差異。除此之外，黃芪苷還能阻斷H2O2對(duì)自噬相關(guān)蛋白如Beclin-1和LC3A/B的誘導(dǎo)表達(dá)。亞精胺誘導(dǎo)的自噬影響上皮細(xì)胞中E-鈣黏蛋白下調(diào)及波形纖維蛋白表達(dá)上調(diào)的現(xiàn)象亦可被黃芪苷抑制[79]。上述研究結(jié)果表明，黃芪苷可通過抑制氣道中自噬的形成從而緩解ROS介導(dǎo)的支氣管纖維化。

1.4.2 人參皂苷Rg1研究顯示，人參皂苷Rg1能夠修復(fù)肺纖維化大鼠的肺組織形態(tài)，并顯著降低肺指數(shù)、肺泡炎評(píng)分和肺纖維化評(píng)分，以及大鼠肺組織中α-SMA及羥脯氨酸含量。此外，人參皂苷Rg1還能夠上調(diào)大鼠肺組織中小窩蛋白1表達(dá)水平，并下調(diào)TGF-β1表達(dá)水平[80]。

1.4.3 桔梗皂苷D 在抗肺纖維化的研究中，桔梗皂苷D能夠降低大鼠血清Col Ⅰ、Ⅲ型前膠原蛋白肽及透明質(zhì)酸的含量，并能下調(diào)大鼠肺組織mRNA表達(dá)。各給藥組與模型組相比有顯著性差異[81]。

1.4.4 柴胡皂苷d 柴胡皂苷是中藥柴胡的主要有效成分，其化學(xué)結(jié)構(gòu)有a、b、c、d 4種，其中以柴胡皂苷d的藥理作用最強(qiáng)。有研究表明，柴胡皂苷d可通過TGF-β1/Smad信號(hào)通路逆轉(zhuǎn)TGF-β1誘導(dǎo)HELF細(xì)胞中ColⅠ、α-SMA的表達(dá)上調(diào)，抑制Smad2/3的磷酸化，上調(diào)Smad7的表達(dá)實(shí)現(xiàn)抗肺纖維化的作用[82]。當(dāng)柴胡皂苷d與咖啡酸苯乙酯合用時(shí)可降低小鼠肺泡炎及纖維化程度，降低肺組織中羥脯氨酸、丙二醛和血清丙二醛水平，并升高肺組織和血清中SOD含量從而調(diào)節(jié)肺纖維化過程中氧化還原失衡情況[83]。以上研究數(shù)據(jù)表明，柴胡皂苷d具有良好的抗肺纖維化效果，其作用可能與抗炎、抗脂質(zhì)過氧化作用和抑制TGF-β1/Smad信號(hào)通路有關(guān)。

1.5 生物堿類

1.5.1 甲基蓮心堿 甲基蓮心堿是一種雙芐基異喹啉類生物堿，具有降壓、抗氧化等藥理作用。甲基蓮心堿能顯著抑制肺纖維化小鼠肺組織中羥脯氨酸水平的升高，并逆轉(zhuǎn)SOD活性下降與丙二醛、髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）活性上升，從而調(diào)節(jié)氧化還原平衡。同時(shí)，甲基蓮心堿還能減輕博來霉素誘導(dǎo)后小鼠體內(nèi)TNF-α、IL-6以及血漿或組織中內(nèi)皮素-1的上升程度，阻斷RAW264.7細(xì)胞經(jīng)博來霉素對(duì)NF-κB與TGF-β1表達(dá)的誘導(dǎo)作用[84]。在另一項(xiàng)研究中，甲基蓮心堿能夠緩解肺組織病理學(xué)檢查的異常狀況，降低血清表面活性蛋白D的含量，并通過降低IL-4、升高干擾素-γ含量從而調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡[85]?？傊?，甲基蓮心堿在體內(nèi)、體外研究中均表現(xiàn)出對(duì)肺纖維化的治療作用。

1.5.2 延胡索乙素 延胡索乙素是延胡索的主要有效成分之一，具有抗氧化、抗炎等作用。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)延胡索乙素能夠顯著改善射線對(duì)大鼠肺組織造成的損傷，降低支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）中細(xì)胞聚集及蛋白水平，并通過抑制膠原沉積緩解肺部炎癥與纖維化癥狀[86]，抑制細(xì)胞凋亡與細(xì)胞內(nèi)ROS的累積[87]。延胡索乙素在實(shí)驗(yàn)室的研究中表現(xiàn)出對(duì)肺纖維化較好的治療作用，然而有關(guān)延胡索乙素的臨床研究目前尚無相關(guān)報(bào)道。

1.5.3 氧化苦參堿 研究表明，氧化苦參堿可逆轉(zhuǎn)博來霉素所致小鼠肺部病理變化及MPO、丙二醛、TNF-α、IL-6與iNOS水平的上調(diào)，降低TGF-β/Smad信號(hào)通路中的重要因子如TGF-β1、p-Smad2、p-Smad3的表達(dá)[88]。在氧化苦參堿與阿魏酸鈉聯(lián)用治療肺纖維化的研究中，氧化苦參堿能夠顯著降低肺纖維化大鼠的死亡率，延長大鼠生存時(shí)間、降低大鼠肺濕重/干重比值及組織病理學(xué)評(píng)分，并降低炎癥、氧化相關(guān)因子如C-反應(yīng)蛋白、IL-6、NF-κB、丙二醛的表達(dá)水平，上調(diào)抗氧化因子SOD活性，揭示氧化苦參堿可能通過抗炎以及抗氧化實(shí)現(xiàn)對(duì)肺纖維化的治療作用[89]。上述研究表明，氧化苦參堿能通過抗炎、抗氧化應(yīng)激來抑制肺纖維化。

1.6 醌類

1.6.1 丹參酮ⅡA丹參酮ⅡA是丹參最主要的脂溶性成分，具有抗炎、心肌保護(hù)等生物活性。在丹參酮ⅡA抗肺纖維化的研究中，丹參酮ⅡA能有效緩解肺纖維化的癥狀與炎癥反應(yīng)，降低TGF-β1的表達(dá)，并逆轉(zhuǎn)小鼠肺組織血管緊張素轉(zhuǎn)化酶Ⅱ（angiotensin-converting enzyme Ⅱ，ACE2）與血管緊張素（angiotensin，ANG）表達(dá)的下降[90]。研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA可抑制EMT過程[91]，以及肺纖維化狀態(tài)下TNF-α、IL-1β、IL-6、COX-2、丙二醛、iNOS、一氧化氮表達(dá)上調(diào)的情況[92]。在最新的報(bào)道中，丹參酮ⅡA可以下調(diào)Col Ⅰ、Col Ⅲ及α-SMA的表達(dá)[93-94]，上調(diào)Nrf2的表達(dá)[93, 95]，同時(shí)下調(diào)p-Smad2/3并上調(diào)Smad7的表達(dá)[94]。在與SAB聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，二者通過抑制炎癥因子以及肺成纖維細(xì)胞增生與分化實(shí)現(xiàn)抗肺纖維化的作用[96]。丹參酮ⅡA抗肺纖維化的作用可能與Nrf2/GSH、TGF-β/Smad或Nrf/硫氧還蛋白（thioredoxin，Trx）通路有關(guān)，但更明確的機(jī)制仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

1.6.2 大黃素 大黃素是大黃中的主要成分。研究發(fā)現(xiàn)，大黃素能夠降低肺纖維化大鼠肺組織中TGF-β1、Smad3[97]、p-Smad2/3、p-IκBα、NF-κB水平，上調(diào)Nrf2表達(dá)[98]。大黃素的抗肺纖維化作用可能與其具有的抗炎、抗氧化作用有關(guān)。

1.7 其他

1.7.1 藤黃酸 藤黃酸是藤黃的主要活性成分。體外研究表明，藤黃酸能夠逆轉(zhuǎn)EMT與內(nèi)皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的過程與人肺纖維母HLF-1細(xì)胞的增生，體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)藤黃酸能夠通過調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)血管生成抑制蛋白（vasohibin，VASH）-2/VASH-1的表達(dá)，并抑制TGF-β1/Smad3通路從而實(shí)現(xiàn)對(duì)肺纖維化的治療[99]。

1.7.2 蛇床子素 蛇床子素是從蛇床子中提取獲得的香豆素衍生物。最新研究發(fā)現(xiàn)，肺纖維化大鼠在蛇床子素給藥后，其肺纖維化癥狀及肺部炎癥得到緩解，炎癥介質(zhì)如ANGⅡ、TGF-β1表達(dá)下調(diào)，同時(shí)大鼠肺組織中ACE2與ANG(1-7)的生成增加，提示蛇床子素可能通過調(diào)節(jié)ACE2/ANG(1-7)和抑制炎癥通路的途徑緩解肺纖維化[100]。蛇床子素亦可以通過抑制NF-κB-Snail通路逆轉(zhuǎn)TGF-β1誘導(dǎo)的A549細(xì)胞的EMT過程從而表現(xiàn)出對(duì)肺纖維化的積極作用[101]。

1.7.3 厚樸酚 在防治肺纖維化的研究中，厚樸酚能夠逆轉(zhuǎn)博來霉素引起的大鼠肺組織內(nèi)羥脯氨酸水平、MPO活性、TNF-α以及TGF-β水平上升，并顯著增強(qiáng)SOD活性，抑制膠原過度沉積，且各給藥組與模型組相比均有顯著性差異[102]。此外厚樸酚能夠降低脂多糖所致急性肺損傷小鼠血清中TNF-α、IL-17、IL-22水平，以及胸腺組織中IL-17、TNF-α和NF-κB p65蛋白的表達(dá)水平[103]。上述結(jié)果表明厚樸酚可能通過抗炎、抗氧化作用防治肺纖維化。

1.7.4 葉黃素 葉黃素是一種有效的抗氧化劑，可減少游離自由基對(duì)人體細(xì)胞及器官造成的損傷，從而具有緩解機(jī)體衰老等藥理活性。研究表明，葉黃素可以降低肺纖維化小鼠肺指數(shù)與丙二醛水平，升高GSH-Px、SOD及T-AOC水平，從而抑制肺纖維化進(jìn)程[104]。葉黃素抗肺纖維化研究較少，仍需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證其具體作用效果及作用機(jī)制。

1.7.5 紅景天苷 紅景天苷是紅景天主要活性成分之一。研究人員發(fā)現(xiàn)紅景天苷能夠緩解博來霉素引起的大鼠肺組織變形、氧化應(yīng)激損害以及過度的炎性浸潤與炎性細(xì)胞因子釋放等病理改變，并且該效應(yīng)與劑量呈正相關(guān)。此外，紅景天苷還能夠抑制IκBα磷酸化及NF-κB p65核累積，下調(diào)波形纖維蛋白、纖連蛋白、α-SMA、TGF-β1、p-Smad2/3的表達(dá)，同時(shí)上調(diào)E-鈣黏蛋白的表達(dá)，并激活Nrf2抗氧化信號(hào)通路，逆轉(zhuǎn)體外研究中TGF-β1誘導(dǎo)的肺泡上皮細(xì)胞EMT樣改變[105]。在另一項(xiàng)研究中，紅景天苷表現(xiàn)出降低肺纖維化大鼠體內(nèi)α-SMA及ColI相關(guān)mRNA表達(dá)的作用[106]。上述結(jié)果提示紅景天苷對(duì)于肺纖維化有一定的緩解作用，但對(duì)于其具體作用機(jī)制，仍需要進(jìn)一步探索。

1.7.6 大蒜素 大蒜素是大蒜中的主要有效成分，不僅能夠降低大鼠肺組織內(nèi)α-SMA與TGF-β1的表達(dá)及羥脯氨酸的水平[107]，還能降低、mRNA的表達(dá)，緩解肺纖維化的癥狀[108]。中藥單體成分往往是補(bǔ)氣藥、清熱藥、活血化瘀藥、止咳平喘藥中單味藥主要成分或特征性成分，提示發(fā)現(xiàn)新的抗肺纖維化中藥活性成分可以從具有這些功效的單味藥中進(jìn)行尋找。

中藥單體活性成分抗肺纖維化的作用見表1。

2 中藥復(fù)方

肺纖維化屬本虛標(biāo)實(shí)之證，病因主要為正氣虛弱，虛火上炎，傷及肺陰，痰瘀阻絡(luò)，臨床主要表現(xiàn)為咳、喘、痰、痛、熱、呼吸困難等，晚期還可出現(xiàn)口唇紫紺等癥狀。中藥單體成分對(duì)肺纖維化的治療作用具有局限性，難以完全治療病機(jī)復(fù)雜的疾病。臨床可以根據(jù)益氣養(yǎng)陰、活血化瘀、化痰平喘、清熱解毒等法采用復(fù)方進(jìn)行治療，取得了較好的治療效果。

表1 中藥單體活性成分的抗肺纖維化作用

續(xù)表1

續(xù)表1

↑表示上升 ↓表示下降

↑ means rising ↓ means falling

2.1 益氣養(yǎng)陰類

2.1.1 麥門冬湯 麥門冬湯由麥門冬、半夏等組成。據(jù)研究報(bào)道，麥冬門湯（10、20 g濃縮水煎劑/kg，ig）可降低肺纖維化大鼠肺組織中TGF-β1、Smad3蛋白含量，升高Smad7蛋白含量，從而實(shí)現(xiàn)抗肺纖維化的目的[109]。

2.1.2 養(yǎng)陰益氣合劑 養(yǎng)陰益氣合劑由黃芪、黨參、北沙參、黃精、玄參等中藥組成，具有益氣養(yǎng)陰、祛瘀活血的功效。在22、44 g生藥/kg給藥劑量下，養(yǎng)陰益氣合劑可改善肺纖維化大鼠肺組織膠原沉積，降低肺組織中羥脯氨酸、MMP-9和TIMP-1水平[110]。

2.1.3 玉屏風(fēng)散 玉屏風(fēng)由黃芪、白術(shù)、防風(fēng)配伍而成，臨床上可用于治療呼吸道感染等呼吸系統(tǒng)疾病。研究發(fā)現(xiàn)，玉屏風(fēng)能夠緩解博來霉素所致大鼠的肺泡炎與纖維化程度，緩解大鼠體質(zhì)量降低程度，并能降低肺指數(shù)。除此之外，玉屏風(fēng)還能顯著降低肺組織中羥脯氨酸、α-SMA、高遷移率蛋白1、層黏蛋白、透明質(zhì)酸、波形纖維蛋白、ColI、TGF-β1的表達(dá)水平，并上調(diào)E-鈣黏蛋白的含量[111-113]。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，玉屏風(fēng)抗肺纖維化的作用機(jī)制可能與抑制纖維化進(jìn)程中的EMT過程以及相關(guān)蛋白表達(dá)相關(guān)。

2.2 活血化瘀類

2.2.1 血府逐瘀湯 血府逐瘀湯由桃仁、紅花、甘草等組成。研究發(fā)現(xiàn)，血府逐瘀湯（3.51、7.02、14.04 g生藥/kg，ig）可以降低肺纖維化大鼠肺組織中Smad3和MMP-7蛋白表達(dá)，降低大鼠肺指數(shù)，改善肺泡炎的程度，且各給藥組與模型組差異顯著[114]。另有研究表明，當(dāng)ig劑量為18.75、31.25 g生藥/kg時(shí)，血府逐瘀湯可降低肺纖維化大鼠肺組織羥脯氨酸水平，降低血清丙二醛、透明質(zhì)酸的水平，增加血清SOD活性，并調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的代謝狀況來改善肺纖維化[115]。綜上所述，血府逐瘀湯可抑制Smad3、MMP-7表達(dá)從而減少ECM沉積及氧化應(yīng)激過程來抑制肺纖維化。

2.2.2 丹芍化纖 丹芍化纖由丹參、赤芍、黃芪、銀杏葉等組成，具有活血化淤、通絡(luò)軟堅(jiān)之功效。丹芍化纖（0.8 g/kg，ig）能夠降低肺纖維化大鼠肺指數(shù)、肺組織中膠原沉積、羥脯氨酸與CTGF水平[116]，并降低肺組織中丙二醛水平，升高SOD酶活性，并降低TGF-β通路中TGF-β1及Smad3蛋白的表達(dá)來抑制肺纖維化進(jìn)程[117-118]。以上研究提示丹芍化纖可能通過降低肺組織膠原沉積、抑制氧化應(yīng)激與TGF-β通路發(fā)揮抗肺纖維化作用。

2.2.3 化瘀理肺方 化瘀理肺方由丹參、半夏、當(dāng)歸、黃芪等組成。研究發(fā)現(xiàn)，化瘀理肺方（13.41 g/kg，ig）可有效緩解大鼠肺泡炎和肺纖維化程度，升高大鼠肺組織中Smad7水平[119-120]，降低Smad3水平[119]。另有研究表明，化瘀理肺方（13.41 g/kg，ig）能夠降低肺纖維化大鼠肺組織中TNF-α、IL-4水平，提高INF-γ水平，從而緩解肺纖維化的癥狀[121]。以上研究揭示了化瘀理肺方對(duì)肺纖維化的治療作用以及其可能的作用機(jī)制。

2.3 益氣補(bǔ)肺、活血通絡(luò)類

肺纖維的病機(jī)在于氣陰兩虛，并兼有痰、瘀、熱之邪，中醫(yī)治療以益氣養(yǎng)陰為主，活血化瘀為輔，標(biāo)本兼治。

2.3.1 當(dāng)歸補(bǔ)血湯 當(dāng)歸補(bǔ)血湯由黃芪、當(dāng)歸組成。為補(bǔ)益劑，具有補(bǔ)血之功效。研究發(fā)現(xiàn)，其在肺纖維化的防治中具有一定功效，如減輕肺纖維化大鼠體質(zhì)量降低的程度，降低肺指數(shù)，下調(diào)TNF-α、TGF-β1、ColⅠ水平。此外，當(dāng)歸補(bǔ)血湯還能緩解肺纖維化大鼠肺泡炎與肺纖維化程度，顯著降低血清中透明質(zhì)酸、層黏蛋白、Ⅲ型前膠原和ColⅣ水平，并降低、、mRNA的表達(dá)。高劑量組效果最顯著，呈劑量相關(guān)性[122-123]。進(jìn)一步的研究證實(shí)當(dāng)歸補(bǔ)血湯能夠降低肺纖維化大鼠肺組織中TGF-β1、羥脯氨酸[124-125]、ColⅠ、α-SMA、丙二醛、NOX-4[125]、肺泡炎評(píng)分、PAI-1、IL-4、IL-7水平[124]，并升高SOD、T-AOC水平[125]。上述研究提示當(dāng)歸補(bǔ)血湯的抗肺纖維化作用可能與抑制氧化應(yīng)激、EMT過程有關(guān)。

2.3.2 人參平肺方 人參平肺方由人參、地骨皮、甘草、知母等組成。在抗肺纖維化的研究中，人參平肺方能夠顯著降低肺纖維化大鼠的肺指數(shù)，降低肺泡炎癥及肺纖維化程度，降低BALF中TGF-β1、NF-κB及TNF-α水平，升高γ干擾素水平，同時(shí)肺組織中TGF-β1、Smad2、Smad3及ERK1/2的蛋白表達(dá)亦被藥物抑制，提示人參平肺方能夠抑制肺纖維化，其作用機(jī)制可能為抑制TGF-β1/Smad通路及炎癥過程。在該項(xiàng)研究中，各給藥組均與模型組差異顯著，其中高、中劑量組效果較好[126]。

2.3.3 補(bǔ)陽還五湯 補(bǔ)陽還五湯由黃芪、當(dāng)歸尾、赤芍、地龍、川穹、紅花、桃仁組成，是益氣活血的代表方劑，具有補(bǔ)氣祛瘀、改善機(jī)體炎癥反應(yīng)的功效。研究表明，補(bǔ)陽還五湯（5、10 g/kg）能夠顯著降低肺纖維化大鼠血清中ColⅠ、ColⅢ，以及p-Akt、CTGF水平，并能下調(diào)p-Akt與CTGF的表達(dá)[127]。補(bǔ)陽還五湯（4.62、9.24、18.48 g/kg）能夠降低大鼠肺泡炎和肺纖維化評(píng)分，下調(diào)肺組織中TGF-β1、p-ERK、ERK1/2表達(dá)。此外，補(bǔ)陽還五湯還能夠通過干預(yù)TGF-β1/Smad信號(hào)通路降低Smad3蛋白表達(dá)，同時(shí)促進(jìn)Smad7蛋白表達(dá)[128-129]。大量研究表明，補(bǔ)陽還五湯能通過多種途徑，抑制多種蛋白表達(dá)來抑制肺纖維化，其作用機(jī)制可能是：（1）降低膠原蛋白形成及p-ERK、ERK1/2表達(dá)來抑制肺纖維化進(jìn)程；（2）抑制TGF-β1/Smad信號(hào)通路，減輕纖維化程度。

2.3.4 補(bǔ)腎益肺消癥方 補(bǔ)腎益肺消癥方由當(dāng)歸、熟地黃、陳皮、法半夏、浙貝母、水蛭、炙甘草組成，具有化痰理氣、滋腎養(yǎng)血、通絡(luò)消癥的功效。補(bǔ)腎益肺消癥方可以降低肺纖維化大鼠Caspase-12通路基因及相關(guān)蛋白表達(dá)[130]，緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)[131]。此外，補(bǔ)腎益肺消癥方還可下調(diào)肺纖維化大鼠血清中TGF-β1以及Smad2/3的表達(dá)[132]。上述實(shí)驗(yàn)說明，補(bǔ)腎益肺消癥方對(duì)大鼠肺纖維化有保護(hù)作用，其作用機(jī)制可能與抑制Caspase-12信號(hào)通路、TGF-β/Smad信號(hào)通路，緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。

2.3.5 參麥開肺散 參麥開肺散由丹參、西洋參、麥冬、絞股藍(lán)、半夏等組成，具有益氣通絡(luò)、活血化瘀的作用。研究發(fā)現(xiàn)，參麥開肺散（0.2 g/mL，2次/d，0.2 mL/次，ig）可通過抑制TGF-β通路，降低ECM相關(guān)蛋白表達(dá)，上調(diào)抗氧化相關(guān)蛋白的表達(dá)水平[133]，并在5 mg/(kg?d) 劑量時(shí)可降低與肺纖維化發(fā)生發(fā)展相關(guān)的基因如、與的表達(dá)從而減少膠原的生成[134]，緩解肺纖維化過程。上述實(shí)驗(yàn)表明，參麥開肺散對(duì)肺纖維化潛在保護(hù)機(jī)制可能是：（1）通過抑制TGF-β通路，氧化應(yīng)激過程；（2）減少膠原表達(dá)，平衡ECM過程。

2.3.6 肺纖方 肺纖方是由柴胡、黃芩、黨參等14味中藥組成，具有補(bǔ)肺腎陰、化肺絡(luò)瘀的功效。研究表明，肺纖方（0.8、1.6、3.2 g/kg，ig）能夠改善肺纖維化大鼠肺指數(shù)，升高肺組織中GSH-Px和SOD水平，降低丙二醛、一氧化氮水平，并降低血清中TGF-β1、PDGF及TNF-α水平。各給藥組與模型組相比均有明顯差異，且作用效果與給藥劑量呈正相關(guān)[135]。上述實(shí)驗(yàn)表明，肺纖方可能是通過緩解氧化應(yīng)激過程、降低炎癥因子表達(dá)從而抑制大鼠的肺纖維化進(jìn)程。

2.3.7 三參保肺飲顆粒 三參保肺飲顆粒由黨參、丹參、蛤蚧等組成，研究結(jié)果顯示，ig 14 g/kg可以下調(diào)肺纖維化大鼠肺組織中ColⅠ、ColⅢ及TGF-β1的表達(dá)，緩解肺纖維化進(jìn)程[136]。

2.3.8 參龍煎劑 參龍煎劑是由黃芪、北沙參、熟地黃、廣地龍、當(dāng)歸、川芎、甘草等組成，具有益氣養(yǎng)陰、活血通絡(luò)的功效。參龍煎劑（0.755、1.51、3.02 g生藥/kg，ig）能夠上調(diào)大鼠血清中γ干擾素水平，并降低IL-4水平[137]。

2.3.9 養(yǎng)肺活血方 養(yǎng)肺活血方由丹參、川芎等組成，具有補(bǔ)氣養(yǎng)陰、通絡(luò)之功效。養(yǎng)肺活血方（6.75 g生藥/kg，ig）可顯著緩解平陽霉素誘導(dǎo)的肺纖維化大鼠肺泡炎癥程度及評(píng)分，顯著降低血清中IL-4、TNF-α及γ干擾素水平，顯著降低肺組織TGF-β與CTGF蛋白含量[138]。

2.4 止咳平喘、利水平喘類

2.4.1 補(bǔ)肺湯 補(bǔ)肺湯是中醫(yī)治療肺氣虛的經(jīng)典處方，由人參、黃芪、熟地、五味子、紫菀、桑白皮組成，具有補(bǔ)氣益肺、止咳平喘的功效。在其抗肺纖維化的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)其可降低肺纖維化大鼠肺組織TGF-β1水平[139]，抑制大鼠肺部早期肺泡炎的發(fā)生，降低肺組織中MMP-9及TIMP-1蛋白的表達(dá)，并通過對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)異常代謝的調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)對(duì)肺纖維化的改善作用[140]。結(jié)果表明，補(bǔ)肺湯能抑制纖維化大鼠病變程度，可能的作用機(jī)制為：（1）抑制TGF-β1表達(dá)；（2）降低肺組織MMP-9與TIMP-1蛋白表達(dá)，糾正MMP-9/TIMP-1失衡，改善細(xì)胞外基質(zhì)的異常代謝。

2.4.2 瀉肺湯 瀉肺湯是由葶藶子、生地黃等組成，具有利尿平喘、潤肺潤燥、清熱解毒之功效。在抗肺纖維化的研究中，瀉肺湯（10、20、40 g生藥/kg，ig）可呈劑量相關(guān)性地下調(diào)肺纖維化大鼠血清中TGF-β1、Smad2蛋白含量，上調(diào)肺組織中Smad7蛋白含量，并顯著上調(diào)BALF中SOD的活性，下調(diào)丙二醛水平[141]，降低肺纖維化大鼠肺指數(shù)以及肺組織中一氧化氮、羥脯氨酸水平和NOS活性，增強(qiáng)肺組織中SOD與血清中CAT的活性[142]。上述研究表明，瀉肺湯對(duì)大鼠肺纖維化有較強(qiáng)的干預(yù)作用，且可能是通過抑制TGF-β1/Smad通路、氧化應(yīng)激過程來發(fā)揮藥效。

2.4.3 十棗湯 十棗湯由是由甘遂、大戟、芫花組成。研究表明，當(dāng)ig劑量為135、270、710 mg生藥/kg時(shí)，十棗湯可降低肺纖維化大鼠血清中TNF-α、TGF-β1水平，延緩肺纖維化進(jìn)展，并減輕肺纖維化的程度[143]。

2.5 化痰平喘、活血通絡(luò)類

2.5.1 潤肺湯 潤肺湯由桃仁、炙甘草、桔梗等組成，能夠降低患者接受射線治療后肺炎與纖維化的發(fā)生率，以及血清中TGF-β1、IL-6水平，提示潤肺湯可用于降低放射性肺炎的損傷[144]。

2.5.2 益氣化瘀化痰方 益氣化瘀化痰方是由黃芪、白術(shù)、川穹等組成。研究發(fā)現(xiàn)，益氣化瘀化痰方（3.6 g生藥/kg，ig）可降低肺纖維化大鼠肺指數(shù)，下調(diào)TGF-β1、Snail1和纖連蛋白表達(dá)，上調(diào)E-鈣黏蛋白表達(dá)[145]。結(jié)果表明，其抗肺纖維化作用機(jī)制可能與調(diào)控TGF-β1/Snail1信號(hào)通路從而抑制大鼠的EMT過程有關(guān)。

2.5.3 宣肺化瘀方 宣肺化瘀方由生石膏、苦杏仁、瓜蔞皮等組成，具有活血化瘀的功效。研究表明，宣肺化瘀方（3.60、7.19、14.38 g/kg，ig）能夠降低肺纖維化大鼠肺組織中羥脯氨酸、TGF-β1、Smad2、Smad4、p-Smad2及α-SMA水平，并升高Smad7蛋白含量，從而抑制肺纖維化的進(jìn)程。在該研究中，各給藥組與模型組相比均有顯著性差異，且作用效果隨劑量增加而增強(qiáng)[146]。上述研究數(shù)據(jù)表明，宣肺化瘀方可能通過調(diào)控大鼠體內(nèi)TGF-β/Smad信號(hào)通路，進(jìn)而抑制α-SMA蛋白的過表達(dá)來發(fā)揮抗肺纖維化作用。

2.5.4 固本平喘湯 固本平喘湯由炙麻黃、苦杏仁、甘草等組成，具有宣肺平喘、培本固元、活血通絡(luò)之功效。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)ig劑量為2.7、10.8 g生藥/kg時(shí)，固本平喘湯能夠降低肺纖維化大鼠血漿中層黏連蛋白的含量，且各給藥組與模型組相比均具有顯著性差異[147]。

2.5.5 小青龍湯 小青龍湯由五味子、干姜、炙甘草等組成，當(dāng)ig劑量為4.8 g生藥/kg時(shí)可通過降低大鼠血清中IL-5、IL-13水平來改善大鼠肺纖維化程度，且其與射干麻黃湯合方應(yīng)用時(shí)效果更佳[148]。

2.6 其他治則類

2.6.1 助陽補(bǔ)肺除痹顆粒 助陽補(bǔ)肺除痹顆粒由鹿茸、熟地黃、當(dāng)歸等組成，有滋陰補(bǔ)血、益腎填精、散寒除濕、通絡(luò)散結(jié)之功效。研究發(fā)現(xiàn)，助陽補(bǔ)肺除痹顆粒（2.32、4.64、9.28 g/kg，ig）能夠增強(qiáng)肺纖維化大鼠肺組織SOD活性，降低丙二醛水平，其中高劑量組效果最佳，呈劑量相關(guān)性[149]。此外，助陽補(bǔ)肺除痹顆粒（3.5 g/kg，ig）可降低肺纖維化大鼠肺組織中Notch1、Jagged1、CD54、ADAM17、VCAM-1蛋白的表達(dá)，同時(shí)升高peroxiredoxin3蛋白表達(dá)[150]。綜上所述，助陽補(bǔ)肺除痹顆粒有減弱肺纖維化的作用，其保護(hù)機(jī)制可能包括抑制自由基的產(chǎn)生與抗炎抗氧化。

2.6.2 蟲草復(fù)方 蟲草復(fù)方由冬蟲夏草和三七總皂苷組成，其（75、150 mg/kg，ig）能夠顯著改善大鼠肺纖維化癥狀，降低肺纖維化大鼠肺指數(shù)以及肺組織中羥脯氨酸水平，并提高肺組織中SOD活性，減少TGF-β1、ColI、ColIII的表達(dá)[151]。

3 結(jié)語與展望

肺纖維化機(jī)制比較復(fù)雜，包括肺泡上皮細(xì)胞受損、炎癥細(xì)胞聚集和活化、細(xì)胞凋亡和纖維細(xì)胞增生及膠原產(chǎn)生和沉積等，目前中藥用于防治肺纖維化的研究中，涉及到的機(jī)制主要有抗自由基損傷、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、抑制炎性因子釋放、降低應(yīng)激反應(yīng)強(qiáng)度、干擾膠原代謝、減少膠原蛋白生成等，涉及到的信號(hào)通路有TGF-β1/Smad、PI3K/Akt、Nrf2/Akt、SphK1/S1P、CaSR/PLC-γ1等，且各信號(hào)通路之間又相互聯(lián)系、互相影響，肺纖維化過程中涉及到氧化應(yīng)激、炎癥、免疫等病理過程。當(dāng)細(xì)胞損傷時(shí)，釋放出各種生物因子包括TNF-α、TGF-β1、IL-1β、IL-6等使肺成纖維細(xì)胞活化、增生及產(chǎn)生膠原和細(xì)胞外基質(zhì)形成纖維化。中藥及其有效成分能夠有效改善實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的纖維化癥狀并延緩病程進(jìn)展，表明中藥尤其復(fù)方在通過辨證論治采用益氣養(yǎng)陰、活血化瘀、化痰平喘、清熱解毒等治則防治肺纖維化的臨床應(yīng)用中具有較好的前景[152]。吸入劑新劑型使用方便，且給藥后藥物可有效沉積在肺部從而獲取較好的治療效果，近年來逐漸獲得廣泛關(guān)注。研究表明，吸入劑在治療肺纖維化中表現(xiàn)出較好的作用[46,66,153]，且相比ig給藥，霧化吸入治療的方法有更好的治療效果[71]。

隨著研究的不斷深入，越來越多的中藥在實(shí)驗(yàn)研究中表現(xiàn)出良好的抗纖維化活性。然而，肺纖維化機(jī)制較為復(fù)雜，中藥復(fù)方組成也很復(fù)雜，抗肺纖維化新藥的開發(fā)需在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下結(jié)合新方法、新技術(shù)如網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、人工智能等開展對(duì)肺纖維化干預(yù)、治療，深入闡明其機(jī)制，進(jìn)而精簡處方，發(fā)現(xiàn)活性成分，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)用藥，進(jìn)一步開發(fā)成國際認(rèn)可、臨床確切有效的抗肺纖維化藥物。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] Fernandez I E, Eickelberg O.New cellular and molecular mechanisms of lung injury and fibrosis in idiopathic pulmonary fibrosis [J]., 2012, 380(9842): 680-688.

[2] Nathan S D, Shlobin O A, Weir N,.Long-term course and prognosis of idiopathic pulmonary fibrosis in the new millennium [J]., 2011, 140(1): 221-229.

[3] Coward W R, Saini G, Jenkins G.The pathogenesis of idiopathic pulmonary fibrosis [J]., 2010, 4(6): 367-388.

[4] Selman M, Buendía-Roldán I, Pardo A.Aging and pulmonary fibrosis [J]., 2016, 68(2): 75-83.

[5] Sgalla G, Iovene B, Calvello M,.Idiopathic pulmonary fibrosis: Pathogenesis and management [J]., 2018, 19(1): 32.

[6] Roskova E, Solovic I, Matula B.Idiopathic pulmonary fibrosis-unknown cause, global occurrence and new medical possibilities [J]., 2018, 8(2): 272-276.

[7] Hutchinson J, Fogarty A, Hubbard R,.Global incidence and mortality of idiopathic pulmonary fibrosis: A systematic review [J]., 2015, 46(3): 795-806.

[8] Sgalla G, Biffi A, Richeldi L.Idiopathic pulmonary fibrosis: Diagnosis, epidemiology and natural history [J]., 2016, 21(3): 427-437.

[9] Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network, Raghu G, Anstrom K J,.Prednisone, azathioprine, and-acetylcysteine for pulmonary fibrosis [J]., 2012, 366(21): 1968-1977.

[10] Gao Y, Lu J, Zhang Y,.Baicalein attenuates bleomycin-induced pulmonary fibrosis in rats through inhibition of miR-21 [J]., 2013, 26(6): 649-654.

[11] Cui X J, Sun X H, Lu F Q,.Baicalein represses TGF-β1-induced fibroblast differentiation through the inhibition of miR-21 [J]., 2018, 358: 35-42.

[12] Sun X H, Cui X J, Chen X H,.Baicalein alleviated TGF β1-induced type I collagen production in lung fibroblasts via downregulation of connective tissue growth factor [J]., 2020, 131: 110744.

[13] Liu T, Dai W J, Li C,.Baicalin alleviates silica-induced lung inflammation and fibrosis by inhibiting the Th17 response in C57BL/6 mice [J]., 2015, 78(12): 3049-3057.

[14] Huang X Y, He Y C, Chen Y F,.Baicalin attenuates bleomycin-induced pulmonary fibrosis via adenosine A2a receptor related TGF-β1-induced ERK1/2 signaling pathway [J]., 2016, 16(1): 132.

[15] Zhao H, Li C D, Li L N,.Baicalin alleviates bleomycin?induced pulmonary fibrosis and fibroblast proliferation in rats via the PI3K/AKT signaling pathway [J]., 2020, 21(6): 2321-2334.

[16] 蔡健, 顧振綸, 蔣小崗, 等.黃芩總黃酮對(duì)博萊霉素致大鼠肺纖維化的干預(yù)作用及其機(jī)制研究 [J].中草藥, 2012, 43(1): 119-124.

[17] Wei Q F, Wang X H, Zhang X Y,Therapeutic effects of quercetin on bleomycin induced pulmonary fibrosis in rats [J]., 2016, 9(2): 5161-5167.

[18] Zhang X C, Cai Y L, Zhang W,.Quercetin ameliorates pulmonary fibrosis by inhibiting SphK1/S1P signaling [J]., 2018, 96(6): 742-751.

[19] Veith C, Drent M, Bast A,.The disturbed redox-balance in pulmonary fibrosis is modulated by the plant flavonoid quercetin [J]., 2017, 336: 40-48.

[20] Boots A W, Veith C, Albrecht C,.The dietary antioxidant quercetin reduces hallmarks of bleomycin-induced lung fibrogenesis in mice [J]., 2020, 20(1): 112.

[21] Hohmann M S, Habiel D M, Coelho A L,.Quercetin enhances ligand-induced apoptosis in senescent idiopathic pulmonary fibrosis fibroblasts and reduces lung fibrosis[J]., 2019, 60(1): 28-40.

[22] Takano M, Deguchi J, Senoo S,.Suppressive effect of quercetin against bleomycin-induced epithelial-mesenchymal transition in alveolar epithelial cells [J]., 2020, 35(6): 522-526.

[23] Wang L, Jin M, Zang B X,.Inhibitory effect of safflor yellow on pulmonary fibrosis [J]., 2011, 34(4): 511-516.

[24] Jin M, Sun C Y, Pei C Q,.Effect of safflor yellow injection on inhibiting lipopolysaccharide-induced pulmonary inflammatory injury in mice [J]., 2013, 19(11): 836-843.

[25] Li H, Kan B T, Song L L,.Role of the Hippo signaling pathway in safflower yellow pigment treatment of paraquat-induced pulmonary fibrosis [J]., 2020, 48(9): 300060520905425.

[26] Turgut N H, Kara H, Elagoz S,.The protective effect of naringin against bleomycin-induced pulmonary fibrosis in Wistar rats [J]., 2016, 2016: 7601393.

[27] Chen Y, Nie Y C, Luo Y L,.Protective effects of naringin against paraquat-induced acute lung injury and pulmonary fibrosis in mice [J]., 2013, 58: 133-140.

[28] Zhang H, Liu X F, Chen S,.Tectorigenin inhibits theproliferation and enhances miR-338* expression of pulmonary fibroblasts in rats with idiopathic pulmonary fibrosis [J]., 2010, 131(1): 165-173.

[29] Ma C H, Liu J P, Qu R,.Tectorigenin inhibits the inflammation of LPS-induced acute lung injury in mice [J]., 2014, 12(11): 841-846.

[30] Wang Y P, Jing W C, Qu W Y,.Tectorigenin inhibits inflammation and pulmonary fibrosis in allergic asthma model of ovalbumin-sensitized Guinea pigs [J]., 2020, 72(7): 956-968.

[31] Agackiran Y, Gul H, Gunay E,.The efficiency of proanthocyanidin in an experimental pulmonary fibrosis model: Comparison with taurine [J]., 2012, 35(4): 1402-1410.

[32] 肖清萍, 孫堅(jiān).葛根素對(duì)大鼠肺纖維化的干預(yù)研究 [J].江西醫(yī)藥, 2015, 50(9): 883-886.

[33] Hu X, Huang X.Alleviation of inflammatory response of pulmonary fibrosis in acute respiratory distress syndrome by puerarin via transforming growth factor (TGF-β1) [J]., 2019, 25: 6523-6531.

[34] Zhang Y Q, Liu Y J, Mao Y F,.Resveratrol ameliorates lipopolysaccharide-induced epithelial mesenchymal transition and pulmonary fibrosis through suppression of oxidative stress and transforming growth factor-β1 signaling [J]., 2015, 34(4): 752-760.

[35] Wang J, He F, Chen L Q,.Resveratrol inhibits pulmonary fibrosis by regulating miR-21 through MAPK/ AP-1 pathways [J]., 2018, 105: 37-44.

[36] Azmoonfar R, Amini P, Yahyapour R,.Mitigation of radiation-induced pneumonitis and lung fibrosis using alpha-lipoic acid and resveratrol [J]., 2020, 19(2): 149-157.

[37] Ding S, Wang H, Wang M,.Resveratrol alleviates chronic “real-world” ambient particulate matter-induced lung inflammation and fibrosis by inhibiting NLRP3 inflammasome activation in mice [J]., 2019, 182: 109425.

[38] Pan Y, Fu H, Kong Q,.Prevention of pulmonary fibrosis with salvianolic acid a by inducing fibroblast cell cycle arrest and promoting apoptosis [J]., 2014, 155(3): 1589-1596.

[39] Liu Q, Chu H, Ma Y,.Salvianolic acid B attenuates experimental pulmonary fibrosis through inhibition of the TGF-β signaling pathway [J]., 2016, 6: 27610.

[40] Liu B, Cao B, Zhang D,.Salvianolic acid B protects against paraquat-induced pulmonary injury by mediating Nrf2/Nox4 redox balance and TGF-β1/Smad3 signaling [J]., 2016, 309: 111-120.

[41] Liu M, Xu H Y, Zhang L,.Salvianolic acid B inhibits myofibroblast transdifferentiation in experimental pulmonary fibrosis via the up-regulation of Nrf2 [J]., 2018, 495(1): 325-331.

[42] Chauhan P S, Dash D, Singh R.Intranasal curcumin inhibits pulmonary fibrosis by modulating matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) in ovalbumin-induced chronic asthma [J]., 2017, 40(1): 248-258.

[43] Tyagi N, Singh D K, Dash D,.Curcumin modulates paraquat-induced epithelial to mesenchymal transition by regulating transforming growth factor-β (TGF-β) in A549 cells [J]., 2019, 42(4): 1441-1455.

[44] Shaikh S B, Prabhakar Bhandary Y.Effect of curcumin on IL-17A mediated pulmonary AMPK kinase/cyclooxygenase-2 expressions via activation of NF-κB in bleomycin-induced acute lung injury[J]., 2020, 85: 106676.

[45] Miao Y M, Zhang Y J, Qiao S M,.Oral administration of curcumin ameliorates pulmonary fibrosis in mice through 15d-PGJ2-mediated induction of hepatocyte growth factor in the colon [J]., 2021, 42(3): 422-435.

[46] Hu Y, Li M, Zhang M,.Inhalation treatment of idiopathic pulmonary fibrosis with curcumin large porous microparticles [J]., 2018, 551(1/2): 212-222.

[47] Gouda M M, Rex D A B, Es S P,.Proteomics analysis revealed the importance of inflammation-mediated downstream pathways and the protective role of curcumin in bleomycin-induced pulmonary fibrosis in C57BL/6 mice [J]., 2020, 19(8): 2950-2963.

[48] Wang Z, Guo Q Y, Zhang X J,.Corilagin attenuates aerosol bleomycin-induced experimental lung injury [J]., 2014, 15(6): 9762-9779.

[49] Guo S X, Fu Y, Xiong S M,.Corilagin protects the acute lung injury by ameliorating the apoptosis pathway [J]., 2017, 95: 1743-1748.

[50] Shanmugam T, Selvaraj M, Poomalai S.Epigallocatechin gallate potentially abrogates fluoride induced lung oxidative stress, inflammation via Nrf2/Keap1 signaling pathway in rats: Anand in-silico study [J]., 2016, 39: 128-139.

[51] You H, Wei L, Sun W L,.The green tea extract epigallocatechin-3-gallate inhibits irradiation-induced pulmonary fibrosis in adult rats [J]., 2014, 34(1): 92-102.

[52] Sriram N, Kalayarasan S, Manikandan R,.Epigallocatechin gallate attenuates fibroblast proliferation and excessive collagen production by effectively intervening TGF-β1 signalling [J]., 2015, 42(8): 849-859.

[53] Nikbakht J, Hemmati A A, Arzi A,.Protective effect of gallic acid against bleomycin-induced pulmonary fibrosis in rats [J]., 2015, 67(6): 1061-1067.

[54] Jin L, Piao Z H, Sun S M,.Gallic acid attenuates pulmonary fibrosis in a mouse model of transverse aortic contraction-induced heart failure [J]., 2017, 99: 74-82.

[55] Rong Y, Cao B, Liu B,.A novel Gallic acid derivative attenuates BLM-induced pulmonary fibrosis in mice [J]., 2018, 64: 183-191.

[56] Mehrzadi S, Hosseini P, Mehrabani M,.Attenuation of bleomycin-induced pulmonary fibrosis in Wistar rats by combination treatment of two natural phenolic compounds: Quercetin and Gallic acid [J]., 2020: 1-11.

[57] Yang S, Zhang M, Chen C,.Triptolide mitigates radiation-induced pulmonary fibrosis [J]., 2015, 184(5): 509-517.

[58] Chen C, Yang S M, Zhang M,.Triptolide mitigates radiation-induced pulmonary fibrosis via inhibition of axis of alveolar macrophages-NOXes-ROS-myofibroblasts [J]., 2016, 17(4): 381-389.

[59] Chen H, Chen Q, Jiang C M,.Triptolide suppresses paraquat induced idiopathic pulmonary fibrosis by inhibiting TGFB1-dependent epithelial mesenchymal transition [J]., 2018, 284: 1-9.

[60] Zhang P H, Liu J, Zong R K.Triptolide protects against TGF?β1?induced pulmonary fibrosis by regulating FAK/ calpain signaling [J]., 2019, 18(6): 4781-4789.

[61] Guo K N, Chen J R, Chen Z J,.Triptolide alleviates radiation-induced pulmonary fibrosis via inhibiting IKKβ stimulated LOX production [J]., 2020, 527(1): 283-288.

[62] Divya T, Dineshbabu V, Soumyakrishnan S,.Celastrol enhances Nrf2 mediated antioxidant enzymes and exhibits anti-fibrotic effect through regulation of collagen production against bleomycin-induced pulmonary fibrosis [J]., 2016, 246: 52-62.

[63] Divya T, Sureshkumar A, Sudhandiran G.Autophagy induction by celastrol augments protection against bleomycin- induced experimental pulmonary fibrosis in rats: Role of adaptor protein p62/SQSTM1 [J]., 2017, 45: 47-61.

[64] Divya T, Velavan B, Sudhandiran G.Regulation of transforming growth factor-β/smad-mediated epithelial-mesenchymal transition by celastrol provides protection against bleomycin-induced pulmonary fibrosis [J]., 2018, 123(2): 122-129.

[65] Wang C, Song X, Li Y,.Low-dose paclitaxel ameliorates pulmonary fibrosis by suppressing TGF-β1/ Smad3 pathway via miR-140 upregulation [J]., 2013, 8(8): e70725.

[66] Zhou Y, Zhu W P, Cai X J,.Atomized paclitaxel liposome inhalation treatment of bleomycin-induced pulmonary fibrosis in rats [J]., 2016, 15(2): gmr.15027309.

[67] Ostoros G, Pretz A, Fillinger J,.Fatal pulmonary fibrosis induced by paclitaxel: A case report and review of the literature [J]., 2006, 16(S1): 391-393.

[68] 彭艷梅, 崔慧娟, 劉戴維, 等.白蛋白結(jié)合型紫杉醇致肺間質(zhì)纖維化死亡1例報(bào)告 [J].中國新藥雜志, 2016, 25(10): 1197-1200.

[69] Gao L L, Tang H Y, He H Y,.Glycyrrhizic acid alleviates bleomycin-induced pulmonary fibrosis in rats [J]., 2015, 6: 215.

[70] 李祎, 李鑫, 李琦, 等.甘草酸對(duì)博萊霉素誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性肺纖維化的干預(yù)作用 [J].中國病理生理雜志, 2017, 33(3): 528-533.

[71] 李俸敏, 王火, 曹波, 等.霧化吸入甘草酸減輕博萊霉素所致小鼠肺纖維化的機(jī)制研究 [J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志, 2018, 28(13): 1-8.

[72] Karkale S, Khurana A, Saifi M A,.Andrographolide ameliorates silica induced pulmonary fibrosis [J]., 2018, 62: 191-202.

[73] Li J P, Feng M X, Sun R T,.Andrographolide ameliorates bleomycin-induced pulmonary ?brosis by suppressing cell proliferation and myofibroblast differentiation of fibroblasts via the TGF-β1-mediated Smad-dependent and -independent pathways [J]., 2020, 321: 103-113.

[74] 黃艷, 劉娟, 楊雅茹, 等.枇杷葉三萜酸對(duì)博來霉素致大鼠肺纖維化的干預(yù)作用 [J].中國藥理學(xué)通報(bào), 2011, 27(5): 642-646.

[75] 楊雅茹, 黃艷, 李俊, 等.枇杷葉三萜酸對(duì)TGF-β1刺激的人胚肺成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化及ERK通路的影響 [J].中國藥理學(xué)通報(bào), 2011, 27(3): 341-346.

[76] Ji Y, Wang T, Wei Z F,.Paeoniflorin, the main active constituent ofroots, attenuates bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice by suppressing the synthesis of type I collagen [J]., 2013, 149(3): 825-832.

[77] Ji Y, Dou Y N, Zhao Q W,.Paeoniflorin suppresses TGF-β mediated epithelial-mesenchymal transition in pulmonary fibrosis through a Smad-dependent pathway [J]., 2016, 37(6): 794-804.

[78] Yang D X, Qiu J, Zhou H H,.Dihydroartemisinin alleviates oxidative stress in bleomycin-induced pulmonary fibrosis [J]., 2018, 205: 176-183.

[79] Cho I H, Choi Y J, Gong J H,.Astragalin inhibits autophagy-associated airway epithelial fibrosis [J]., 2015, 16: 51.

[80] Zhan H Q, Huang F, Ma W Z,.Protective effect of ginsenoside Rg1on bleomycin-induced pulmonary fibrosis in rats: Involvement of caveolin-1 and TGF-β1 signal pathway [J]., 2016, 39(8): 1284-1292.

[81] 劉琴, 蔡斌, 王偉, 等.桔梗皂苷-D對(duì)大鼠肺纖維化的干預(yù)作用及部分機(jī)制研究 [J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊, 2012, 30(9): 2057-2059.

[82] 孫金玲, 鄭金旭, 史小東, 等.柴胡皂苷D通過調(diào)控TGF-β1/Smads信號(hào)通路抑制人胚肺成纖維細(xì)胞增殖和膠原蛋白產(chǎn)生 [J].細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志, 2019, 35(3): 256-261.

[83] 濮荔, 鄭金旭.咖啡酸苯乙酯聯(lián)合柴胡皂苷d抗小鼠肺纖維化的作用及機(jī)制 [J].江蘇大學(xué)學(xué)報(bào): 醫(yī)學(xué)版, 2016, 26(1): 21-25.

[84] Zhao L B, Wang X M, Chang Q,.Neferine, a bisbenzylisoquinline alkaloid attenuates bleomycin-induced pulmonary fibrosis [J]., 2010, 627(1/2/3): 304-312.

[85] Niu C H, Wang Y, Liu J D,.Protective effects of neferine on amiodarone-induced pulmonary fibrosis in mice [J]., 2013, 714(1/2/3): 112-119.

[86] Yu J, Che J J, Liu L,.Tetrahydropalmatine attenuates irradiation induced lung injuries in rats [J]., 2016, 153: 74-81.

[87] Yu J, Zhao L, Liu L,.Tetrahydropalmatine protects rat pulmonary endothelial cells from irradiation-induced apoptosis by inhibiting oxidative stress and the calcium sensing receptor/phospholipase C-γ1 pathway [J]., 2016, 50(6): 611-626.

[88] Li Z H.Oxymatrine attenuates bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice via the inhibition of inducible nitric oxide synthase expression and the TGF-β/Smad signaling pathway [J]., 2012, 29(5): 815-822.

[89] Wang W, Pei X K, Xu M X,.The protective effect of sodium ferulate and oxymatrine combination on paraquat-induced lung injury [J]., 2015, 14(2): 573-583.

[90] Wu H, Li Y, Wang Y,.Tanshinone IIAattenuates bleomycin-induced pulmonary fibrosis via modulating angiotensin-converting enzyme 2/ angiotensin-(1-7) axis in rats [J]., 2014, 11(6): 578-586.

[91] Tang H, He H, Ji H,.Tanshinone IIAameliorates bleomycin-induced pulmonary fibrosis and inhibits transforming growth factor-β-dependent epithelial to mesenchymal transition [J]., 2015, 197(1): 167-175.

[92] He H Y, Tang H Y, Gao L L,.Tanshinone IIAattenuates bleomycin-induced pulmonary fibrosis in rats [J]., 2015, 11(6): 4190-4196.

[93] An L, Peng L Y, Sun N Y,.Tanshinone IIAactivates nuclear factor-erythroid 2-related factor 2 to restrain pulmonary fibrosis via regulation of redox homeostasis and glutaminolysis [J]., 2019, 30(15): 1831-1848.

[94] Feng F F, Li N N, Cheng P,.Tanshinone IIAattenuates silica-induced pulmonary fibrosis via inhibition of TGF-β1-Smad signaling pathway [J]., 2020, 121: 109586.

[95] Zhu Z, Li Q, Xu C,.Sodium tanshinone IIAsulfonate attenuates silica-induced pulmonary fibrosis in rats via activation of the Nrf2 and thioredoxin system [J]., 2020, 80: 103461.

[96] Jiang L, Wang J, Ju J,.Salvianolic acid B and sodium tanshinone IIAsulfonate prevent pulmonary fibrosis through anti-inflammatory and anti-fibrotic process [J]., 2020, 883: 173352.

[97] 李玉花, 許先榮, 潘慶, 等.大黃素對(duì)肺纖維化大鼠TGF-β1及Smad3/7信號(hào)通路的影響 [J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊, 2010, 28(2): 346-347.

[98] Tian S L, Yang Y, Liu X L,.Emodin attenuates bleomycin-induced pulmonary fibrosis via anti-inflammatory and anti-oxidative activities in rats [J]., 2018, 24: 1-10.

[99] Qu Y B, Zhang G H, Ji Y X,.Protective role of gambogic acid in experimental pulmonary fibrosisand[J]., 2016, 23(4): 350-358.

[100]Hao Y, Liu Y.Osthole alleviates bleomycin-induced pulmonary fibrosis via modulating angiotensin-converting enzyme 2/angiotensin-(1-7) axis and decreasing inflammation responses in rats [J]., 2016, 39(4): 457-465.

[101]Feng H T, Lu J J, Wang Y T,.Osthole inhibited TGF β-induced epithelial-mesenchymal transition (EMT) by suppressing NF-κB mediated Snail activation in lung cancer A549 cells [J]., 2017, 11(5/6): 464-475.

[102]Zhang X F, Huang H, Chang H J,.Magnolol reduces bleomycin-induced rodent lung fibrosis [J]., 2015, 8(9): 15450-15457.

[103]莫斯喻, 鐘淇濱, 蔡肇栩, 等.厚樸酚對(duì)LPS致炎小鼠抗炎效應(yīng)的初步研究 [J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào), 2019, 25(5): 335-338.

[104]趙華, 艾亮, 齊芳迎.葉黃素對(duì)博來霉素所致的小鼠肺纖維化治療作用及其對(duì)小鼠氧化應(yīng)激水平影響的研究 [J].安徽醫(yī)藥, 2016, 20(12): 2234-2237.

[105]Tang H Y, Gao L L, Mao J W,.Salidroside protects against bleomycin-induced pulmonary fibrosis: Activation of Nrf2-antioxidant signaling, and inhibition of NF-κB and TGF-β1/Smad-2/-3 pathways [J]., 2016, 21(2): 239-249.

[106]黃獻(xiàn)歡, 黃維, 高興華.紅景天苷抑制大鼠肺纖維化機(jī)制研究[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志, 2018, 17(4): 343-345.

[107]曾玉蘭, 冷凡.大蒜素對(duì)肺纖維化大鼠肺組織α-SMA和TGF-β1表達(dá)的影響 [J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志, 2011, 21(15): 1814-1818.

[108]曾玉蘭, 冷凡.大蒜素對(duì)肺纖維化大鼠MMP-2和TIMP-2表達(dá)的影響 [J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志, 2012, 32(4): 265-268.

[109]臧明月, 韓玉生, 侯志濤, 等.麥門冬湯對(duì)肺纖維化大鼠TGF-β1、Smad3和Smad7蛋白表達(dá)的影響 [J].齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào), 2017, 38(24): 2856-2857.

[110]趙晨宇, 祝勇, 周濟(jì)譜, 等.養(yǎng)陰益氣合劑對(duì)博來霉素所致肺纖維化大鼠的影響 [J].中國中醫(yī)藥信息雜志, 2015, 22(9): 63-67.

[111]Xu L, Li L C, Zhao P,.Total polysaccharide of Yupingfeng protects against bleomycin-induced pulmonary fibrosis via inhibiting transforming growth factor-β1-mediated type I collagen abnormal deposition in rats [J]., 2014, 66(12): 1786-1795.

[112]Li L, Li D, Xu L,.Total extract of Yupingfeng attenuates bleomycin-induced pulmonary fibrosis in rats [J]., 2015, 22(1): 111-119.

[113]Cui W, Li L, Li D,.Total glycosides of Yupingfeng protects against bleomycin-induced pulmonary fibrosis in rats associated with reduced high mobility group box 1 activation and epithelial-mesenchymal transition [J]., 2015, 64(12): 953-961.

[114]王祺, 于雪峰, 齊越, 等.血府逐瘀湯干預(yù)肺纖維化大鼠作用機(jī)制研究 [J].實(shí)用藥物與臨床, 2019, 22(6): 580-584.

[115]黃霞, 劉惠霞, 劉超, 等.血府逐瘀湯對(duì)肺間質(zhì)纖維化動(dòng)物氧化應(yīng)激及細(xì)胞外基質(zhì)代謝的干預(yù)作用 [J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào), 2012, 35(11): 752-756.

[116]何小飛, 謝汝佳, 楊勤.丹芍化纖對(duì)肺纖維化大鼠肺內(nèi)結(jié)締組織生長因子表達(dá)的影響 [J].黔南民族醫(yī)專學(xué)報(bào), 2012, 25(1): 5-8.

[117]何小飛, 吳艷琦, 楊勤.丹芍化纖膠囊對(duì)肺纖維化大鼠TGF-β1及Smad3/7表達(dá)的影響 [J].華西藥學(xué)雜志, 2012, 27(4): 410-412.

[118]何小飛, 楊勤, 謝汝佳, 等.丹芍化纖對(duì)大鼠肺纖維化模型肺組織勻漿中SOD活性和MDA含量的影響 [J].黔南民族醫(yī)專學(xué)報(bào), 2010, 23(3): 161-164,170.

[119]王英田, 王琴, 劉世青, 等.化瘀理肺方對(duì)肺纖維化大鼠治療作用的研究 [J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊, 2010, 28(9): 1908-1911.

[120]李飛, 劉世青, 黃曉日, 等.化瘀理肺方對(duì)大鼠肺纖維化形成的干預(yù)作用及對(duì)Smad7表達(dá)的影響 [J].中國老年學(xué)雜志, 2010, 30(12): 1685-1687.

[121]畢建偉.化瘀理肺方對(duì)大鼠肺纖維化的保護(hù)作用研究 [D].濟(jì)南: 山東大學(xué), 2010.

[122]Gao J, Huang Y, Li P,.Antifibrosis effects of total glucosides of Danggui-Buxue-Tang in a rat model of bleomycin-induced pulmonary fibrosis [J]., 2011, 136(1): 21-26.

[123]Gao J, Feng L J, Huang Y,.Total glucosides of Danggui Buxue Tang attenuates bleomycin-induced pulmonary fibrosis via inhibition of extracellular matrix remodelling [J]., 2012, 64(6): 811-820.

[124]李術(shù)釵, 楊寧線, 夏忠玉, 等.當(dāng)歸補(bǔ)血湯總苷聯(lián)合水蛭治療大鼠肺纖維化 [J].中成藥, 2017, 39(11): 2243-2248.

[125]Zhao P, Zhou W C, Li D L,.Total glucosides of Danggui buxue Tang attenuate BLM-induced pulmonary fibrosis via regulating oxidative stress by inhibiting NOX4 [J]., 2015, 2015: 645814.

[126]徐康, 許惠琴, 范欣生, 等.人參平肺方對(duì)二氧化硅所致大鼠肺纖維化的作用及機(jī)制探討 [J].南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào), 2017, 33(1): 49-53.

[127]Wang X, Li X, Wang L N,.Buyang Huanwu decoction ameliorates bleomycin-induced pulmonary fibrosis in rats via downregulation of related protein and gene expression [J]., 2018, 2018: 9185485.

[128]馮娜, 李俠, 宋占帥, 等.補(bǔ)陽還五湯對(duì)矽肺大鼠肺組織Smad3、Smad7蛋白質(zhì)表達(dá)的影響 [J].預(yù)防醫(yī)學(xué)論壇, 2018, 24(8): 566-569.

[129]張蓉, 宋占帥, 鄒建芳.補(bǔ)陽還五湯對(duì)矽肺大鼠肺纖維化的影響及機(jī)制 [J].山東醫(yī)藥, 2019, 59(5): 9-12.

[130]楊穎溪, 柴立民, 吳甜甜, 等.補(bǔ)腎益肺消癥方對(duì)特發(fā)性肺纖維化大鼠Caspase-12信號(hào)通路關(guān)鍵分子基因和蛋白表達(dá)的影響 [J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào), 2016, 39(7): 575-579.

[131]吳甜甜, 柴立民, 楊穎溪, 等.補(bǔ)腎益肺消癥方干預(yù)肺纖維化大鼠JNK凋亡信號(hào)通路關(guān)鍵分子的表達(dá)調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的作用機(jī)制 [J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2016, 25(19): 2053-2056.

[132]柴立民, 劉涓, 王珍, 等.補(bǔ)腎益肺消癥方干預(yù)肺纖維化大鼠TGF-β信號(hào)通路的作用機(jī)制 [J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志, 2013, 19(9): 1022-1024.

[133]史穎.參麥開肺散治療肺纖維化的作用機(jī)制研究 [D].唐山: 河北聯(lián)合大學(xué), 2014.

[134]伍婷, 楚海燕, 史穎, 等.參麥開肺散對(duì)降低肺纖維化小鼠膠原生成的影響 [J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎, 2014, 3(6): 19-22.

[135]支開葉, 康永, 倪艷, 等.肺纖方干預(yù)博萊霉素致肺纖維化大鼠的實(shí)驗(yàn)研究 [J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志, 2012, 18(20): 212-216.

[136]趙蘭才, 何福金, 董小霞, 等.三參保肺顆粒對(duì)慢阻肺合并肺纖維化大鼠肺組織Ⅰ、Ⅲ型膠原及轉(zhuǎn)化生長因子β1表達(dá)的影響 [J].世界中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2010, 5(4): 305-307.

[137]楊麗, 呂曉東, 劉妍彤, 等.參龍煎劑干預(yù)肺纖維化大鼠血清IFN-γ、IL-4表達(dá)水平影響的實(shí)驗(yàn)研究 [J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊, 2017, 35(6): 1427-1430.

[138]郭海, 吉福志, 魏凱峰, 等.養(yǎng)肺活血方對(duì)平陽霉素所致肺纖維化大鼠肺部炎癥的影響 [J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志, 2012, 18(21): 179-184.

[139]楊珺超, 宋康, 魯建鋒, 等.補(bǔ)肺湯對(duì)肺纖維化大鼠肺組織TGF-β1表達(dá)影響的研究 [J].中國中醫(yī)藥科技, 2010, 17(4): 291-292.

[140]張弘, 夏永良, 楊珺超, 等.補(bǔ)肺湯對(duì)肺纖維化大鼠肺組織MMP-9、TIMP-1蛋白表達(dá)影響 [J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊, 2011, 29(12): 2673-2679.

[141]安方玉, 顏春魯, 劉永琦, 等.瀉肺湯對(duì)肺纖維化大鼠TGF-β1/Smads信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的干預(yù)研究 [J].中華中醫(yī)藥雜志, 2018, 33(6): 2641-2645.

[142]安方玉, 劉永琦, 駱亞莉, 等.瀉肺湯對(duì)肺纖維化大鼠肺組織及血清自由基代謝的影響 [J].中成藥, 2016, 38(3): 665-668.

[143]宋啟蘭, 王燕青, 王寧.十棗湯對(duì)肺纖維化大鼠血清TNF-α和TGF-β1濃度的影響 [J].中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育, 2014, 12(8): 157-159.

[144]梅曉雷.潤肺湯對(duì)肺癌患者放射性肺炎及放射性肺纖維化的影響 [J].中醫(yī)學(xué)報(bào), 2014, 29(2): 177-179.

[145]田晟, 曹文富, 張永越, 等.益氣化瘀化痰方對(duì)肺纖維化大鼠的干預(yù)作用及其機(jī)制 [J].中國應(yīng)用生理學(xué)雜志, 2019, 35(2): 101-106,144,1.

[146]張秀, 胡靜, 覃惠, 等.宣肺化瘀方對(duì)肺纖維化大鼠肺組織TGF-β1/Smad表達(dá)的影響 [J].中草藥, 2018, 49(14): 3326-3333.

[147]周劍.固本平喘湯對(duì)慢阻肺合并肺纖維化大鼠細(xì)胞外基質(zhì)影響的研究 [D].武漢: 湖北中醫(yī)藥大學(xué), 2010.

[148]殷彬, 周兆山, 胡海波, 等.小青龍湯、射干麻黃湯及其合方對(duì)哮喘模型大鼠血清IL-5及IL-13的影響 [J].山東中醫(yī)雜志, 2011, 30(5): 337-339.

[149]胡少丹, 仕麗, 孫峰, 等.助陽補(bǔ)肺除痹顆粒對(duì)肺纖維化大鼠肺組織超氧化物歧化酶活性、丙二醛含量影響的研究 [J].陜西中醫(yī), 2019, 40(6): 683-686.

[150]符策富.基于“Notch/Jagged”信號(hào)通路助陽補(bǔ)肺除痹顆粒對(duì)肺纖維化大鼠的保護(hù)作用及機(jī)制研究 [D].長春: 長春中醫(yī)藥大學(xué), 2019.

[151]張永勝, 馮一中, 曹志飛, 等.蟲草復(fù)方對(duì)博萊霉素致大鼠肺纖維化的作用及其機(jī)制 [J].中草藥, 2011, 42(9): 1766-1772.

[152]馬林納, 王瑞, 苗明三.基于數(shù)據(jù)挖掘的治療肺纖維化中藥用藥規(guī)律分析 [J].中草藥, 2020, 51(6): 1406-1411.

[153]周穎, 陳明, 柴秀娟, 等.紫杉醇脂質(zhì)體霧化吸入對(duì)大鼠肺纖維化的作用研究 [J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué), 2019, 36(17): 2149-2153.

Research progress on traditional Chinese medicine against treating pulmonary fibrosis

DING Da-li1, SHEN Xue-bin1, 2, YAO Jia-hui1, YU Li-zhen1, 2, ZHOU Meng-juan1, NIAN Si-hui1, 2

1.School of Pharmacy, Wannan Medical College, Wuhu 241002, China 2.Institute of Modern Chinese Medicine, Wannan Medical College, Wuhu 241002, China

Pulmonary fibrosis is a chronic progressive pulmonary interstitial disease that is caused by a variety of factors and eventually leads to alterations in the normal lung tissue structure of patients.Up to now, glucocorticoids and immunosuppressants are the main drugsin treatment of pulmonary fibrosis, however, they have unavoidable side effects.In recent years, there are more and more research focusing on pulmonary fibrosis and a further understanding has been gradually delineated in these days, which inspires the exploration and application of traditional Chinese medicine as therapeutic agents in treatment of pulmonary fibrosis.Traditional Chinese medicines and their effective components could downregulate the expression of pro-inflammatory factors, regulate the redox balance, induce the apoptosis of lung fibroblasts and block the pathopoiesis of fibrosis through various signaling pathways including transforming growth factor-β1 (TGF-β1)/Smad, phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/protein kinase B (PKB/Akt), nuclear factor-erythroid 2-related factor-2(Nrf2)/glutathione (GSH), exhibiting therapeutic effect on pulmonary fibrosis and could effectively attenuate the symptoms and progression of fibrosis.Research progress on traditional Chinese medicine against treating pulmonary fibrosis were summarized in this paper to provide a reference for further study of the underlying mechanisms of traditional Chinese medicine against pulmonary fibrosis and discovery of effective compounds.

traditional Chinese medicine; pulmonary fibrosis; flavonoids; phenols; terpenoids; saponins; alkaloids; Chinese herbal compound

R285

A

0253 - 2670(2021)22 - 7006 - 19

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.22.028

2021-04-15

安徽高校自然科學(xué)研究重點(diǎn)項(xiàng)目（KJ2017A258）；安徽省科技廳重點(diǎn)研究與開發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（201904a0702106）；安徽省藥學(xué)卓越人才教育培養(yǎng)計(jì)劃項(xiàng)目（2019zyrc062）

丁大力，碩士研究生，研究方向?yàn)樘烊凰幬锼幚怼el: 17729916458 E-mail: ding17729916458@163.com

通信作者：年四輝，教授，碩士生導(dǎo)師，博士，研究方向?yàn)樘烊凰幬锼幚?、中藥活性成分與質(zhì)量控制。Tel: (0553)3932129 E-mail: niansihui@126.com

[責(zé)任編輯 崔艷麗]