于天怡，朱曉芹，劉志強(qiáng)，王博龍

甘草次酸藥物代謝動力學(xué)評價及其抗肝細(xì)胞癌機(jī)制研究

于天怡1，朱曉芹1，劉志強(qiáng)2，*王博龍1

（1．宜春春學(xué)院化學(xué)與生物工程學(xué)院，江西，宜春 336000 2．鶴壁職業(yè)技術(shù)學(xué)院，河南，鶴壁 458000）

利用藥物信息學(xué)技術(shù)研究甘草次酸的藥物代謝動力學(xué)參數(shù)及抗肝細(xì)胞癌機(jī)制。在SwissADME服務(wù)器分析甘草次酸的藥動學(xué)參數(shù)，運用TCMSP、Swiss TargetPrediction、PharmMapper、GeneCards、CTD數(shù)據(jù)庫和STRING數(shù)據(jù)平臺預(yù)測和篩選甘草次酸抗肝細(xì)胞癌靶點，并構(gòu)建靶蛋白互作網(wǎng)絡(luò)，運用OmicShare及DAVID v 6.8平臺對靶點進(jìn)行GO功能富集分析和KEGG通路分析。運用AutoDuck Vina軟件對甘草次酸與核心靶點進(jìn)行分子對接，分析二者間的親和力。實驗結(jié)果顯示：甘草次酸符合類藥五原則，具有較好的胃腸吸收性。甘草次酸主要作用于HSP90AA1、CTNNB1、SRC、TNF 4個核心靶點，與TNF的親和力最大；參與細(xì)胞增殖、活性氧、類固醇激素、氧化應(yīng)激等生物過程；重點調(diào)控VEGF信號通路、TNF信號通路、癌癥通路和癌癥蛋白聚糖，能夠遏制細(xì)胞增殖、侵襲轉(zhuǎn)移，以及抗炎、抗血管生成。因此甘草次酸成藥性好，具有多靶點-多通路-多機(jī)制抗肝細(xì)胞癌活性，可作為潛在的抗肝細(xì)胞癌藥物進(jìn)一步研究。

甘草次酸；肝細(xì)胞癌；藥動學(xué)；信號通路；靶點

原發(fā)性肝癌是嚴(yán)重威脅人類健康的消化道惡性腫瘤之一，而肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是原發(fā)性肝癌中最常見的一種組織學(xué)類型，占原發(fā)性肝癌的85%～90%以上[1]。早期HCC以外科手術(shù)治療為主，但由于HCC起病隱匿、進(jìn)展快，臨床上大多數(shù)HCC患者就診時已處于晚期，無法從手術(shù)獲益，死亡率與發(fā)病率之比達(dá)到0.9:1，在我國5年生存率僅為12.1%[2-3]。索拉非尼是目前唯一被美國FDA批準(zhǔn)的晚期HCC靶向治療藥物，但臨床數(shù)據(jù)表明該藥物只能延長患者平均2～3個月的生存期[4]。因此，有必要繼續(xù)探尋抗肝細(xì)胞癌藥物。

甘草次酸（glycyrrhetinic acid，GA）是甘草中甘草酸的五環(huán)三萜烯類水解產(chǎn)物，有順式（18α）和反式（18β）2種構(gòu)型，但由于自然界中18α異構(gòu)體僅占GA天然總量的3%左右，故GA及其衍生物的開發(fā)研究仍以18β異構(gòu)體為主[5]。近年研究表明GA，尤其是18β-GA對乳腺癌、卵巢癌、肝癌等多種腫瘤具有抑制增殖及抗轉(zhuǎn)移作用，但具體機(jī)制不甚明確[6]。本研究借助多種數(shù)據(jù)庫，挖掘GA藥動學(xué)參數(shù)及其抗HCC靶點，進(jìn)行GO（Gene ontology）功能分析和京都基因與基因組百科全書（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）通路分析，篩選核心靶點與GA進(jìn)行分子對接，以期全面解析GA抗HCC的分子機(jī)制。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)庫與軟件

（1）藥物代謝動力學(xué)評價，SwissADME[7](http://www.swissadme.ch/）。（2）PubChem網(wǎng)站(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)。（3）活性成分靶點數(shù)據(jù)庫：中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺，TCMSP（http://ibts. hkbu. edu. hk/ LSP/ tcmsp. Php)；Swiss TargetPrediction（Http://www.swisstargetprediction.ch/）；反向分子對接服務(wù)器，Pharm Mapper（http://www.lilab-ecust.cn/pharmmapper/）。（4）蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫，UniProt(https://www.uniprot.org/）；PDB（http://www.rcsb.org/）。（5）疾病靶點數(shù)據(jù)庫：GeneCards(https://www.genecards.org/）；毒性與基因比較數(shù)據(jù)庫CTD(http://ctdbase.org/)。（6）蛋白質(zhì)相互作用分析平臺，STRING https://string-db.org/）。（7）生信在線分析平臺：OmicShare云平臺（http://omicshare.com/）；人類基因組注釋數(shù)據(jù)庫，DAVID 6.8（https://david.ncifcrf.gov/）。（8）網(wǎng)絡(luò)分析及作圖軟件：Cytoscape 3.6.1；Venny 2.1.0（https://bioinfogpcnb. csic. es / tools / venny / index.html）；ChemBioOffice 2014。（9）分子對接相關(guān)軟件：分子三維結(jié)構(gòu)處理軟件PyMOL；AutoDuck Vina[8]及AutoDuck Tools。

1.2 GA藥物代謝動力學(xué)評價

將GA的2D化學(xué)結(jié)構(gòu)導(dǎo)入至SwissADME服務(wù)，得到其SMILES代碼，點擊“Run”分析GA的藥代動力學(xué)參數(shù)，探討GA成藥的可能性及其胃腸吸收等藥動學(xué)參數(shù)。

1.3 GA抗HCC靶點網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

在PubChem網(wǎng)站搜索關(guān)鍵詞“glycyrrhetinic acid”，打開相應(yīng)的條目，下載其3D化合物結(jié)構(gòu)，運用ChemBioOffice 2014軟件對3D化合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行 MM2 能量最小化，保存成 mol2 格式，并將其導(dǎo)入Pharm Mapper服務(wù)器，采用藥效團(tuán)匹配法，進(jìn)行潛在靶點的預(yù)測分析，按照“Norm Fit”打分從高到低依次選前100個人類靶蛋白。再分別在TCMSP數(shù)據(jù)庫、Swiss Target Prediction平臺檢索GA的靶蛋白和靶基因，運用UniProt數(shù)據(jù)庫將上述靶蛋白統(tǒng)一為基因的形式，合并以上三個來源的靶基因作為GA靶基因。分別在GeneCards、CTD數(shù)據(jù)庫中檢索HCC相關(guān)靶基因，根據(jù)相關(guān)度分值從高到低各篩前1000個，將以上兩個數(shù)據(jù)庫獲取的HCC靶基因與GA靶基因輸入Venny 2.1.0軟件，取三者交集作為GA抗HCC的靶點，將上述靶點及GA導(dǎo)入 Cytoscape 3.6.1 軟件構(gòu)建GA-抗HCC靶點網(wǎng)絡(luò)圖。

1.4 GA抗HCC靶蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

將GA抗HCC靶點導(dǎo)入STRING平臺構(gòu)建蛋白互作網(wǎng)絡(luò)（protein-protein interaction，PPI），設(shè)置蛋白種類為“Homo sapiens”，自定義相互作用閾值“confidence=0.97”，其他參數(shù)保持默認(rèn)值。將 PPI 網(wǎng)絡(luò)導(dǎo)入Cytoscape 3.6.1軟件，利用“Network Analysis”功能計算各網(wǎng)絡(luò)節(jié)點的度值（Degree）、介數(shù)（Betweenness）及最短路徑（Closeness）等拓?fù)鋮?shù)，節(jié)點的Degree、Betweenness、Closeness越大，該節(jié)點在網(wǎng)絡(luò)中的位置就越重要。選取網(wǎng)絡(luò)中三個拓?fù)鋮?shù)均較大的靶點作為GA抗HCC的核心靶點。

1.5 GA抗HCC靶點的GO功能富集分析和KEGG通路分析

將GA抗HCC靶點輸入OmicShare和DAVID 6.8平臺，分別進(jìn)行GO功能富集分析與KEGG通路富集分析，依據(jù)P-value＜0.001和P-value＜0.01篩選GA抗HCC靶點富集的生物功能及信號通路。

1.6 GA抗HCC核心靶點的分子對接

在PDB數(shù)據(jù)庫搜索GA抗HCC 核心靶點的蛋白晶體復(fù)合物，借助PyMOL將核心靶蛋白與原配體分離，同時去除核心靶蛋白的水分子、磷酸根及多余的非活性配體。將核心靶蛋白導(dǎo)入AutoDuck Tools進(jìn)行加氫、加電荷等操作。將GA的2D化合物結(jié)構(gòu)導(dǎo)入ChemBio3D后，進(jìn)行 MM2 能量最小化優(yōu)化，以mol2的格式保存，將核心靶蛋白、原配體、GA 3D結(jié)構(gòu)統(tǒng)一設(shè)置成AutoDuck Tools可識別的pdbqt格式。設(shè)置原配體所在位點為活性口袋，進(jìn)行核心靶蛋白和GA的分子對接，對比分析原配體、GA與各核心靶蛋白的親和力。

2 結(jié)果

2.1 GA的類藥性及藥物代謝動力學(xué)評價

圖1是GA的生物利用度雷達(dá)圖，綜合考量了GA的親脂性、大小、極性、溶解度、飽和度及靈活性六個理化特性[7]，粉紅色區(qū)域代表每個特性的最佳范圍，除親脂性、溶解度稍差外，其余特性均較為理想，具體參數(shù)詳見表1，由此可見 GA符合Lipinski的類藥五原則，具有較好的成藥性及較高的胃腸吸收性。

圖1 生物利用度雷達(dá)圖

表1 GA的類藥性及藥動學(xué)評價

Table1 The drug-like properties and evaluation of pharmacokinetics of GA

參數(shù)GA標(biāo)準(zhǔn)值 分子量（MW）470.68 g/mol＜500 g/mol 氫鍵給體數(shù)量（OH+NH）2＜5 氫鍵受體數(shù)量（O+N）4＜10 脂水分配系數(shù)的對數(shù)值（MlgP）4.87-2＜MlgP＜5 可旋轉(zhuǎn)鍵的數(shù)量1≤ 10 血腦屏障否無 胃腸吸收高無 極性（TPSA）TPSA=74.60?220?2≤TPSA≤130?2 親脂性（XLOGP3）5.49?0.7≤XLOGP3≤+5.0

2.2 GA抗HCC靶點及其網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

從TCMSP、Swiss TargetPrediction及PharmMapper 得到GA靶點187個，從GeneCards、CTD 得到HCC靶點各1000個，取得三者交集后得到GA抗HCC靶點54個（圖2），將54個靶點導(dǎo)入Cytoscape 3.6.1 軟件構(gòu)建GA-抗HCC靶點網(wǎng)絡(luò)圖（圖3）。

圖2 GA-抗HCC靶點韋恩圖

三角形表示GA，圓圈表示HCC靶點

2.3 抗HCC靶蛋白PPI網(wǎng)絡(luò)

如圖4所示，每個參與互作的蛋白節(jié)點用一個圓圈表示，圓圈面積越大表示其度值越大，相互作用連線越粗代表其介數(shù)越大，圓圈周線越粗代表其最短路徑越大。PPI網(wǎng)絡(luò)中共有30個節(jié)點，40條相互作用連線，平均Degree為2.67，平均Betweenness為9.96×10-2，平均Closeness為4.53×10-1，節(jié)點的Degree、Betweenness、Closeness三個拓?fù)鋮?shù)同時在網(wǎng)絡(luò)中較大有4個核心靶點分別是HSP90AA1、CTNNB1、SRC、TNF，詳細(xì)結(jié)果見表2。

圖4 靶蛋白PPI網(wǎng)絡(luò)

表2 核心靶點及其拓?fù)鋮?shù)

Table2 Core targets and their topological parameters

TargetTarget proteinDegreeBetweennessCloseness HSP90AA1Heat shock protein HSP 90α10 3.34×10-14.69×10-1 CTNNB1 β-catenin7 3.20×10-14.42×10-1 SRCProto-oncogene tyrosine-protein kinase Src7 2.65×10-14.89×10-1 TNFTumor necrosis factor4 1.69×10-13.65×10-1

2.4 GA抗HCC靶點的GO功能富集分析

依據(jù)P-value＜0.001，選出GO條目262個，其中生物過程（Biology Process）223個，分子功能（Molecular Function）24個，及細(xì)胞組成（Cellular Componet）15個。如圖5示，生物過程主要涉及刺激反應(yīng)、生物過程調(diào)節(jié)、細(xì)胞代謝、細(xì)胞增殖等；分子功能及細(xì)胞組成主要涉及催化活性、細(xì)胞器、細(xì)胞膜、蛋白質(zhì)復(fù)合物等。進(jìn)一步富集發(fā)現(xiàn)GO條目主要聚集在對化學(xué)刺激、活性氧、類固醇激素、氧化應(yīng)激、脂質(zhì)的反應(yīng)及細(xì)胞死亡等方面（圖6）。

圖6 GA抗HCC靶點的GO富集

2.5 GA抗HCC靶點的KEGG通路分析

依據(jù)P-value＜0.01，篩得相關(guān)通路18條（表3）。圖7為通路富集氣泡圖，富集因子（Rich factor）是GA富集在通路下的靶點與該通路所有蛋白的比值，比值越大表示富集度越大。P-value取值范圍[0，1]，顏色越紅表示P- value越小，富集越明顯。點的大小表示GA富集在通路下的靶點個數(shù)，點越大表示富集靶點越多。由圖7可知，富集因子最大的是VEGF信號通路及TNF信號通路，富集靶點最多的通路是癌癥通路及癌癥蛋白聚糖。

表3 KEGG信號通路信息

Table 3 KEGG signal pathway information

KEGG通路中文名稱Count%P-Value Pathways in cancer癌癥通路2138.90 5.20×10-13 Proteoglycans in cancer癌癥蛋白聚糖1527.80 5.40×10-11 TNF signaling pathwayTNF信號通路1018.50 4.60×10-8 FoxO signaling pathwayFoxO信號通路1018.50 3.30×10-7 Hepatitis B乙型肝炎1018.50 6.40×10-7 VEGF signaling pathwayVEGF信號通路713.00 3.90×10-6 HIF-1 signaling pathwayHIF-1信號通路713.00 5.40×10-5 Estrogen signaling pathway雌激素信號通路713.00 6.50×10-5 PI3K-Akt signaling pathwayPI3K-Akt信號通路1120.40 1.30×10-4 Thyroid hormone signaling pathway甲狀腺激素信號通路713.001.50×10-4 Hepatitis C丙型肝炎713.00 3.30×10-4 ErbB signaling pathwayErbB信號通路611.10 3.50×10-4 Toll-like receptor signaling pathwayToll樣受體信號通路611.10 8.80×10-4 Ras signaling pathwayRas信號通路814.80 1.00×10-3 MAPK signaling pathwayMAPK信號通路814.80 1.90×10-3 Choline metabolism in cancer癌癥中的膽堿代謝59.30 5.60×10-3 Transcriptional misregulation in cancer癌癥中的轉(zhuǎn)錄失調(diào)611.10 6.40×10-3 mTOR signaling pathwaymTOR信號通路47.40 8.00×10-3

圖7 GA抗HCC靶點的通路富集

2.6 GA抗HCC的核心靶點分子對接

由表4可知，GA與4個核心靶蛋白的結(jié)合能均＜-5 kcal/mol，其中與腫瘤壞死因子（圖8）結(jié)合能最低（親和力最大），-9.2 kcal/mol的結(jié)合能與原配體（-9.1 kcal/mol）基本相等。表5是GA及原配體與核心靶蛋白TNF對接的氨基酸殘基，其中GA對應(yīng)的氨基酸殘基除LYS-11、ILE-58不同外，其余的均可在原配體的氨基酸殘基中找到。由于原配體是TNF的抑制劑[9]，說明GA也可能通過抑制TNF發(fā)揮抗HCC的作用。

表4 4個核心靶點分子對接結(jié)果

Table 4 Molecular docking of 4 core targets

核心靶點PDB ID原配體活性位點三維坐標(biāo)原配體結(jié)合能(kcal/mol)GA結(jié)合能(kcal/mol) TNF2AZ5307x=-9.181；y=67.363；z=20.045-9.1 -9.2 SRC4K110J9x=19.619；y=23.114；z=57.067-10.5 -8.7 HSP90AA13OW6MEXx=-2.055；y=-10.073；z=-3.403-7.3 -6.6 CTNNB16M92J8Vx=-1.528；y=38.813； z=-14.451-7.0 -5.7

表5 靶蛋白TNF氨基酸殘基

Table 5 amino acid residues of target protein TNF

靶蛋白全稱GA作用的氨基酸殘基原配體（307）作用的氨基酸殘基 Tumor necrosis factorTYR-59，TYR-151，TYR-119，SER-60，LYS-11，LEU-57，LEU-55，LEU-157，LEU-120，ILE-58，ILE-155，LY-122，GLY-121，GLN-61VAL-91，VAL-123，VAL-123，TYR-59，TYR-151，TYR-119，SER-95，SER-60，SER-133，LYS-90，LEU-94，LEU-93，LEU-57，LEU-55，LEU-157，LEU-132，LEU-120，ILE-58，ILE-155，HIS-78，GLY-122，GLY-121，GLU-135，GLN-61，ASN-92，ARG-82，ARG-131，ALA-134

圖8 腫瘤壞死因子的分子對接模型

3 討論

化學(xué)藥物治療仍是HCC治療的常用方法，大部分化療藥物為非選擇性，在殺傷患者癌細(xì)胞的同時也會產(chǎn)生毒副作用，造成患者化療不耐受[10-11]。因此，提高藥物選擇性遞送，即肝靶向給藥是HCC治療重點之一。由于肝細(xì)胞表面天然存在大量GA受體，能夠使GA與肝細(xì)胞特異性結(jié)合，從而呈現(xiàn)出良好的肝靶向性，加之GA本身的抗癌活性，故使其具有肝靶向性和抗HCC的雙重優(yōu)勢[12]。本研究通過SwissADME服務(wù)器分析GA成藥性及部分藥動學(xué)參數(shù)，發(fā)現(xiàn)其符合Lipinski的類藥五原則，成藥性及胃腸吸收性均較好，具有成為口服抗HCC藥物的潛質(zhì)。

檢索多個化合物靶點數(shù)據(jù)庫、疾病靶點數(shù)據(jù)庫，挖掘出54個GA抗HCC的靶點。借助蛋白互作篩出HSP90AA1、CTNNB1、SRC和TNF 4個核心靶點，對這四個核心靶點進(jìn)行分子對接，發(fā)現(xiàn)4個核心靶蛋白與GA的結(jié)合能均較低，表明上述四個核心靶點與GA親和力較大，可能是GA抗HCC的關(guān)鍵所在。研究顯示惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展與炎癥反應(yīng)有關(guān)，而肝癌的病理起源與肝細(xì)胞持續(xù)存在的HBV病毒等感染并誘發(fā)慢性炎癥密切相關(guān)[13]。夏麗敏等[14]發(fā)現(xiàn)TNF-α可以激活轉(zhuǎn)錄因子FoxM1（Forkhead box M1，F(xiàn)oxM1），上調(diào)FoxM1表達(dá)，從而促進(jìn)HCC細(xì)胞增殖。雷一鳴等[15]亦發(fā)現(xiàn)TNF-α通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號通路誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞自噬，從而促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖。分子對接顯示GA能夠很好地結(jié)合在TNF抑制劑位點上，說明其很可能通過抑制TNF而發(fā)揮抗HCC細(xì)胞增殖等作用。HSP90α是HSP90AA1基因編碼的分子伴侶，不僅位于細(xì)胞內(nèi)，也可分泌至細(xì)胞外甚或存在細(xì)胞表面，與腫瘤侵襲性及轉(zhuǎn)移性密切相關(guān)[16-17]。其在不同轉(zhuǎn)移潛能人肝癌細(xì)胞株及HBV相關(guān)性肝細(xì)胞癌患者血清中高表達(dá)，有可能成為肝癌治療以及侵襲轉(zhuǎn)移、預(yù)后評估的新靶點和新指征[18]。β-catenin（CTNNB1）是介導(dǎo)細(xì)胞黏附及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的多功能蛋白，閃海霞等研究發(fā)現(xiàn)β-catenin在HCC細(xì)胞的胞漿和細(xì)胞核內(nèi)聚集高表達(dá)[19]，其異常表達(dá)與HCC是否合并肝硬化、腫瘤大小、術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等具有密切聯(lián)系。而吳曉玲等[20]發(fā)現(xiàn)18β-GA能增強(qiáng)Wnt /β-catenin 信號通路的β-catenin/TCF活性，上調(diào)周期蛋白CyclinD1及促凋亡蛋白Bax的表達(dá)，下調(diào)抗凋亡蛋白Mcl-1、Bcl-2及壞死蛋白RIP3的表達(dá)，同時增強(qiáng)Caspase-3活性，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

KEGG通路富集發(fā)現(xiàn)，GA抗HCC的主要通路有癌癥通路、FoxO信號通路、HIF-1信號通路、VEGF信號通路、TNF信號通路等，其中VEGF信號通路富集度最大。VEGF信號通路是調(diào)控腫瘤血管生成的關(guān)鍵通路，當(dāng)HCC迅速生長時，需要大量的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)，此時腫瘤血管生成不能滿足HCC生長需要，從而形成缺氧微環(huán)境[21]。而缺氧微環(huán)境能增強(qiáng)缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia inducible factor-1, HIF-1）表達(dá)，其同分異構(gòu)體HIF-1α和HIF-1β二聚化后形成轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合到VEGF基因，誘導(dǎo)VEGF轉(zhuǎn)錄和翻譯，活化的VEGF結(jié)合到VEGFR-1和VEGFR-2，激活多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促使細(xì)胞增殖、遷移，以及形成新生血管[22-23]，下調(diào)VEGF表達(dá)，明顯抑制HCC細(xì)胞的增殖[24]，說明VEGF信號通路抑制劑可以治療HCC，目前臨床廣泛應(yīng)用的晚期肝癌靶向藥物索拉非尼也正是基于阻斷VEGFR而發(fā)揮作用[25]。曠鵬昊[26]通過建立小鼠原位肝癌模型發(fā)現(xiàn)GA能夠減少血管生成，結(jié)合本研究的GA靶點富集結(jié)果，可以推測GA很可能主要阻斷VEGF信號通路，兼顧HIF-1信號通路調(diào)節(jié)，從而抑制血管生成，發(fā)揮抗HCC效應(yīng)。

總之，本研究借助藥動學(xué)評價及生物信息學(xué)相關(guān)技術(shù)與方法，系統(tǒng)研究了GA成藥性以及抗HCC的靶點、生物過程和信號通路，全面揭示了GA多靶點、多通路、多機(jī)制抗HCC的藥理機(jī)制。

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EVALUATION OF PHARMACOKINETICS AND MECHANISM OF ANTI-HEPATOCELLULAR CARCINOMA OF GLYCYRRHETINIC ACID

YU Tian-yi1, ZHU Xiao-qin1, LIU Zhi-qiang2,*WANG Bo-long1

（1. School of Chemical and Biological Engineering, Yichun University, Yichun, Jiangxi, 336000, China；2. Hebi Vocational and Technical College, Hebi, Henan, 458000, China）

To study the pharmacokinetic parameters and its mechanism of anti-hepatocellular carcinoma of glycyrrhetinic acid by using drug information technology. SwissADME server was used to analyze the pharmacokinetic parameters of glycyrrhetinic acid. TCMSP, Swiss TargetPrediction, PharmMapper, GeneCards, CTD databases and STRING platform predicted and screened the targets of glycyrrhetinic acid-anti-hepatocellular carcinoma and constructed protein-protein interaction network. OmicShare and DAVID v 6.8 platforms were used for GO functional enrichment analysis and KEGG pathway analysis. AutoDuck Vina software was used for molecular docking to analyze the affinity between glycyrrhetinic acid and the core targets. Glycyrrhetinic acid conforms to the five principles of pharmacoids and has good gastrointestinal absorption. Glycyrrhetinic acid mainly acts on four core targets of HSP90AA1, CTNNB1, SRC and TNF, has the highest affinity with TNF; it takes part in cell proliferation, reactive oxygen species, steroid hormones, oxidative stress and other biological processes, mainly regulates VEGF and TNF signaling pathways, cancer pathways and proteoglycans, which can inhibit cell proliferation, invasion and metastasis, as well as anti-inflammatory and anti-angiogenesis. Glycyrrhetinic acid is an ideal drug with multi-target- multi-pathway-multi-mechanism activities against hepatocellular carcinoma, which can be further studied as a potential anti-hepatocellular carcinoma drug.

glycyrrhetinic acid; hepatocellular carcinoma; pharmacokinetic; signal pathway; target

R285.5

A

10.3669/j.issn.1674-8085.2021.05.007

1674-8085（2021）05-0028-07

2021-02-21；

2021-06-17

江西省教育廳科技計劃項目(GJJ12596)

于天怡(1997-），女，內(nèi)蒙古赤峰人，碩士生，主要從事藥理、藥物化學(xué)和臨床藥學(xué)研究(E-mail:1203971081@qq.com)；

朱曉芹(1993-），女，四川筠連人，碩士生，主要從事藥理、藥物化學(xué)和臨床藥學(xué)研究(E-mail:1468448165@qq.com)；

劉志強(qiáng)(1993-)，男，河南鶴壁人，助教，主要從事藥物化學(xué)、天然產(chǎn)物研究與開發(fā)(e-mail:626814166@qq.com)；

*王博龍(1977-），男，陜西扶風(fēng)人，副教授，博士，碩士生導(dǎo)師，主要從事藥物化學(xué)臨床前藥理研究及臨床有效性與安全性評價的研究(E-mail:wblong77@126.com).