王瀟雨

北京時(shí)間10月4日，2021年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了兩位美國(guó)科學(xué)家——戴維·朱利葉斯和阿代姆·帕塔博蒂安，他們因發(fā)現(xiàn)溫度和觸覺(jué)感受器而獲獎(jiǎng)。這可能為開(kāi)發(fā)新型非阿片類(lèi)止痛藥鋪平了道路。

用辣椒和薄荷揭開(kāi)未解之謎

我們每個(gè)人都能感受到陽(yáng)光的溫暖、晨霧的清爽、晚風(fēng)的吹拂以及腳下的落葉，這種對(duì)溫度與觸覺(jué)的感知是人類(lèi)維持生命、減少傷害的重要能力。這種本體感覺(jué)讓我們的身體與外界相連。那么，發(fā)揮這種“連接作用”的物質(zhì)基礎(chǔ)是什么？它們是如何工作的呢？

北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)學(xué)院解剖與組胚學(xué)系主任馬超教授介紹：“吃辣椒會(huì)讓人覺(jué)得灼熱，是因?yàn)門(mén)RPV1通道被辣椒素激活發(fā)出了電信號(hào)，通過(guò)神經(jīng)系統(tǒng)向大腦傳遞熱和痛的感覺(jué)。同樣的，吃薄荷會(huì)讓人覺(jué)得清涼，這是TRPM8通道在發(fā)揮作用。再比如，人們?cè)趽肀r(shí)會(huì)感受到壓力，這也是機(jī)械力激活PIEZO通道的結(jié)果。”而這些有趣的發(fā)現(xiàn)，在朱利葉斯和帕塔博蒂安的研究開(kāi)展之前，一度是關(guān)鍵的缺失環(huán)節(jié)。盡管人們找到了與視覺(jué)、嗅覺(jué)相關(guān)的分子受體，但溫度和觸覺(jué)是如何在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)轉(zhuǎn)化為電信號(hào)的，一直是未解之謎。

朱利葉斯通過(guò)分析辣椒素使人產(chǎn)生灼熱感而取得重大進(jìn)展。朱利葉斯創(chuàng)建了一個(gè)由數(shù)百萬(wàn)個(gè)DNA（脫氧核糖核酸）片段組成的基因庫(kù)，這些DNA片段與能對(duì)疼痛、熱和觸碰做出反應(yīng)的感覺(jué)神經(jīng)元中表達(dá)的基因相對(duì)應(yīng)。朱利葉斯希望從中找到一個(gè)受體基因。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期探索，1997年，朱利葉斯率先在感受疼痛的神經(jīng)元上，找到辣椒素的特異性受體分子TRPV1。他發(fā)現(xiàn)，這一受體可以被辣椒素或43℃以上的高溫激活，產(chǎn)生電信號(hào)，電信號(hào)沿神經(jīng)系統(tǒng)上傳至大腦，再被大腦解讀為“疼痛感”。在此基礎(chǔ)上，朱利葉斯和帕塔博蒂安分別使用化學(xué)物質(zhì)薄荷醇，識(shí)別出TRPM8，這是一種會(huì)被寒冷激活的受體。而這兩種受體都是TRP通道的重要“成員”。同時(shí)，TRP通道在溫度感知中的功能也得到了進(jìn)一步證實(shí)。后來(lái)，科學(xué)界還發(fā)現(xiàn)TRP通道家族更多的成員，包括“芥末感受器”TRPA1、會(huì)被百里香等香料激活的TRPA3等。

同樣是經(jīng)過(guò)大量研究，帕塔博蒂安和同事鑒定了72個(gè)候選基因，并從中找到了關(guān)鍵受力敏感基因，在此基礎(chǔ)上鑒定出可以被機(jī)械力激活的離子通道，命名為PIEZO1。PIEZO這個(gè)詞來(lái)源于希臘語(yǔ)中的“壓力”。接著，他們又找到了第二個(gè)離子通道PIE2O2。后來(lái)，帕塔博蒂安團(tuán)隊(duì)和其他科學(xué)家證明了PIE2O2離子通道對(duì)觸覺(jué)至關(guān)重要，同時(shí)在身體位置和運(yùn)動(dòng)感知方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。在進(jìn)一步的研究中，PIEZO1和PIE2O2通道被證明可以調(diào)節(jié)其他重要的生理過(guò)程，包括血壓、呼吸和膀胱控制。

“TRPV1、TRPM8和PIEZO1、PIE2O2等通道的突破性發(fā)現(xiàn)，讓人們了解了熱、冷和機(jī)械力如何觸發(fā)神經(jīng)沖動(dòng)，使我們感知和適應(yīng)周?chē)氖澜纭！瘪R超說(shuō)。

讓疼痛和瘙癢治療更精準(zhǔn)

值得關(guān)注的是，TRPV1通道與炎癥相關(guān)的疼痛敏感反應(yīng)有關(guān)，為治療疼痛開(kāi)辟了新的潛在途徑。

北京協(xié)和醫(yī)院麻醉科主任黃宇光教授介紹：“炎性疼痛、神經(jīng)病理學(xué)疼痛、術(shù)后疼痛以及慢性疼痛等，影響著廣大患者的生活質(zhì)量，至今我們對(duì)疼痛機(jī)制仍有諸多未知?！北热?，糖尿病引起的外周神經(jīng)病變，進(jìn)展嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致末梢神經(jīng)和組織的干性壞死，這種疼痛非常劇烈，我們有哪些新療法？再比如，帶狀皰疹也屬于神經(jīng)病理性疼痛，患病人數(shù)不少，發(fā)作起來(lái)疼痛難忍。現(xiàn)在對(duì)這些疼痛，臨床上倡導(dǎo)多種藥物、多種作用機(jī)制、多種給藥途徑的所謂“多模式鎮(zhèn)痛”，事實(shí)上也是現(xiàn)有疼痛醫(yī)療的無(wú)奈之舉。我們是否可以針對(duì)特異的受體和功能蛋白，或是相應(yīng)的TRP離子通道，去開(kāi)發(fā)相對(duì)應(yīng)的靶向藥物？可以預(yù)見(jiàn)，未來(lái)治療的思路將更加準(zhǔn)確，更有針對(duì)性。

人體是特別復(fù)雜的整體，而對(duì)人類(lèi)的基本功能的認(rèn)知和研究顯得十分重要。

“目前臨床使用的鎮(zhèn)痛藥物有很多副作用，還有一些難以緩解的神經(jīng)病理性疼痛等，都是鎮(zhèn)痛領(lǐng)域研究的重點(diǎn)?！瘪R超從事慢性疼痛與瘙癢的基礎(chǔ)研究已有20余年，他通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，瘙癢也和TRPV1通道密切相關(guān)，“就是說(shuō)TRPV1也參與癢覺(jué)的發(fā)生，可能成為治療瘙癢癥的靶點(diǎn)。另外，云南、貴州、四川等省份的人們喜歡吃辣的東西祛除風(fēng)濕，而已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)，辣椒素等成分還能在一定程度上調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。這些民間傳統(tǒng)的食療方法，也是可以探索的方向?！?/p>

“人體有四大生命體征：血壓、脈搏、呼吸、體溫。今年諾貝爾獎(jiǎng)得主深入研究并闡明人類(lèi)的生理過(guò)程，是對(duì)人體的最基本認(rèn)識(shí)。他們解決了生命體征中的一些源頭問(wèn)題，回答的是人類(lèi)最基本內(nèi)在感覺(jué)和調(diào)節(jié)的問(wèn)題，描述了每個(gè)人都會(huì)經(jīng)歷的生理過(guò)程?！秉S宇光說(shuō)，“獲獎(jiǎng)?wù)咄ㄟ^(guò)研究發(fā)現(xiàn)，缺乏TRPV1的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物會(huì)失去對(duì)熱和辣椒素的敏感性。而人們感知溫度、疼痛和壓力的變化，都是在面對(duì)自然環(huán)境時(shí)進(jìn)行自我保護(hù)并賴以生存的基本能力?！?/p>

黃宇光同時(shí)表示：“人體是特別復(fù)雜的整體，而對(duì)人類(lèi)的基本功能的認(rèn)知和研究顯得十分重要?，F(xiàn)在的臨床醫(yī)學(xué)當(dāng)中，有很多的問(wèn)題尚待解決，只是因?yàn)槲覀冊(cè)趯?duì)人體的最基本問(wèn)題的研究中同樣存在著很多未知。從兩位獲獎(jiǎng)?wù)呱砩?，我們看到科研?chuàng)新不是一蹴而就的，而是要心懷敬畏之心去發(fā)現(xiàn)、去探索?！?/p>