吳徐璐，陳煒越，鄭麗云，方世記，吳發(fā)宗，趙中偉，涂建飛，陳敏江，紀(jì)建松

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第五醫(yī)院，浙江 麗水 323000，1.浙江省影像診斷與介入微創(chuàng)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；2.介入診療中心）

原發(fā)性肝癌（primary liver cancer，PLC）是最常見的肝臟惡性腫瘤，根據(jù)CA雜志公布的最新數(shù)據(jù)，全球范圍內(nèi)肝癌每年新發(fā)病例91萬，死亡人數(shù)超過83 萬，病死率已上升至第三位[1]。外科手術(shù)仍是早期肝癌的根治性治療手段，但由于肝癌發(fā)病隱匿、發(fā)展迅速、惡性程度高等特點(diǎn)，超過70%的患者確診時已處于中晚期，失去了最佳的外科手術(shù)時機(jī)[2]。以經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞術(shù)為基礎(chǔ)的介入綜合治療已是中晚期肝癌重要治療方案，顯著延長了患者的生存時間，但單一傳統(tǒng)TACE的腫瘤反應(yīng)率僅52%，且反復(fù)TACE術(shù)后腫瘤反應(yīng)性呈逐步下降趨勢[3]。研究表明索拉非尼有利于延長TACE抵抗肝癌患者的腫瘤無進(jìn)展時間和生存時間[4-5]，但單一索拉非尼治療后易于耐藥[6]。索拉非尼聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）能使患者的生存時間延長至28.6 個月，明顯優(yōu)于單一索拉非尼治療[7]。然而，對于TACE抵抗的中晚期肝癌患者，索拉非尼聯(lián)合ICIs的療效及安全性仍需進(jìn)一步確證?；诖?，本研究旨在探索拉非尼聯(lián)合ICIs治療TACE抵抗中晚期肝癌患者的療效及安全性。

1 資料和方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第五醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)同意，回顧性收集2017 年1 月至2021 年3 月我院TACE抵抗的中晚期肝癌患者。TACE失敗/抵抗概念（TACE failure/refractoriness）由日本肝病協(xié)會提出并修訂，是指中晚期肝癌患者接受連續(xù)2 次及以上TACE治療后，即使更換了化療藥物或者再次評估腫瘤供血動脈，病灶存活癌組織超過50%、出現(xiàn)新發(fā)病灶或者腫瘤指標(biāo)持續(xù)升高的狀態(tài)[8]。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）接受TACE治療后發(fā)生TACE抵抗的中晚期肝癌患者；（2）BCLC分期為B、C期。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往除了TACE治療外，接受靶向藥物、免疫檢查點(diǎn)抑制劑及其他介入治療；（2）Child-Pugh分級為C級；（3）無隨訪資料。在研究期間，本中心共有687 例肝癌患者接受了1 532 次TACE手術(shù)治療，其中282例發(fā)生了TACE抵抗，經(jīng)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，共納入54 例TACE抵抗中晚期肝癌患者，其中男46例，女8例，年齡28～82歲，平均（56.1±11.8）歲。根據(jù)患者治療不同，分為對照組和聯(lián)合組，對照組為TACE抵抗后予單一索拉非尼治療的患者（n=33），聯(lián)合組為TACE抵抗后予索拉非尼聯(lián)合ICIs治療的患者（n=21）。

1.2 方法

1.2.1 TACE治療：采用Seldinger法經(jīng)股動脈將RH導(dǎo)管置入肝總動脈開口處，DSA造影顯示病變部位后，使用微導(dǎo)管超選至腫瘤供血動脈，腔內(nèi)灌注奧沙利鉑和5-FU。DSA監(jiān)測下，將適量的液化碘化油與表柔比星混合乳劑注入腫瘤病灶內(nèi)，待碘油充分沉積后，再次DSA造影，評估栓塞效果。

1.2.2 索拉非尼聯(lián)合ICIs治療：對照組患者在出現(xiàn)TACE抵抗后予口服索拉非尼400 mg，每日兩次治療；聯(lián)合組患者除索拉非尼，方案同前，同時予卡瑞麗珠單抗200 mg靜滴，信迪利單抗注射液或納武利尤單抗200 mg靜脈滴注治療，每21天為一個周期。

1.2.3 隨訪方案：所有患者治療后每1～2個月內(nèi)復(fù)查肝臟MRI，隨后視患者病情決定隨訪時間，若療效評價為進(jìn)展，經(jīng)MDT多學(xué)科討論后是否更改治療方案；若病情穩(wěn)定后每2～3 個月復(fù)查一次，直至出現(xiàn)病灶進(jìn)展或患者死亡，記錄患者無進(jìn)展生存時間（progression free survival，PFS），即自首次服用索拉非尼或者聯(lián)合ICIs藥物治療，至腫瘤進(jìn)展和出現(xiàn)新發(fā)病灶的時間，PFS為本研究的主要終點(diǎn)事件。隨訪截止日期為2021年3月，隨訪時間為1.3～38.0個月。

1.2.4 療效評價：根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評價療效。（1）完全緩解（complete response，CR），所有靶病灶中腫瘤內(nèi)動脈增強(qiáng)消失或者完全失活；（2）部分緩解（partial response，PR），腫瘤存活殘癌組織（所有靶病灶或增強(qiáng)病變的直徑之和）至少減少30%；（3）疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）：腫瘤存活殘癌組織增加至少20%，或出現(xiàn)新病灶；（4）疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：腫瘤變化介于PD與PR之間。治療有效為CR+PR。

1.2.5 不良反應(yīng)評價：常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)5.0版，于治療后1周、1月、3月評價患者接受單一索拉非尼或者聯(lián)合ICIs治療后的不良反應(yīng)。本研究規(guī)定不良反應(yīng)大于2 級以上表示出現(xiàn)治療后不良反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)數(shù)、等級資料用百分比表示，經(jīng)χ2或秩和檢驗(yàn)分析，Kaplan-Meier方法進(jìn)行生存分析，Log-Rank檢驗(yàn)比較兩組無進(jìn)展生存時間（progression free survival，PFS）中位值的差異，Cox回歸分析法分析影響患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般臨床特征的比較

兩組患者治療前在性別、年齡、美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力評分、HBV、肝硬化、Child-Pugh分級、BCLC分期、AFP、ALT、腫瘤最大徑、腫瘤數(shù)量、門靜脈癌栓、轉(zhuǎn)移、外科手術(shù)、TACE次數(shù)等一般臨床資料的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般臨床特征的比較[例（%）]

2.2 療效分析

兩組患者總的隨訪中位時間為10.5個月，95%CI8.0～15.0 個月；其中對照組中位隨訪時間為8.0 個月，95%CI5.6～12.5 個月，聯(lián)合組中位隨訪時間14.5個月，95%CI10.0～20.0個月，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。隨訪期間聯(lián)合組的腫瘤反應(yīng)性明顯優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=4.164，P=0.041）。見表2。

表2 兩組患者療效比較[例（%）]

2.3 腫瘤無進(jìn)展生存時間及危險(xiǎn)因素分析

與對照組比較，聯(lián)合組的中位PFS明顯延長[（HR6.8個月，95%CI4.01～9.58個月）vs（HR13.5個月，95%CI11.42～15.57個月）]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.70，P=0.010）。對所有患者分析比較，單因素分析顯示Child-Pugh分級、BCLC分期、AFP、腫瘤最大徑、治療方式影響患者的PFS；多因素分析顯示Child-Pugh B級（HR2.202，95%CI1.059～4.581，P=0.035）、BCLC C期（HR4.077，95%CI1.902～8.742，P＜0.001）、AFP≥400 ng/mL（HR5.728，95%CI2.227～14.729，P＜0.001）是TACE抵抗肝癌患者PFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，索拉非尼聯(lián)合ICIs（HR0.180，95%CI0.082～0.392，P＜0.001）是患者的保護(hù)因素。生存分析顯示Child-Pugh B級、BCLC C期和AFP≥400 ng/mL的肝癌患者PFS明顯縮短（圖1～3），而接受索拉非尼聯(lián)合ICIs治療的患者PFS延長（圖4）。

圖1 Child-Pugh分級A級與B級患者的PFS

圖2 BCLC分期B期與C期患者的PFS

圖3 AFP<400 ng/mL與≥400 ng/mL患者的PFS

圖4 聯(lián)合組與對照組患者的PFS

2.4 不良反應(yīng)分析

兩組患者均無藥物相關(guān)性死亡時間發(fā)生，對照組和聯(lián)合組分別有5例和3例患者因藥物不良反應(yīng)停藥，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組患者治療后均出現(xiàn)腹痛、發(fā)熱、惡心嘔吐、乏力、食欲減退等非特異性不良反應(yīng)及皮膚瘙癢、手足反應(yīng)等索拉非尼相關(guān)并發(fā)癥，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組高膽紅素血癥、蛋白尿、甲狀腺功能減退、肝功能損害等不良反應(yīng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但聯(lián)合組并發(fā)皮炎、腹瀉的病例明顯多于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。以上不良反應(yīng)經(jīng)休息、對癥治療或者停藥后癥狀均可緩解。

3 討論

臨床上，TACE 抵抗的發(fā)病率高達(dá)37.0%～49.3%[9]，對于這類中晚期肝癌患者，反復(fù)多次TACE治療不僅不能增加治療效果，反而增加肝臟功能負(fù)擔(dān)，增加肝功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)；及時、早期采用系統(tǒng)治療，有助于改善TACE抵抗患者的預(yù)后[10]。多項(xiàng)研究表明索拉非尼有助于改善TACE抵抗中晚期肝癌患者療效，但索拉非尼易于耐藥顯著影響了TACE抵抗中晚期肝癌患者的預(yù)后[11-12]。

表3 兩組患者不良反應(yīng)比較[例（%）]

研究表明抗血管藥物聯(lián)合免疫治療能發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用，其機(jī)制在于抗血管生成藥物能誘發(fā)腫瘤免疫應(yīng)答，增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制療效[13]；而ICIs改善腫瘤微環(huán)境中免疫抑制環(huán)境，有利于改善抗血管藥物的抗腫瘤作用[14]。臨床上，分子靶向藥物聯(lián)合ICIs治療的治療方案能使中晚期肝癌患者的客觀緩解率達(dá)到48%[15]。KEYNOTE-224研究結(jié)果也表明帕博利珠單抗能使索拉非尼耐藥患者的腫瘤無進(jìn)展時間延長了4.9個月，生存時間延長了12.9個月[16]。本研究中，與對照組相比，聯(lián)合組的腫瘤反應(yīng)性明顯增加，且腫瘤無進(jìn)展時間延長，這說明了ICIs有利于提高索拉非尼治療TACE抵抗中晚期肝癌的療效。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)Child-Pugh B級、BCLC C期、AFP ≥400 ng/mL是TACE抵抗肝癌患者PFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而聯(lián)合治療方式是患者的保護(hù)因素，再一次證實(shí)了索拉非尼聯(lián)合ICIs能夠顯著延長患者的PFS。

安全性分析上，本研究發(fā)現(xiàn)兩組患者非特異性并發(fā)癥、索拉非尼相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，ICIs相關(guān)并發(fā)癥中，聯(lián)合組并發(fā)高膽紅素血癥、蛋白尿、甲狀腺功能減退、肝功能損害的病例數(shù)均較對照組增加，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。聯(lián)合組并發(fā)皮炎、腹瀉、肌肉疼痛的發(fā)生率明顯增加，均屬于ICIs相關(guān)并發(fā)癥，治療過程中無藥物相關(guān)死亡事件發(fā)生。

但本研究仍存在以下不足：（1）由于多數(shù)患者腫瘤進(jìn)展后治療方案不一致，無法完整隨訪，使得本研究中缺少總體生存時間的數(shù)據(jù)，該方案的總體生存時間仍需開展臨床病例對照研究加以驗(yàn)證。（2）本研究為小樣本、單中心、回顧性研究。（3）存在一定的選擇偏倚，例如早期ICIs未納入醫(yī)保，經(jīng)濟(jì)條件差的患者無法承擔(dān)ICIs的費(fèi)用，而只能選擇單一索拉非尼治療。（4）隨訪時間相對較短，在后續(xù)研究中將繼續(xù)延長隨訪時間。

綜上所述，索拉非尼聯(lián)合ICIs治療提高TACE抵抗中晚期肝癌的腫瘤反應(yīng)性，延長患者的腫瘤無進(jìn)展時間，是一種有效、安全的治療方案。