徐永紅 丁 玲

(燕山大學(xué)電氣工程學(xué)院，河北 秦皇島 066004)

引言

擴散磁共振成像(diffusion magnetic resonance imaging, dMRI)技術(shù)由常規(guī)磁共振成像發(fā)展而來，在過去的20年中，已經(jīng)成為神經(jīng)成像研究中必不可少的工具[1]。在微觀環(huán)境下，dMRI對水分子的擴散運動十分敏感，因此可以作為組織微結(jié)構(gòu)的探針，在微米尺度上測量組織結(jié)構(gòu)，或以非侵入方式研究組織微結(jié)構(gòu)與腦功能連接，得到關(guān)于細(xì)胞完整性和組織微結(jié)構(gòu)的信息[2]。作為擴散磁共振成像的實現(xiàn)方式之一，擴散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)是用來評估生物組織結(jié)構(gòu)完整性最簡單、最常用的模型[3]。DTI模型用平均擴散系數(shù)(mean diffusivity，MD)和各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)等指標(biāo)反映白質(zhì)組織特性，但缺乏特異性描述，也無法描述多個纖維交叉、彎曲等復(fù)雜環(huán)境下的結(jié)構(gòu)特征。目前已提出了很多方案避免上述DTI模型的限制，包括直接對DTI進(jìn)行擴展[4-6]、擴散方向變換[7]、擴散譜成像(diffusion spectrum imaging，DSI)[8]、基于Q空間球面的成像方法[9-10]、球面反卷積(spherical deconvolution，SD)[11-13]等，這些技術(shù)可獲取體素中纖維族的方向，卻無法提供組織微結(jié)構(gòu)相關(guān)信息。

傳統(tǒng)組織學(xué)是通過解剖來獲取亞微米級的組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)信息，擴散磁共振圖像則是顯示毫米級的平均信息，是體素內(nèi)組織結(jié)構(gòu)的統(tǒng)計描述。dMRI作為組織微結(jié)構(gòu)的探針包括兩步：第一步是利用給定組織結(jié)構(gòu)來預(yù)測信號的正向問題，第二步是解決用給定測量信號計算微結(jié)構(gòu)特征的逆問題[14]。解決逆問題的難點在于樣本的磁共振信號已經(jīng)被平均化，有關(guān)特定細(xì)胞屬性的信息大量丟失。因此，微結(jié)構(gòu)成像的首要任務(wù)是：認(rèn)識到哪些微觀結(jié)構(gòu)的特性在這種平均情況下仍然存在，結(jié)合組織結(jié)構(gòu)建立數(shù)學(xué)模型，將模型擬合到MR信號的測量值上，以估計組織微結(jié)構(gòu)特征。目前，組織學(xué)上的許多工作都是在相對廣泛的組織范圍內(nèi)探索更多的統(tǒng)計變化，例如：白質(zhì)通路中軸突的密度和直徑分布決定了它的信息承載能力；細(xì)胞的不同密度、形狀和構(gòu)型可以區(qū)分不同類型的腦腫瘤；大量蛋白質(zhì)沉積是阿爾茨海默癥的標(biāo)志，而上述應(yīng)用中微結(jié)構(gòu)成像技術(shù)則顯現(xiàn)其特有優(yōu)勢[15]。

目前，微結(jié)構(gòu)成像是擴散磁共振成像技術(shù)發(fā)展與臨床研究的熱門領(lǐng)域，虛擬組織學(xué)在臨床應(yīng)用上顯現(xiàn)出巨大潛力。圖1所示為1985—2019年擴散磁共振微結(jié)構(gòu)成像領(lǐng)域文獻(xiàn)數(shù)量隨時間增長的曲線，當(dāng)前文獻(xiàn)增長正處于指數(shù)增長階段。

圖1 1985-2019年微結(jié)構(gòu)成像文獻(xiàn)數(shù)量的增長Fig.1 The relationship between number of documents and the time from 1985 to 2019

筆者從微觀結(jié)構(gòu)與宏觀信號關(guān)系出發(fā)，概述擴散磁共振成像原理；隨后介紹微結(jié)構(gòu)成像的經(jīng)典模型和最新進(jìn)展，主要集中在多隔室模型和深度學(xué)習(xí)算法的應(yīng)用上；最后對微結(jié)構(gòu)成像技術(shù)發(fā)展趨勢進(jìn)行展望。

1 擴散磁共振成像原理

由于擴散過程受環(huán)境幾何結(jié)構(gòu)影響，因此磁共振可用于無創(chuàng)地探測環(huán)境結(jié)構(gòu)。在生物組織中，影響擴散的邊界長度往往很小，導(dǎo)致常規(guī)磁共振成像技術(shù)無法解決。擴散磁共振成像技術(shù)在常規(guī)MRI基礎(chǔ)上發(fā)展而來, 目前已成為研究組織微結(jié)構(gòu)最有前景的方法之一。

1.1 水分子的擴散特性

自然界物質(zhì)中的分子不停地進(jìn)行布朗運動，即擴散。從本質(zhì)上擴散可以看作是一個統(tǒng)計過程：在成像體素中宏觀觀察到大量粒子位移的系統(tǒng)平均值。單個粒子被描述為自旋位移概率密度函數(shù)P(rt|r0,t)，表示在經(jīng)過時間t后，在rt位置發(fā)現(xiàn)初始位置r0的自旋的概率。體素中包含大量自旋，用位移密度函數(shù)P(r,t)表示時間t內(nèi)的粒子位移r=rt-r0的概率。

組織的微觀結(jié)構(gòu)決定粒子的移動，從而確定粒子位移的概率密度函數(shù)P(r,t)。相反，概率密度函數(shù)的特征也可以反映組織的微觀結(jié)構(gòu)。擴散磁共振成像的目的是檢測不同組織中水分子擴散位移的概率密度函數(shù)，在較長的擴散時間下測量獲取隔室尺寸；反之，則提供有關(guān)分子運動的信息，即擴散系數(shù)。

1.2 擴散與磁共振成像

原子核的進(jìn)動磁化在磁體孔周圍的線圈中產(chǎn)生感應(yīng)電流，由此能夠及時監(jiān)控磁化強度m(r,t)的變化。Bloch-Torrey方程從微觀上準(zhǔn)確描述磁化強度的變化[16]，在復(fù)雜生物組織中，忽略微觀各向異性后可將Bloch-Torrey方程簡化為

(1)

式中，m(r,t)是磁化強度，2是描述各向同性擴散的拉普拉斯算子，由此測量到的體素內(nèi)宏觀信號可表示為

(2)

在不均勻磁場Bz(r,t)中擴散時，每個原子核相位φ沿運動軌跡R(t)對位置有關(guān)的拉莫爾頻率γBz(r,t)積分得到

(3)

早在1950年，Hahn就提出梯度磁場中粒子隨機運動出現(xiàn)相位滯后效應(yīng)[17]；之后，Stejskal和Tanner引入梯度脈沖自旋回波序列(pulsed gradient spin echo, PGSE)，將MR信號與介質(zhì)中自旋擴散關(guān)系簡化[18]。具體是在常規(guī)磁共振成像的自旋回波序列180°脈沖的兩側(cè)，加入一對大小方向均相同的擴散敏感梯度脈沖(見圖2)，其中：第一個梯度脈沖引起所有質(zhì)子自旋，從而引起相位變化；第二個梯度脈沖使相位重聚，但此時相位分散不能完全重聚，從而導(dǎo)致信號衰減。

圖2 梯度脈沖自旋回波序列原理Fig.2 Principle of pulsed gradient spin echo

擴散在兩個梯度脈沖之間自旋位移r=rt-r0產(chǎn)生凈相位變化，有

Δφ=φΔ-φ0=γδG(rΔ-r0)=qr

(4)

為了方便描述體素內(nèi)分子多方向空間擴散情況，將擴散梯度磁場的參數(shù)進(jìn)行組合并稱為q，有

q=γδG

(5)

式中，γ是磁旋比，G和δ分別為擴散梯度脈沖的強度和持續(xù)時間。

由于處理MR信號衰減E(q)比處理MR信號本身更容易，所以一般采用信號衰減。宏觀MR信號衰減可通過樣本中所有自旋信號求和獲得，有

(6)

當(dāng)N→ ∞，信號衰減總和可表示為整體自旋概率密度的積分，即

(7)

該方案最初由Stejskal提出，通過傅里葉變換，將擴散衰減信號E(q)與平均位移概率密度相聯(lián)系。對式(7)進(jìn)行傅里葉變換求逆，獲得平均位移概率密度函數(shù)P，重建概率密度函數(shù)獲取位移的“Q空間圖像”。

此外，磁共振成像縱向弛豫時間T1和橫向弛豫時間T2直接受局部生物物理結(jié)構(gòu)和生物化學(xué)環(huán)境的影響，對腦組織微結(jié)構(gòu)完整性的變化敏感。特別地，在給定的組織隔室中有更多的水時，該隔室體現(xiàn)為較長的T1時間，在T1加權(quán)圖像上呈現(xiàn)較低的信號。

1.3 生物組織中的擴散

E(q)=e-q2D(Δ-(δ/3))=e-bD

(8)

式中，擴散系數(shù)D是自旋在擴散介質(zhì)的屬性。

上述方程將脈沖持續(xù)時間的影響合并到信號中，由此定義自由擴散梯度因子b值，即

b=q2(Δ-(δ/3))=(γδG)2(Δ-(δ/3))

(9)

式中，b值表示擴散加權(quán)強度，是概括所施加擴散梯度和擴散時間的組合效應(yīng)參數(shù)。

目前，已有各種方法模擬生物系統(tǒng)中的擴散，每種方法都有不同的假設(shè)和復(fù)雜度。最簡單的模型是假設(shè)自由擴散，以單一擴散系數(shù)為特征。由于測得的擴散系數(shù)D與擴散時間及組織樣本相關(guān)，故引入表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient, ADC)。特別是急性缺血性卒中成像，在缺血開始后的幾分鐘內(nèi)ADC明顯減少，其他成像方法則在幾個小時后才能觀察到。迄今為止，這仍是大腦 dMRI最常見的臨床應(yīng)用之一。

擴散張量模型是ADC模型的簡單擴展，對擴散的各向異性建模，并從中提取描述組織微觀結(jié)構(gòu)的指標(biāo)。常用指標(biāo)FA被廣泛用于神經(jīng)疾病和精神疾病研究中，已經(jīng)成為臨床研究中最常用的指標(biāo)之一。但FA難以解釋各向異性發(fā)生的變化，因為不同的原因(如髓鞘質(zhì)減少、軸突變性等)都可能導(dǎo)致FA發(fā)生相同的改變。此外，大腦中存在多種纖維結(jié)構(gòu)(如交叉纖維、扇形纖維等)，圖3為纖維結(jié)構(gòu)示意，DTI則無法描述這些復(fù)雜纖維中的擴散。

圖3 纖維取向示意。(a)交叉；(b)扇形；(c)平行；(d)彎曲Fig.3 Schematic illustrating the fiber orientations. (a) Crossing; (b) Fanning; (c) Parallel; (d) Bending

2 微結(jié)構(gòu)成像與多隔室模型

2.1 微結(jié)構(gòu)成像

微結(jié)構(gòu)成像是為了克服傳統(tǒng)擴散磁共振成像的一些缺點而發(fā)展的一種新技術(shù)。該技術(shù)的目的在于獲取關(guān)鍵微結(jié)構(gòu)參數(shù)的可靠指標(biāo)，如軸突直徑、纖維密度和方向等。微結(jié)構(gòu)成像的一般策略是建立數(shù)學(xué)模型，模型將組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)的特定屬性、隨時間變化的水分子擴散模式與擴散MR信號相聯(lián)系，將模型擬合到MR信號的測量值上，以解決估計組織微結(jié)構(gòu)屬性這一逆問題[18]。成像過程中，在掃描儀上設(shè)置不同的參數(shù)(擴散時間、b值等)來獲取不同的擴散MR圖像，不同掃描參數(shù)在圖像的每個體素上提供一組測量值，之后根據(jù)測量值來擬合模型并估計參數(shù)。

微結(jié)構(gòu)成像包含兩種關(guān)鍵模型——信號模型和隔室模型。DTI[3]、擴散譜成像[8]、Q空間成像[9-10]、擴散峰度成像[19]、雙擴散編碼的擴展方法[20-21]等信號模型，將每個體素視為單一均勻隔室，因此僅能提供一個復(fù)合視圖；隔室模型則將體素中的信號視為多個隔室共同作用的結(jié)果，假設(shè)每個隔室對應(yīng)于不同的細(xì)胞成分，且表現(xiàn)出不同的擴散模式。圖4是利用多隔室模型微結(jié)構(gòu)的成像過程，其中將腦組織結(jié)構(gòu)的微觀特征與MR信號相聯(lián)系，MR信號為一組不同梯度強度、梯度方向、擴散時間的擴散信號；白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的建模為簡單、理想化的幾何模型，將不同的組織模型和分布情況組合為多隔室模型，之后選擇優(yōu)化算法，將多隔室模型擬合到擴散數(shù)據(jù)中，估計纖維方向分布和組織特征參數(shù)等。

圖4 多隔室模型成像Fig.4 Multi-compartment model image

2.2 多隔室模型

微結(jié)構(gòu)成像依賴于將組織結(jié)構(gòu)的微觀特征與磁共振信號相關(guān)聯(lián)所建立的多隔室模型，并向探測更加精細(xì)組織微結(jié)構(gòu)信息的方向快速發(fā)展。接下來從多隔室模型估計纖維方向與纖維結(jié)構(gòu)兩方面展開介紹。

2.2.1估計纖維方向

2003年，Behrens等[22]提出了DTI模型的簡單替代方案“球棍模型”(ball-and-stick model)。假設(shè)白質(zhì)MR信號由兩種不同擴散模式的水組成：一種被困于軸突內(nèi)部，僅可沿纖維方向移動,用棍狀模型表示；另一種在軸突周圍自由擴散，表示為各向同性擴散的張量模型。與DTI模型不同，球棍模型設(shè)定所有纖維垂直方向的擴系數(shù)相同，擬合模型可估計纖維密度和纖維方向。

隨后Assaf等[23]提出阻礙與限制復(fù)合擴散模型(composite hindered and restricted model of diffusion，CHARMED), 類似地將軸突內(nèi)外分為兩個隔室來表示擴散過程：限制擴散和受阻擴散。軸突建模為多個豎直平行、不可滲透圓柱體的集合，半徑服從Gamma分布。軸突內(nèi)使用限制在圓柱內(nèi)的擴散模型，軸突外部受阻部分使用擴散張量建模。

傳統(tǒng)的球棍模型和CHARMED模型存在著一定的局限性，模型假設(shè)每個體素內(nèi)的所有纖維具有單一方向。因此，在原有模型基礎(chǔ)上，提出更多的擴展方案來應(yīng)對不同的纖維群。例如，假設(shè)在軸突內(nèi)部用多個棒狀隔室表示纖維交叉結(jié)構(gòu)[24-25]；對于一般的纖維結(jié)構(gòu)，把信號看作是單個纖維信號與纖維方向分布的卷積，然后用單個纖維信號的模型，對信號進(jìn)行反卷積，以便于估計纖維的方向分布[11-12,26]。其他技術(shù)使用簡單的參數(shù)模型來表示纖維的方向分布，如Watson和Bingham分布。

2.2.2估計纖維結(jié)構(gòu)

還有一部分技術(shù)著重估計描述纖維束組成的參數(shù)，如軸突密度和直徑分布。最早在1997年Stanisz等[23]提出了一種神經(jīng)組織三室模型：水分子擴散在細(xì)長橢圓形的軸突內(nèi)、球形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)以及細(xì)胞外空間，但需要提供大量擴散梯度及多個b值的低噪聲測量數(shù)據(jù)。

Assaf等[27]對上述模型做出簡化，并對CHARMED模型進(jìn)行擴展，引入AxCaliber技術(shù)。其中，假設(shè)隔室之間不可滲透，并且沒有膠質(zhì)細(xì)胞隔室，特別是將軸突直徑建模為兩參數(shù)的伽馬分布。實驗表明，在切除的神經(jīng)組織樣本上，AxCaliber技術(shù)估計的軸突直徑分布與組織學(xué)上的測量結(jié)果一致。但是AxCaliber技術(shù)需要假定已知的纖維方向，且在大腦纖維方向變化區(qū)域無法繪制纖維特性圖，采集過程中需要高梯度磁場，掃描時間過長都會導(dǎo)致無法在臨床上應(yīng)用。Alexander等[28]提出ActiveAx技術(shù)，將優(yōu)化的高角度分辨率擴散成像(high angular resolution diffusion imaging, HARDI)與簡化的模型相結(jié)合，從而解決這些限制。該模型旨在最大程度地減少復(fù)雜性，使用四室組織模型和優(yōu)化的獲取協(xié)議，在受試者可接受的掃描時間內(nèi)實現(xiàn)軸突直徑和密度的定向估計。

之后，Zhang等[29]提出神經(jīng)突起方向離散度與密度成像模型(neurite orientation dispersion and density imaging，NODDI)，包含細(xì)胞內(nèi)、細(xì)胞外和腦脊液隔室的三室模型。NODDI采用更經(jīng)濟的協(xié)議，由兩個b值分別為700和2 500 s/mm2的HARDI外殼組成，采集時間縮短至10 min，可以用于臨床研究。NODDI模型可由擴散信號估計出4個微觀結(jié)構(gòu)參數(shù)：軸突內(nèi)部體積分?jǐn)?shù)(intra-neurite volume fraction，Vic)可以反映神經(jīng)密度，方向離散度(orientation dispersion index,OD)可以量化軸突方向變化，程度參數(shù)表示方向離散的程度，以及腦脊液體積分?jǐn)?shù)(volume fraction of the isotropic compartment, Viso)。

2.3 模型優(yōu)化

雖然已陸續(xù)提出多種隔室模型用于估計纖維方向和纖維結(jié)構(gòu)，但在模型設(shè)計、模型擬合的算法以及采集方案上仍有一些優(yōu)化策略來提高模型的穩(wěn)定性。

在傳統(tǒng)NODDI模型中，Watson分布只能模擬水分子各向同性的擴散分布，而不能模擬纖維呈扇形或交叉的各向異性。為了克服這一局限性，Tariq等[30]提出用Bingham分布替換Watson分布，從而可以對扇形纖維建模，但這不適用于交叉纖維。以往也有采用Bingham分布的混合形式[31-32]，在確定每個體素使用Bingham分布的數(shù)量以及擬合方法上存在困難，致使在實際情況下難以利用。2017年，Zucchelli等[33]結(jié)合FORECAST框架與NODDI技術(shù)的優(yōu)勢提出NODDI-SH模型，該模型能夠獲得準(zhǔn)確的微結(jié)構(gòu)信息，包括從交叉到扇形各種纖維分布的體素中細(xì)胞內(nèi)、細(xì)胞外和腦脊液體積分?jǐn)?shù)等。與傳統(tǒng)NODDI方法相比，NODDI-SH可同時在每個體素中重建纖維方向分布分?jǐn)?shù)，便于纖維示蹤成像與腦連接的研究。

除了對模型本身進(jìn)行改進(jìn)外，還有部分研究針對模型中算法優(yōu)化。傳統(tǒng)方法是采用非線性程序擬合上述模型，但存在計算復(fù)雜度高、擬合時間久、在臨床上受試者人數(shù)較多難以應(yīng)用等缺點。Daducci等[34]在2015年提出通過凸優(yōu)化加速微觀結(jié)構(gòu)成像(accelerated microstructure imaging via convex optimization，AMICO)的框架，利用凸優(yōu)化的通用性，將已有模型重新描述為等價但簡單的線性系統(tǒng)，將擬合速度提高了一個數(shù)量級，并在ActiveAx和NODDI模型上證明了該框架的有效性, 表1對AMICO框架應(yīng)用到ActiveAx和NODDI算法與模型原始算法擬合全部體素所需的時間進(jìn)行比較；ActiveAx原有算法將模型擬合到所有體素(即44個底物×100個噪聲試驗×6組信噪比)大約花費11天，AMICO框架則可以大大減少計算時間，相同實驗數(shù)據(jù)僅用不到20 s即可完成擬合。原始NODDI算法將模型擬合到所有體素(即80 個底物×6組信噪比×250個梯度方向)所需的時間約為40 h。在相同的數(shù)據(jù)上，AMICO方法僅用了6 min。2017年，Harms等[35]對最常用的微結(jié)構(gòu)隔室模型NODDI和CHARMED的幾種優(yōu)化算法和初始化策略的性能進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)無梯度Powell共軛方向算法在運行時間、擬合準(zhǔn)確度和精度方面優(yōu)于其他常用算法。實驗在圖形處理單元(graphics processing unit, GPU)上實現(xiàn)，大大縮短了運行時間，可以在幾秒到幾分鐘內(nèi)實現(xiàn)全腦數(shù)據(jù)集的運算。Farooq等[36]提出一種新的多功能優(yōu)化技術(shù)——交叉微結(jié)構(gòu)成像(microstructure imaging of crossing，MIX)，使用已有擬合方法分開考慮，將隨機搜索算法和梯度方法組合，能夠在多個纖維方向估計詳細(xì)的軸突特征，實現(xiàn)交叉白質(zhì)纖維的微結(jié)構(gòu)成像。

表1 實驗數(shù)據(jù)在原始算法和AMICO框架下擬合所需時間[34]Tab.1 Time required for experimental data to fit under the original algorithm and AMICO framework[34]

磁共振信號通過隨時間變化磁場梯度進(jìn)行擴散編碼。目前廣泛應(yīng)用的技術(shù)使用標(biāo)準(zhǔn)單擴散編碼(single diffusion encoding，SDE)序列[1]，SDE通常以脈沖梯度自旋回波序列實現(xiàn)。除此之外，還有常用的雙擴散編碼(double diffusion encoding，DDE)序列[37]、振蕩梯度自旋回波(oscillating gradient spin echo，OGSE)序列[38]，為目前估計的組織特征提供了更高的靈敏度，以及對新特征的額外敏感性。從微觀孔徑的分布中，DDE和Q空間軌跡成像可以辨別各向異性，SDE無法區(qū)分；DDE還可以增強交換的敏感性，并改善對血容量的估計; 在軸突方向分散或不確定的情況下,OGSE在簡單的隔室模型中增強了對軸突直徑的敏感性。

2.4 微結(jié)構(gòu)成像數(shù)據(jù)集與工具箱

腦組織微結(jié)構(gòu)成像是擴散磁共振成像技術(shù)發(fā)展與臨床研究的熱點方向，已有多種公開數(shù)據(jù)集與工具箱供研究使用。

在現(xiàn)有研究中，常用人類連接組項目(Human Connectome Project，HCP)提供的MGH健康成人擴散磁共振數(shù)據(jù)集[39]作為實驗數(shù)據(jù)，或在框架中提供支持HCP數(shù)據(jù)的接口。最近人類連接組項目發(fā)布WU-Minn HCP完整數(shù)據(jù)集，包含1 206名健康年輕成人的3 T MR成像數(shù)據(jù)[40]，其中有部分受試者的高角度分辨率擴散成像。UK Biobank作為大規(guī)模前瞻性流行病學(xué)研究，最近發(fā)布10 000個參與者多種模式腦成像的原始數(shù)據(jù)和處理后數(shù)據(jù)供研究使用[41]。多維擴散MRI(multi-dimensional diffusion MRI, MUDI)挑戰(zhàn)提供了5位健康成人志愿者的全腦MR數(shù)據(jù)集，數(shù)據(jù)已經(jīng)過降噪、運動校正、渦流校正等預(yù)處理。

目前已有一些方法和軟件從dMRI估計微觀結(jié)構(gòu)特征，下面重點介紹幾種微結(jié)構(gòu)成像的通用工具箱。Dmipy是基于Python語言開發(fā)的微結(jié)構(gòu)成像工具箱[42]，它將微結(jié)構(gòu)成像方法模塊化，動態(tài)地生成現(xiàn)有模型并設(shè)計、擬合和重建任何多隔室模型參數(shù)。cuDIMOT工具箱利用GPU并行計算體系和CUDA，設(shè)計和擬合非線性模型[43]。MIX優(yōu)化工具箱通用于多隔室模型，特別是在多個纖維方向下估計詳細(xì)的軸突特征[36]。CAMINO是一個開源工具箱，實現(xiàn)對擴散MRI的重建與處理，還包含Monte-Carlo擴散模擬，在隔室模型中估計軸突密度和直徑等[44]。

還有部分工具箱專門用于微結(jié)構(gòu)多隔室模型：NODDI Matlab工具箱在并行多個CPU線程之間，對體素進(jìn)行擬合[29]；AMICO通過凸優(yōu)化加速微觀結(jié)構(gòu)成像，適用于NODDI和ActiveAx技術(shù)[34]；DSI Studio工具箱支持受限擴散成像方法和CHARMED模型[45]。在CAMINO、AMICO和NODDI中，纖維定向是通過擴散張量估計得到的，其余參數(shù)(如指定體積分?jǐn)?shù)、半徑指數(shù)、密度指數(shù)、方向分布等)由非線性回歸確定。

2.5 臨床應(yīng)用

基于模型的dMRI對腦組織微觀結(jié)構(gòu)的變化提供特異性描述，已初步應(yīng)用于臨床神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究與診斷中，近年來在腦組織發(fā)育、神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病、神經(jīng)損失與變性、腦腫瘤等方面極富發(fā)展?jié)摿Α?/p>

2.5.1腦組織發(fā)育

Karmacharya等[46]用DTI、NODDI和高斯混合模型評估新生兒白質(zhì)的發(fā)育，并檢測與冠心病相關(guān)的微結(jié)構(gòu)異常，部分區(qū)域FA、Vic、OD等指標(biāo)隨年齡增長而變化，其中高斯混合模型對組織異常最敏感。Kelly通過NODDI和DTI對早產(chǎn)兒和足月兒的腦發(fā)育情況進(jìn)行研究[47]，發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒會出現(xiàn)白質(zhì)區(qū)域FA、Vic較低和OD較高的情況。

2.5.2神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病

NODDI衍生參數(shù)為DTI觀察白質(zhì)變化和解釋疾病機理提供補充信息。Wen等[48]使用DTI、NODDI和Q空間成像來研究早期阿爾茲海默癥(Alzheimer disease，AD)中的白質(zhì)變化，從輕度認(rèn)知障礙個體的扣帶回、丘腦輻射、大鉗觀察到較低的FA和較高的OD、MD及徑向擴散系數(shù)。Parker等[49]在利用 NODDI 研究 38位年輕AD患者和22位正常對照者的灰質(zhì)皮質(zhì)時，發(fā)現(xiàn)病人組患者組所有區(qū)域的OD值均顯著降低，某些區(qū)域的軸突密度明顯降低。大腦皮質(zhì)的NODDI指標(biāo)提供了除皮質(zhì)變薄之外有關(guān)AD病理學(xué)的信息。

2.5.3神經(jīng)損失與變性

2019年，NODDI被應(yīng)用于超急性期、急性期和亞急性期的卒中患者中，以顯示其受損的腦區(qū)；NODDI與DTI和DKI相比，具有更高的敏感性[50]。Mastropietro等[51]應(yīng)用 NODDI和DKI，研究慢性卒中的皮質(zhì)脊髓束微結(jié)構(gòu)變化，發(fā)現(xiàn)患病區(qū)域持續(xù)存在FA減少和OD增加，表明可能與神經(jīng)變性而引起的纖維減少有關(guān)。Irie等[52]對正常顱壓腦積水研究發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)脊髓束的OD、Vic降低，F(xiàn)A與ADC值升高。

2.5.4腦腫瘤

NODDI能夠反映由于膠質(zhì)瘤等級不同和細(xì)胞增殖引起的結(jié)構(gòu)變化，為臨床診斷和治療膠質(zhì)瘤提供更多信息。Wen等[53]發(fā)現(xiàn)，NODDI能夠顯示出常規(guī)掃描和DTI上未觀察到的病變。Ivan等[54]應(yīng)用DTI、DKI、NODDI三種模型的相應(yīng)指標(biāo)，對膠質(zhì)瘤惡性程度等級進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)平均峰度、Vic、OD等指標(biāo)可作為膠質(zhì)瘤等級標(biāo)志物，不同等級之間存在顯著差異。Li等[55]發(fā)現(xiàn)隨腫瘤分級的增加，Vic、ODI相應(yīng)升高，ADC降低；低等級膠質(zhì)瘤患者與正常人的Vic、OD指標(biāo)存在顯著差異。

3 深度學(xué)習(xí)算法應(yīng)用于微結(jié)構(gòu)成像

并行成像等快速磁共振成像技術(shù)的出現(xiàn)，有效地加快了MRI掃描和圖像重建；基于壓縮感知理論的快速磁共振重建方法，利用磁共振圖像在變換域中的稀疏性來減少采集樣本數(shù)，從而縮短掃描時間。深度學(xué)習(xí)算法已成功應(yīng)用于計算機視覺領(lǐng)域[56]，用其從dMRI數(shù)據(jù)中解碼微結(jié)構(gòu)信息受到越來越多的關(guān)注，在磁共振成像重建時間及重建準(zhǔn)確性上顯現(xiàn)出特有的優(yōu)勢[57-58]。

傳統(tǒng)微結(jié)構(gòu)成像方法通過擴散加權(quán)成像數(shù)據(jù)擬合模型，最終獲取微結(jié)構(gòu)參數(shù)，往往需要多個步驟，每一步信息會因自由度的降低而部分丟失，但是對于如何選取要保留或丟棄的信息，傳統(tǒng)方法無法提供后續(xù)步驟到早期步驟的反饋。深度學(xué)習(xí)算法則提供更為靈活的解決方案：圖像本身可以用于學(xué)習(xí)過程中，不需要進(jìn)行特征提取，將每一層的計算結(jié)果反向傳播，以調(diào)整前面層的權(quán)重，根據(jù)最終目標(biāo)對所有層共同優(yōu)化。

NODDI與AMICO框架都需要在大量的擴散梯度下才能夠準(zhǔn)確估計微結(jié)構(gòu)，在臨床應(yīng)用上受限。Golkov等[59]開發(fā)了一種基于深度學(xué)習(xí)的方法用于NODDI微觀結(jié)構(gòu)估計，該方法使用多層感知機(multilayer perceptron, MLP)，在減少擴散梯度數(shù)量的情況下仍能夠進(jìn)行準(zhǔn)確預(yù)測。深度網(wǎng)絡(luò)完成訓(xùn)練后,數(shù)據(jù)僅需通過網(wǎng)絡(luò)正向傳遞,因此計算速度明顯優(yōu)于NODDI和AMICO框架,但是無法獲取二維空間鄰域信息。Gibbons等[60]開發(fā)一種多維深度學(xué)習(xí)方法，在二維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練后，能夠從高度欠采樣的Q空間數(shù)據(jù)中，同時生成NODDI指標(biāo)和廣義各向異性分?jǐn)?shù)參數(shù)。卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在更大范圍上獲取空間鄰域信息，可提高參數(shù)估計性能。此方法適用于臨床腦卒中成像，在臨床允許的時間范圍、較少采樣數(shù)量下，仍能提供準(zhǔn)確度較高的參數(shù)估計。Nath提出了一種新的數(shù)據(jù)驅(qū)動方法，探索白質(zhì)纖維重建的未開發(fā)信息[61]，利用殘差塊深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，對觀測的dMRI信號與真實結(jié)構(gòu)之間的非線性映射進(jìn)行建模，在多個數(shù)據(jù)集上進(jìn)行驗證，并與其他微結(jié)構(gòu)重建方法進(jìn)行比較。

基于優(yōu)化學(xué)習(xí)深度網(wǎng)絡(luò)通過展開傳統(tǒng)的迭代優(yōu)化過程進(jìn)行構(gòu)建，已成功應(yīng)用于求解正則化最小二乘問題[62-63]，在速度和精度上都顯現(xiàn)出優(yōu)勢。Ye等[64-65]受AMICO框架啟發(fā)，提出一種深度網(wǎng)絡(luò)的方法MEDN(microstructure estimation using a deep network，MEDN)，基于優(yōu)化學(xué)習(xí)的策略與NODDI模型估計微觀結(jié)構(gòu)。MEDN利用字典框架對擴散信號建模：首先利用展開和截斷的迭代過程，解決稀疏的重建問題；之后將上一階段的輸出作為輸入，計算最終的微結(jié)構(gòu)參數(shù)；結(jié)果顯示，MEDN的準(zhǔn)確性高于Golkov等的MLP算法。隨后，Ye等[66-67]提出基于改進(jìn)的長短時記憶神經(jīng)單元的深度網(wǎng)絡(luò)，擴散信號在空間域和角域共同稀疏表示，網(wǎng)絡(luò)將歷史信息自適應(yīng)于迭代更新中，以解決稀疏重建問題，再將稀疏表示映射到組織微結(jié)構(gòu)測量，并在NODDI模型、球面平均技術(shù)模型上進(jìn)行評估。

深度學(xué)習(xí)算法應(yīng)用于微結(jié)構(gòu)成像，存在著一定的局限性。首先，盡管深度學(xué)習(xí)算法能夠?qū)δ承┙M織微結(jié)構(gòu)參數(shù)進(jìn)行準(zhǔn)確估計，但如何做出估計卻是一個黑匣子；其次，網(wǎng)絡(luò)的最佳結(jié)構(gòu)和超參數(shù)，以及訓(xùn)練模型所需的訓(xùn)練集數(shù)量因任務(wù)而異。在一項任務(wù)中，實現(xiàn)了高性能的超參數(shù)不一定會在其他任務(wù)中獲得良好的性能。雖然深度學(xué)習(xí)算法已經(jīng)成功地應(yīng)用到一些任務(wù)中，但目前建立的網(wǎng)絡(luò)只適用于解決單一數(shù)據(jù)類型下的一類微結(jié)構(gòu)參數(shù)估計，所以仍不具有通用性。

4 結(jié)論與展望

在微結(jié)構(gòu)成像技術(shù)中，多隔室模型近年來廣受關(guān)注，許多學(xué)者對此進(jìn)行了研究，衍生出多種不同模型及優(yōu)化算法，用于組織微結(jié)構(gòu)信息檢測。發(fā)展至今，微結(jié)構(gòu)成像已經(jīng)成為擴散磁共振成像中一個重要方法，且被用于腦發(fā)育及老化、神經(jīng)損傷、腫瘤性疾病等應(yīng)用研究中。未來的研究可以著眼于以下幾個方面：

1)擴散磁共振成像利用傳統(tǒng)的PGSE序列估計組織特征，而非PGSE編碼方案可能對組織特征有更高的敏感性，或可挖掘到微觀結(jié)構(gòu)新的特征信息[68]。例如，雙擴散編碼和Q空間軌跡編碼從微觀孔徑的分布來辨別組織中的各向異性，振蕩梯度自旋回波序列提高了簡單隔室模型軸突直徑的敏感性。這一方向是目前非?；钴S的研究領(lǐng)域，并有希望提出能夠被廣泛應(yīng)用的實際方法。

2)雖然研究者已經(jīng)通過多隔室模型對微觀結(jié)構(gòu)參數(shù)進(jìn)行估算，但還出現(xiàn)了一些異常結(jié)果，如模型估計出的軸突直徑高于組織學(xué)測量的3倍以上[69-70]?？紤]這些異常與模型本身設(shè)計有關(guān)，存在模型假設(shè)不合理的情況，如固定擴散系數(shù)、軸突建模為理想的直圓柱型等，還忽略了隔室交換、樹突分支、軸突起伏和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等的影響。目前，仍缺乏能夠描述真實物理效應(yīng)的生物物理模型，未來模型設(shè)計需要進(jìn)一步考慮組織結(jié)構(gòu)的實際形態(tài)與細(xì)節(jié)描述，以便從dMRI獲取微結(jié)構(gòu)特征的更多準(zhǔn)確信息。

3) 微結(jié)構(gòu)成像技術(shù)在大腦的應(yīng)用正在不斷增加，使用不同的模型來對信號加以解釋，并且將這一思路延伸到大腦之外的應(yīng)用?？筛鶕?jù)大腦的研究模式對其他組織成像進(jìn)行解釋，如心臟[71]、胎盤[72]、肝臟[73]、腎臟[74]、肌肉組織[75]等，這在部分研究中已經(jīng)顯現(xiàn)出較好結(jié)果。利用微結(jié)構(gòu)成像，以非侵入的方式，幫助臨床醫(yī)生在疾病診斷、療效進(jìn)展、輔助手術(shù)等方面提供更多有用信息。