朱守俊 胡玉蘭 郭婷婷 李苗鳳 朱春艷 施 偉

發(fā)熱伴血小板減少綜合征是由一種新型布尼亞病毒感染所引起的一組以發(fā)熱、血小板減少為臨床表現(xiàn)的綜合征。該病毒是由我國(guó)科學(xué)家在2010年首先在體外分離培養(yǎng)中確認(rèn)的白蛉病毒，它屬于一種新型病毒。該病的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明了，臨床癥狀表現(xiàn)多樣，缺乏特異性，且重癥患者病情進(jìn)展迅速，死亡率為12%～30%，影響該病預(yù)后的因素目前仍然不清。本研究對(duì)46例實(shí)驗(yàn)室確診的新型布尼亞病毒感染的臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室結(jié)果進(jìn)行回顧性分析，并探討該疾病發(fā)展和預(yù)后的影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科和重癥醫(yī)學(xué)科（ICU）2018年1月1日-2019年9月30日經(jīng)實(shí)驗(yàn)室病原學(xué)確診的新型布尼亞病毒感染致發(fā)熱伴血小板減少綜合征的46例患者。所有患者均符合我國(guó)衛(wèi)生部2010版發(fā)熱伴血小板減少綜合征防治指南，所有患者均使用利巴韋林抗病毒治療，其他予以內(nèi)科對(duì)癥處理，如呼吸衰竭呼吸機(jī)支持、凝血功能異常輸血漿處理等，重癥患者加用丙種球蛋白0.4 g（kg·d）×5 d。

1.2 研究方法

1.2.1 病例收集和病原學(xué)檢測(cè) 利用病案室病案查詢系統(tǒng)，時(shí)間2018年1月1日-2019年9月30日，關(guān)鍵詞發(fā)熱伴血小板減少綜合征，總共有105例，有明確病原學(xué)依據(jù)46例，（新型布尼亞病毒核酸陽(yáng)性和或抗體IgM陽(yáng)性）。血清特異性抗體ELISA法檢測(cè)急性期抗體（ELISA試劑盒采用廣州健侖生物生產(chǎn)，產(chǎn)品編號(hào)：JLSW/2018-3675；新型布尼亞病毒核酸采用RT-PCR法（定量試劑盒選擇中山大學(xué)達(dá)安基因股份有限公司生產(chǎn)，產(chǎn)品編號(hào)：YZB／國(guó)9876-2018），實(shí)驗(yàn)步驟均按說(shuō)明書操作。使用SLAN-96P實(shí)時(shí)熒光PCR儀,檢測(cè)下線為1000 copy/mL。

1.2.2 臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 收集每例患者的臨床癥狀，如發(fā)熱、乏力、腹痛、淋巴結(jié)腫大等；發(fā)病時(shí)間、地區(qū)、蜱蟲叮咬和既往史等；收集每位患者血常規(guī)白細(xì)胞最低值及持續(xù)時(shí)間、血小板最低值及持續(xù)時(shí)間、肝功能、腎功能、心肌酶學(xué)、血淀粉酶、痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)、大便菌群分析等。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 46例患者中，男性14例，女性32例，年齡40～83歲，其中40～50歲患者占比15.2%，50～60歲患者占比21.7%，60～70歲患者占比37.0%，＞70歲患者占比26.1%，平均年齡（61.9±21.2）歲，以六安、安慶等大別山區(qū)和黃山等農(nóng)民為主，均有戶外工作史，有明確蜱蟲叮咬史23例，起病至入院時(shí)間2～5天，平均（3.5±1.0）天。

2.2 臨床資料 發(fā)病時(shí)間集中在5-10月，其中1～4月、12月無(wú)臨床病例，且均為散發(fā)病例。發(fā)病初始癥狀均有發(fā)熱（100%），最高體溫38.5 ℃～40.5 ℃，熱程5～10天，熱型不規(guī)則。全身癥狀表現(xiàn)，乏力25例（54.3%），肌肉酸痛20例（43.5%），腹股溝淋巴結(jié)腫大5例（10.9%），腋窩淋巴結(jié)腫大3例（6.5%），頭痛12例（26.1%），癲癇2例（4.3%），四肢癱1例（2.2%），惡性、嘔吐10例（21.7%），腹痛2例（4.3%），腹瀉9例（19.6%），心功能不全3例（6.5%），既往有高血壓病史8例（17.4%），有糖尿病病史6例（13.0%）。

2.3 實(shí)驗(yàn)室結(jié)果 ①血常規(guī)：白細(xì)胞最低低于正常值35例（76.1%），持續(xù)時(shí)間3～5天；血小板均有所降低，＜10×10/L 10例（21.7%），（10～20）×10/L 21例（45.7%），（20～30）×10/L 5例（10.9%），（30～40）×10/L 2例(4.3%)，（40～50）×10/L 2例（4.3%），＞50×10/L 5例（10.9%），血小板＜50×10/L，持續(xù)時(shí)間7～12天。②生化指標(biāo)：46例均有谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶（100%）輕度升高，5例膽紅素增高（10.9%），肌酸激酶升高42例(91.3%)，8例肌鈣蛋白I升高（17.4%），5例NTpro-BNP增高（10.9%），5例血淀粉增高（10.9%），2例出現(xiàn)腎功能損傷，表現(xiàn)為肌酐增高（4.3%）。③其他檢查：痰培養(yǎng)3例煙曲霉菌、2例黃曲霉；糞便菌群分析1例見(jiàn)大量曲霉；T細(xì)胞功能顯示36例出現(xiàn)T細(xì)胞功能異常（78.3%），主要CD4T/CD8T細(xì)胞比率失調(diào)，CD4T細(xì)胞計(jì)數(shù)＜400 cell/ui。

2.4 治療與轉(zhuǎn)歸 所有患者均使用利巴韋林抗病毒治療，其他予以內(nèi)科對(duì)癥處理，如呼吸衰竭呼吸機(jī)支持、凝血功能異常輸血處理、血小板減少20×10/L輸注血小板，白細(xì)胞低于4×10/L給予粒細(xì)胞集落刺激因子150～300 ug/d直至正常停用，重癥患者加用丙種球蛋白0.4 g（kg·d）×5 d。37例（80.4%）治愈，電話隨訪1月未見(jiàn)異常，未留有后遺癥；7例因呼吸、循環(huán)衰竭和6例因血小板伴重度貧血、凝血障礙轉(zhuǎn)入ICU行臟器支持，死亡9例，其中1例行ECMO支持，最終均死亡，1例放棄治療，自動(dòng)出院回家，電話隨訪24 h內(nèi)死亡。曲霉陽(yáng)性患者均給予伏立康唑（第1天6 mg/kg ×q12 h，第2天改為4 mg/kg×q12 h）早期表現(xiàn)為心功能不全癥狀4例，后期咯血2例，其中1例出院回家，自行停用伏立利康唑，再次入院時(shí)大咯血死亡。

3 討 論

發(fā)熱伴血小板減少綜合征是一種2010年新發(fā)現(xiàn)的傳染病，新型布尼亞病毒為其致病病原體，其發(fā)病機(jī)制目前仍然不清，臨床表現(xiàn)多樣，缺乏特異性。我院開展新型布尼亞病毒核酸和抗體檢測(cè)，實(shí)驗(yàn)室確診病例呈增多趨勢(shì)。本組發(fā)熱伴血小板減少綜合征臨床診斷105例，有病原體依據(jù)的為46例，其中核酸陽(yáng)性46例，IgM陽(yáng)性35例，分析原因可能與患者送檢核酸和抗體時(shí)間相關(guān)，患者早期核酸拷貝數(shù)高，早期檢測(cè)陽(yáng)性率高，而抗體產(chǎn)生需要一定時(shí)間，早期可能為陰性，所以抗體陰性不能完全排除新型布尼亞病毒感染，需要再次送檢或者送檢核酸檢測(cè)以提高病原學(xué)診斷依據(jù)。

該病毒寄生于多種脊椎動(dòng)物，如蜱、蚊、白蛉等，已經(jīng)證實(shí)蜱蟲為人類傳播載體。本組46例均發(fā)生在安徽大別山區(qū)、黃山等山區(qū)以及城市郊區(qū)，有戶外活動(dòng)史，有明確蜱蟲叮咬史23例，其他蜱蟲叮咬不明確，發(fā)現(xiàn)皮膚僅有焦痂10例，推測(cè)原因可能為蜱蟲叮咬在活動(dòng)時(shí)不易察覺(jué)或存在其他感染、傳播方式。也符合2015年中國(guó)預(yù)防控制中心研究，狗、牛、羊等家庭養(yǎng)殖動(dòng)物體內(nèi)也存在新型布尼亞病毒，可能也是傳染源。該患者發(fā)病集中在5-10月，與安徽地區(qū)氣候、蜱蟲繁殖活動(dòng)等相關(guān)，與張慧玲等研究相同。本組還發(fā)現(xiàn)病例集中在55歲以上患者，老年居多（占80%），40歲以下未見(jiàn)人群感染，分析原因可能為年齡是其高危因素之一。

本組46例患者中，均有發(fā)熱，發(fā)熱不典型，與其他報(bào)告不一致，分析原因?yàn)槲以簽槭〖?jí)重點(diǎn)醫(yī)院，轉(zhuǎn)入我院重癥較多，病程中使用皮質(zhì)激素、非甾體退熱藥等相關(guān)，所有表現(xiàn)熱型不規(guī)則。消化道癥狀發(fā)生率高（82.5%），合并心臟、腎臟、胰腺等臟器損害多；其中急性重癥病例13例轉(zhuǎn)入ICU治療，9例死亡，死亡原因大多數(shù)為多臟器功能衰竭。3例出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，其中1例表現(xiàn)癲癇，經(jīng)頭顱MRI提示雙側(cè)額葉對(duì)稱性長(zhǎng)T1、T2信號(hào)，F(xiàn)lair信號(hào)也為高信號(hào)；另外2例在恢復(fù)期表現(xiàn)為四肢無(wú)力，腦脊液提示蛋白高，臨床診斷為急性格林巴利綜合征，這也與研究相一致。5例合并胰腺炎，主要表現(xiàn)腹痛、血尿、淀粉酶增高，腹部CT主要表現(xiàn)為胰腺輕度腫脹，未見(jiàn)胰腺壞死，經(jīng)抑酸抑酶、禁食、胃腸減壓等內(nèi)科治療，癥狀很快緩解，未見(jiàn)重癥胰腺炎，這與徐楠報(bào)告不完全一致。

本組研究中，發(fā)現(xiàn)6例曲霉菌患者，痰培養(yǎng)5例，糞便1例，其中痰培養(yǎng)5例早期均有心功能不全癥狀，NT-BNP＞5000 pg/mL，其中4例均在患者死亡后痰培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)為曲霉；1例給予治療1月，因患者自行停藥再次入院大咯血死亡，糞便培養(yǎng)為曲霉未給予治療，患者也未出現(xiàn)臨床癥狀。進(jìn)一步分析顯示，曲霉患者均有糖尿病，WBC低持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)（5～7天），且T淋巴細(xì)胞亞群分析也提示CD4T細(xì)胞不僅比例下降，計(jì)數(shù)均小于400，糖尿病、白細(xì)胞低持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、CD4T細(xì)胞可能是曲霉感染的高危因素。這與相關(guān)研究報(bào)告新型布尼亞病毒感染T淋巴細(xì)胞亞群、曲霉感染發(fā)生相似。所以如果病程中WBC低持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、CD4T細(xì)胞計(jì)數(shù)低，且既往有糖尿病表現(xiàn)，盡早行GM實(shí)驗(yàn)、痰培養(yǎng)篩查，盡早使用抗真菌藥物。

綜上所述，新型布尼亞病毒感染主要在于預(yù)防，在蜱蟲多發(fā)期和多發(fā)區(qū)，戶外作業(yè)盡量采取保護(hù)性措施，減少皮膚與環(huán)境接觸面；有蜱蟲叮咬史，盡早就醫(yī)，行新型布尼亞病毒核酸或抗體篩查，雖然仍無(wú)特效藥物治療，但利巴韋林能抑制病毒繁殖，同時(shí)早期予以密切監(jiān)護(hù)和對(duì)癥處理，能夠提高患者生存率；有糖尿病、白細(xì)胞低、CD4T細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，需要警惕真菌感染可能，同時(shí)做好患者出院后跟蹤隨訪。